FÓRMULA

Cada frasco ampolla de ONCODOCEL® 20 mg contiene:

Docetaxel anhidro 20,00 mg

Excipientes c.s.p.

Cada frasco ampolla de Solvente para ONCODOCEL® 20 mg contiene:

Alcohol etílico 191,10 mg

Agua destilada para inyectables c.s.p. 1,50 mL

Cada frasco ampolla de ONCODOCEL® 80 mg contiene:

Docetaxel anhidro 80,00 mg

Excipientes c.s.p.

Cada frasco ampolla de Solvente para ONCODOCEL® 80 mg contiene:

Alcohol etílico 764,40 mg

Agua destilada para inyectables c.s.p. 6,00 mL

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción: El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su depolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Distribución: Volumen de distribución en estado estable: Promedio, 113 litros.

Unión a proteínas: Muy alto (97%) predominantemente con alfa1-ácido glicoproteínas, albúmina y lipoproteínas.

Biotransformación: Hepática extensamente metabolizado por la citocromo P450 subfamilia 3A (CYP 3A) isoenzimas a un metabolito principal y tres metabolitos secundarios inactivos.

Vida media:

• Dosis dependiente: Dosis de 70 mg por metro cuadrado de área corporal (mg/m2) o mayores producen un perfil de eliminación trifásico. Pruebas limitadas con dosis menores, evitaron la detección de la fase terminal de eliminación.

• Alfa (distribución): 4 minutos.

• Beta: 36 minutos.

• Gama (terminal): 11,1 horas. Lo tardío de esta fase se debe en parte, al reflujo relativamente lento de docetaxel desde el compartimiento periférico

Nota: Fue reportado una eliminación bi-exponencial y vida media terminal de 2,4±1,8 horas en estudios preliminares realizados en pacientes pediátricos recibiendo docetaxel en dosis de 55 mg/m2.

Concentración pico en plasma: 2,57 a 3,67 mcg por ml (mcg/ml) con dosis de 70 a 100 mg/m2.

Nota: Valores AUC: 3,13 a 4,83 mcg/ml por hora con dosis de 70 a 100 mg/m2. Estos valores pueden estar aumentados en pacientes con disfunción hepática.

Eliminación: Inicialmente biliar/fecal. Después de la administaración de [14C] Docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces durante siete días; la excreción urinaria y fecal fueron de aproximadamente 6 y 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. Alrededor del 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante los primeros 2 días en forma de un metabolito principal y tres metabolitos secundarios inactivos; <8% como docetaxel inalterado.

Los valores medios para el aclaramiento corporal total es de aproximadamente 21 l/h/m2 y es independiente de la dosis. La depuración total descendió hasta 27% en promedio en pacientes con datos químico-clínicos que sugirieron alteración de la función hepática ligera a moderada.

Nota: En estudios preliminares efectuados en pacientes pediátricos la aclaración corporal total fue de aproximadamente 9,3 l/h/m2.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antineoplásico.

INDICACIONES Y USOS

Carcinoma de mama: Docetaxel concentrado para inyección está indicado para el tratamiento del cáncer mamario avanzado o metastásico después del fracaso de quimioterapia de primera línea o de quimioterapias subsecuentes. (En estudios clínicos de la Fase II docetaxel es también aceptado como quimioterapia de primera línea para el cáncer mamario localmente avanzado o metastásico, basado en los reportes de la frecuencia de las respuestas objetivas de los tumores (mayorita riamente parciales o algunas totales).

Carcinoma de pulmón de células no pequeñas: Docetaxel está indicado en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después del fracaso de quimioterapia basada en platino (en estudios clínicos de Fase II es también aceptado en el tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, basado en los reportes de la frecuencia de las respuestas objetivas de los tumores).

CONTRAINDICACIONES

La siguiente información (no exhaustiva) sobre contraindicaciones y/o problemas médicos se han seleccionado en función de su posible importancia clínica. Se indican entre paréntesis las razones en los casos pertinentes (>> = gran importancia clínica)

Excepto en circunstancias especiales, esta medicación no debe usarse cuando existan los siguientes problemas médicos:

>> Deterioro del funcionamiento hepático: La dosis permitida de docetaxel será disminuida, resultando en un riesgo incrementado de efectos tóxicos, incluyendo estomatitis severa, reacciones dermatológicas y trombocitopenia así como neutropenia severa, neutropenia febril, infecciones, aún si la dosis es disminuida.

Docetaxel es por ende no recomendable en pacientes con deterioro del funcionamiento hepático, especialmente si las concentraciones de bilirrubina son elevadas o cuando los valores de la transaminasa son 1,5 veces mayores al límite superior de lo normal y los valores de la fosfatasa alcalina son 2,5 veces mayores al límite superior de lo normal.

Si docetaxel es considerado esencial para un paciente con leve deterioro de la función hepática se recomiendan dosis menores y extrema precaución).

Debe evaluarse la relación riesgo/beneficio en las siguientes situaciones clínicas:

• Antecedentes de alcoholismo o abuso de alcohol: Puede aumentar el riesgo de reacciones neurotoxicas severas a docetaxel.

>> Depresión de la médula ósea: Será exacerbada, el tratamiento debe ser demorado hasta que el recuento de neutrófilos recobre valores mayores a las 1500 células por milímetro cúbico y el recuento de plaquetas vuelva a valores mayores a las 100 000 células por milímetro cúbico.

>> Varícela reciente o existente: Incluyendo reciente aparición o

>> Herpes zoster: Riesgo severo, enfermedad generalizada.

Condiciones que pueden predisponer pleuresía como Radioterapia de mama previa o,

>> Pleuresía preexistente o tumor pleural o toracotomía previa: Riesgo incrementado de pleuresía asociado a la retención de líquido inducida por docetaxel)

> Antecedentes de reacciones severas de hipersensibilidad a docetaxel, paclitaxel u otra medicación formulada con polisorbato 80.

>> Infección, preexistente: La recuperación puede ser menoscabada.

>> Debe tenerse precaución en pacientes que hayan tenido terapias con drogas citotóxicas o terapia de radiación.

Monitoreo de pacientes: Lo siguiente puede ser especialmente importante en el control del paciente (otros tests pueden ser garantizados en algunos pacientes dependiendo de su condición; >>= significancia clínica mayor).

• Hematocrito o hemoglobina y >> Recuento de leucocitos, total y diferencial y recuento de plaquetas.

Determinaciones recomendadas previas al inicio de la terapia y a intervalos frecuentes durante la terapia; que la administración de docetaxel debiera ser demorada si el recuento de neutrófilos es menor a las 1500 células por milímetro cúbico y / o el recuento de plaquetas es más bajo que 100 000 células por milímetro cúbico. Si persiste la neutropenia severa (menos de 500 células por milímetro cúbico) por 7 días o más se recomienda una reducción en la dosis en el transcurso consecutivo de la terapia.

• Estudios de la función hepática.

Se recomienda previo a cada ciclo de tratamiento; es recomendable que docetaxel no sea suministrado si se presentan anormalidades indicativas de deterioro de la función hepática (por ejemplo, concentraciones de bilirrubina superiores a los valores máximos del límite normal o valores de transaminasa 1,5 veces superiores al máximo del límite de los valores normales de fosfatasa alcalina de 2,5 veces mayores que el límite superior de lo normal.

>> Aspecto de la piel y

>> Signos vitales

Se debe controlar durante y por aproximadamente 1 hora siguiente a la infusión, especialmente durante los dos primeros ciclos del tratamiento, para detectar signos de una reacción de hipersensibilidad severa, por ejemplo, disnea, hipotensión, urticaria generalizada u otros signos deangioedema.

REACCIONES ADVERSAS: Muchos "efectos colaterales" de la terapia antineoplásica son ineludibles y representan la acción farmacológica de la medicación. Algunos de estos (por ejemplo leucopenia y trombocitopenia) son actualmente utilizados como parámetros para ayudara la titulación de la dosis individual.

La depresión de la médula ósea (fundamentalmente neutropenia) es la toxicidad limitante más importante de la dosis.

No ha sido informada toxicidad endocrina, hepática o renal claramente atribuible a docetaxel. Además de los efectos adversos- colaterales enunciados debajo, los siguientes han sido informados, pero no ha sido establecida una relación causal: fibrilación atrial cardiovascular, trombosis profunda venosa.

Anomalías electrocardiográficas, embolia pulmonar, síncope, taquicardia, tromboflebitis, constipación gastrointestinal, úlcera de duodeno, esofagitis, obstrucción intestinal, cólicos, del sistema nervioso- confusión, dolor; edema agudo pulmón, síndrome de infección respiratoria aguda, insuficiencia renal-urogenital.

Los siguientes efectos adversos-colaterales han sido seleccionados en base a su significancia clínica potencial (signos posibles y síntomas entre paréntesis donde fueren apropiados) no necesariamente inclusivos:

Aquellos que indican necesidad de atención médica:

• Incidencia más frecuente (>30%):

– Anemia: Cansancio inusual o debilidad;

– Fiebre: No siem pre asociada con infección;

– Retención de líquidos: más comúnmente edemas de dedos y manos, pies o pantorrillas, edema de cara y abdomen.

– Respiración ruidosa o problemas para respirarduranteel descanso; aumento de peso.

– Leucopenia o neutropenia: usualmente asintomática.

Nota: Aunque la anemia se produce muy frecuentemente, la anemia severa (hemoglobina menor a los 8 gramos por decilitro) es relativamente poco frecuente en pacientes con función hepática normal.

Sin embargo la incidencia de anemia severa se incrementa significativamente en pacientes con deterioro de la función hepática leve a moderada.

La retención de líquidos generalmente comienza en las extremidades inferiores pero puede tornarse generalizada y menos frecuentemente, conduce a la pleuresía, pericarditis oascitis.

La administración corticosteroides profilácticos disminuye la incidencia y severidad de esta complicación y aumenta la dosis acumulativa media a la cual se produce el edema moderado o severo (de 400 a 705 mg/m2).

Sin embargo, aún con la profilaxis recomendada, docetaxel produce retención de líquidos en casi el 50% de los pacientes con función hepática normal; la retención de líquidos severa o moderada que requiere tratamiento médico ocurre aproximadamente en el 17% y 6% respectivamente de estos pacientes.

La incidencia y severidad de la retención de líquidos es significativamente mayor en pacientes con deterioro de la función hepática.

La retención de líquidos se debe al incremento de la permeabilidad capilar antes que al daño renal, hepático hipoalbuminemia o cardiaco.

La retención de líquidos es reversible lentamente luego de que el tratamiento es discontinuado (29 semanas es el valor medio (rango 0 a >42) para completar la disminución.

La leucopenia y neutropenia se producen en más del 96% de los pacientes que reciben docetaxel, la neutropenia severa (el recuento de neutrofilos está por debajo de las 500 células por milímetro cúbico) es también muy común.

En la mayoría de los pacientes, la neutropenia es reversible, no acumulativa y de corta duración.

El nadir del recuento de neutrofilos usualmente se produce 8 días después de la infusión.

La duración media de la neutropenia severa es de 7 días, y los recuentos de neutrófilos usual mente vuelven a los valores previos o cercanos al tratamiento en 1 a 2 semanas.

La neutropenia febril (neutropenia severa con fiebre > a los 38 °C [100,4 F] e infección solicitante de terapia antibiótico intravenoso y/u hospitalización ocurren en forma menos frecuente) y muertes debidas a septicemias son no corrientes en pacientes con función hepática normal.

El deterioro de la función hepática incrementa significativamente el riesgo de neutropenia severa, neutropenia febril y muertes septicémicas.

• Incidencia menos frecuente (5 al 29%):

– Reacción cutánea severa: (zonas rojas, escamosas, hinchadas o exfoliadas de la piel) especialmente y probablemente se producen en manos y/o pies; neutropenia febril u otras infecciones (fiebre con o sin escalofríos), tos o ronquera. Micción dolorosa o difícil; dolor a los costados del cuerpo y espalda inferior.

– Leve reacción de hipersensibilidad (dolor de espalda, prurito y rash en la piel, leves problemas respiratorios; trombocitopenia) (raramente sangrado o magullamiento inusual, melena; sangre en materia fecal u orina, ronchasen la cara- usualmente asintomáticas).

Nota: han sido informadas infecciones en ausencia de neutropenia febril.

En terapias con dosis de 100 mg/m2 de Docetaxel se produjeron muertes (34 de 1435 pacientes con función del hígado normal y 6 de 55 pacientes con deterioro de la función hepática y a dosis de 60 mg/m2 (3 de 481 pacientes con función hepática normal y 3 de 7 pacientes con deterioro de la función hepática). La mayoría de estas muertes fueron el resultado de septicemias asociadas a neutropenia.

Reacciones de hipersensibilidad principalmente se producen durante los primeros dos ciclos del tratamiento con docetaxel, generalmente dentro de los primeros minutos después de iniciada la infusión. Los signos y síntomas usualmente disminuyen dentro de los quince minutos luego de que la infusión se detuvo.

Luego de una reacción leve, el tratamiento puede ser usualmente reinstituido sin más dificultad. Sin embargo si una reacción severa (caracterizada por angioedema, hipotensión, broncoespasmo, y/o eritema generalizado, urticaria, rash de piel) se produce la infusión debe ser discontinuada inmediata mente y se debe instituir un tratamiento agresivo.

• Incidencia rara (<5%):

– Efectos cardiovasculares, incluyendo angina, dolor de pecho, arritmia, tal como taquicardia sinusal; o taquicardia atrial paroxística, (pulso rápido o irregular); falla cardiaca (aliento entrecortado, edema de la cara, dedos, pies o pantorrillas); hipertensión (incremento en la presión sanguínea; mareo, dolores de cabeza); e hipotensión (mareo; desmayo) - usualmente asintomática; reacción de h i persons itivi dad , severa (disminución de la presión sanguínea, súbita y severa; alientoentrecortado, dificultad para respirar, opresión en el pecho, jadeo; urticaria; rash cutáneo o enrojecimiento generalizado).

Aquellos que indican necesidad de atención médica solamente si continúan o son molestos:

• Incidencia más frecuente (>30%):

– Reacción cutánea, leve (rash cutáneo o enrojecimiento); diarrea; náusea; efectos neurológicos, incluyendo astenia (debilidad) y parestesias o distesias (ardor, entumecimiento, hormigueo, o sensaciones dolorosos); estomatitis (heridas o ulcerasen los labios, la lengua o dentro de la boca).

Nota: Raramente, los efectos neurológicos pueden resultar en neuropatía moderada a severa, conduciendo a dexteridad disminuida y/o perturbaciones en la marcha, usual mente después de haber suministrado dosis acumulativas de 600 mg/m2.

La estomatitis severa puede contribuir a la aparición de neutropenia febril, suministrando una puerta para el ingreso de patógenos al cuerpo.

• Incidencia menos frecuente (5 a 29%):

– Artralgias o mialgias (dolores en las articulaciones o músculos); dolor de cabeza; reacciones en el lugar de la infusión (piel seca, roja, caliente o irritada; o hinchazón o absesos debajo de la piel en el lugar de la inyección; alteraciones de las uñas (decoloración de las uñas de los dedos de la mano o del pie; raramente aflojamiento o pérdida de las uñas y dolor; vómitos.

Aquellos que no indican necesidad de atención médica:

• Incidencia más frecuente:

– Alopecia (pérdida del cabello) - producido en el 80% de los pacientes, pero es completamente reversible después de la finalización de la terapia.

INCOMPATIBILIDADES: No se recomienda el contacto del concentrado no diluido con equipos o dispositivos de PVC plastificado a fines de reducir al mínimo la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-2 etilexil ftalato), que puede ser liberado de las bolsas y conjuntos de PVC para infusión. La solución diluida de Docetaxel debe ser almacenada en frascos de vidrio, polipropileno o bolsas plásticas (polipropileno, polyolefin) administradas a través de conjuntos revestidos de polietileno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Interacción de drogas y/o problemas relacionados: Las combinaciones que contienen algunas de las siguientes medicaciones, dependiente en la cantidad presente pueden también interactuar con esta medicación.

• Medicamentos que provocan discrasia sanguínea (los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos de docetaxel pueden ser incrementados con la terapia nueva o concurrente si estas medicinas causan los mismos efectos; el ajuste de la dosis de docetaxel debe basarse en el recuento de glóbulos).

>> Otros depresores de la médula ósea.

Terapia de radiación.

Puede producirse depresión aditiva de la médula ósea, una reducción en la dosis puede ser requerida cuando se utilizan concurrentemente o consecutivamente dos o más depresores de la médula ósea, incluyendo la radiación.

>> Inhibidores de enzimas, hepáticas, del citocromo P450 3 A (CYP 3 A) iso-enzimas como:

Eritromicina, Ketoconazol, Midazolam, Orfenadrina, Testosterona, Troleandomicina

Se recomienda precaución en el uso concurrente porque estudios in vitro han demostrado que los inhibidores de la isoenzima CYP 3 A (pero no los inhibidores de otras isoenzimas del citocromo P 450) inhiben significativamente el metabolismo de docetaxel.

>> Otros inmunosupresores tales como: Azatioprina, Clorambucil, Corticoesteroides, Glucocorticoides, Ciclofosfamida, Ciclosporina,Mercaptopurina, Muromonab CD3,Tacrolimus (El uso concurrente con docetaxel puede incrementa reí riesgo de infección).

Paclitaxel y otras medicinas metabolizadas por la isoenzima CYP 3 A: Estudios in vitro han demostrado que paclitaxel, que es parcialmente metabolizado por la isoenzima CYP 3 A inhibe significativamente el metabolismo de docetaxel; también inhibe la formación del metabolito menor de paclitaxel M4 vía CYP 3 A (pero no la formación del metabolito mayor de paclitaxel M5 vía la isoenzima del citocromo P4502C.

Se debe considerarla posibilidad de que otras medicinas que son metabolizadas por la isoenzima CYP 3 A también pueden alterar el metabolismo de docetaxel.

Vacunas, virus muertos: Debido a que los mecanismos de defensa normales pueden ser suprimidos a causa de la terapia con docetaxel, la respuesta del anticuerpo del paciente a la vacuna puede ser disminuida.

El intervalo entre la discontinuación de las medicinas que causan inmunosupresión y devuelven la capacidad de respuesta de los pacientes a la vacuna depende de la intensidad y tipo de medicinas causantes de inmunosupresión utilizadas, la enfermedad subyacente y otros factores; las estimaciones varían de 3 meses a un año).

Vacunas, virus vivos: Debido a que los mecanismos de defensa normales pueden ser suprimidos por la terapia con docetaxel el uso concurrente con una vacuna de virus vivo puede potenciar la duplicación del virus de la vacuna, puede incrementarlos efectos colaterales adversos del virus de la vacuna, y /o puede disminuir la respuesta del anticuerpo del paciente a la vacuna; la inmunización de estos pacientes debe ser llevada a cabo solamente con precaución extrema después de una revisión cuidadosa del estado hematológica del paciente y solamente con el conocimiento y consentimiento del médico a cargo de la terapia con docetaxel.

El intervalo entre la discontinuación de las medicaciones que causan inmunosupresión y la capacidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y tipo de la medicación que provoca la inmunosupresión usada, la enfermedad subyacente, y otros factores; las estimaciones varían de tres meses a un año.

Además, la inmunización con vacunas de polivirus orales debe ser pospuesta en personas en estrecho contacto con el paciente, especialmente miembros de la familia.

Alteraciones de los valores de laboratorio: Los siguientes han sido seleccionados sobre la base de la significancia de su potencial clínico (efecto posible entre paréntesis donde sea apropiado) no necesariamente inclusivos (>> =significación clínica mayor)

• Con valores de tests de laboratorio

• Aminotransferasa Alanina (ALT [SGPT]) y Fosfatasa alcalina y

• Aminotransferasa de aspartato (ALT [SGPOT]) y Concentraciones de bilirrubina, suero

(Los valores pueden ser incrementados; en ensayos clínicos, concentraciones de bilirrubina más elevadas que el límite superior de lo normal, valores de aminotmasferasa a 1,5 veces al límite superior de lo normal, valores de fosfatasa alcalina >2,5 veces al límite superior de lo normal e incrementos concomitantes en los valores de fosfatasa alcalina y aminotransferasa ocurrieron en aproximadamente 9%; 18%; 7,5% y 4,5% de los pacientes con valores previos al tratamiento normales respectivamente.

Sin embargo si estos cambios se produjeron a causa de docetaxel o la enfermedad subyacente no ha sido determinado.

Valores de hematocrito y hemoglobina y leucocitos especialmente recuento de neutrófilos y plaquetas.

(Puede ser disminuido; el recuento de neutrófilos usual mente alcanza el nadir en una media de 8 días después del tratamiento y generalmente vuelve a los valores previos o cercanos al pretratamiento dentro de la primera y segunda semana siguientes).

ADVERTENCIAS

• Administrar por personal médico especializado en el uso de medicación oncológica y evaluar las posibles complicaciones con los medios de diagnostico adecuados.

• Se recomienda que las pacientes durante 5 días antes del tratamiento deben ser premedicadas con corticoides orales (dexametasona 16 mg/día, 8 mg c/12 horas). Un tratamiento agresivo diurético temprano puede ser también necesario.

• Las incidencias de alteraciones graves están aumentadas en pacientes medicados con dosis altas e insuficiencia hepática.

• Docetaxel no debiera ser administrado a pacientes con bilirrubina elevada o a pacientes con SGOT y/o SGPT superior a 1,5 veces por arriba de las cifras normales con fosfatase alcalina superiora 2,5 x cifras normales.

• Estos pacientes presentan un incremento de riesgo de desarrollo de neutropenia grado 4, neutropenia febril, infecciones, severa trombocitopenia, estomatitis, toxicidad de piel y muerte tóxica. Pacientes con aumentos aislados de transaminasas superiores a 1,5 arriba de las cifras normales también presentaron una mayor proporción de neutropenia febril, grado 4, pero no tuvieron un aumento de incidencia de muerte tóxica. En estos casos deben evaluarse las cifras de SGOT, SGPT y FA.

• En pacientes con recuentos de neutrófilos inferiores a 1500 células/mm3 no debe indicarse terapia con Docetaxel.

• Se deben realizar frecuentes recuentos de células sanguíneas en todos los pacientes que reciben Docetaxel a los fines de evitar una neutropenia severa.

• En un 0,9% de pacientes pueden producirse reacciones de hipersensibilidod consistentes en hipotensión, broncoespasmo a pesar de la premedicación con Dexametasona.

• En un 6% de pacientes a pesar de la preindicación con Dexametasona se presentó una severa depleción de líquidos.

• “Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia medica y no puede repetirse sin nueva receta”.

• “Mantener fuera del alcance de los niños”.

PRECAUCIONES

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Los pacientes hipersensibles a paclitaxel pueden ser también hipersensibles a docetaxel.

Carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad no han sido realizados en animales.

Las malignidades secundarias son efectos demorados potenciales de muchos agentes antineoplásicos, aunque no es claro si el efecto es conexo a su acción mutagénica o inmunosupresiva. El efecto de la dosis y duración de la terapia es también desconocido, aunque el riesgo parece incrementarse con el uso a largo plazo. El riesgo de desarrollo de malignidades secundarias después de la terapia con docetaxel no es conocido.

Mutagenicidad: Docetaxel fue clastogénico en el test de aberración del cromosoma in vitro en células de ovario K de hamsters chinos y en el test micronúcleo en ratón in vivo.

No se observó mutagenicidad en el test Ames o en el ensayo de mutación genética en ovario/hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa de hamsters chinos.

Embarazo-Reproducción:

• Fertilidad: Disminución en el peso testicular, puede ser evidente una disminución de la fertilidad, producida en ratas a las que se les suministró dosis múltiples de hasta 0,3 mg por kg de peso corporal (mg/kg) intravenosamente (aproximadamente un quinto en base ala dosis humana recomendada de 1 mg por metro cuadrado del área de la superficie corporal (mg/m2).

También se produjo atrofia testicular o degeneración en un estudio de diez ciclos (en el cual la medicación fue suministrada en forma intravenosa a intervalos de 21 días durante 6 meses) en ratas a las que se les suministró 5 mg/kg y en perros que recibieron 0,375 mg/kg (aproximadamente) un tercio y una quinceava parte de la dosis recomendada para humanos sobre la base mg/kg, respectivamente.

Efectos similares también se produjeron en ratas a las que se les suministró menor dosis a una frecuencia incrementada de administración.

• Embarazo: No se han real izado en humanos estudios adecuados y bien controlados.

Se recomienda usualmente que el uso de antineoplásicos, especialmente quimioterapia combinada debe evitarse toda vez que sea posible, especialmente durante el primer trimestre. Aunque la información es limitada debido a los relativamente pocos casos de administración antineoplásica durante el embarazo, deben ser considerados los potenciales mutagénicos, teratogénicosy carcinogénicos de estos medicamentos.

Otros riesgos para el feto incluyen reacciones adversas observadas en adultos.

En general, el uso de anticonceptivos se recomienda durante la terapia con drogas citotóxicas. Estudios en animales han demostrado que docetaxel se distribuyó en el feto.

Toxicidad materna resultante en embrio y fetotoxicidad durante el período de órganogenesis se produjo en ratas a las que se les dio por día 0,3 mg/kg o más y en conejos a los que se suministró 0,03 mg/kg o más por día (equivalente o superior a un quinto y a 1/300 respectivamente, en base a la relación mg/kg de la máxima dosis humana recomendada).

Los efectos embriotóxicos y fetotóxicos se caracterizaron por incremento de muertes intrauterinas, incremento de resorciones, disminución del peso fetal, y osificación fetal demorada.

Sin embargo, no se evidenció teratogenicidad en ratas y conejos a los que se les suministró por día dosis de 1,8 y 1,2 mg/kg respectivamente.

FDA Embarazo categoría D.

Lactancia: Aunque muy poca información se encuentra disponible en cuanto a la distribución de agentes antineoplásicos, en la leche materna, no es recomendable la lactancia durante la quimioterapia debido a los potenciales riesgos para el infante (efectos adversos, mutagenicidad, carcinogenicidad). Debido a estos riesgos potenciales, las madres deben discontinuarla lactancia previa a la administración de docetaxel.

Pediatría: Docetaxel ha sido estudiado en un número limitado de niños con cáncer refractario. Estudios con variantes en la dosificación han demostrado que la dosis máxima tolerada en niños es inferiora la tolerada en adultos (especialmente si han sido tratados previamente con varios cursos previos de quimioterapia), a menos que un factorde estimulante de colonia sea usado para reducir incidentes de neutropenia severa.

Sin embargo, no han sido determinadas seguridad y eficacia en niños menores a 16 años de edad.

Geriatria: Varios ensayos clínicos con docetaxel han incluido pacientes mayores de 65 años. Estos estudios no mostraron ninguna diferencia en la eficacia, toxicidad o farmacocinética de docetaxel entre pacientes de edad y jóvenes adultos. El ajuste de la dosis en base a la edad no se necesita en pacientes geriátricos.

Fármacogenética: Un estudio farmacocinético no demostró diferencias significativas en la dosis permitida para el total del cuerpo de docetaxel entre pacientes japoneses y americanos o pacientes europeos.

Dental: Docetaxel comúnmente causa neutropenia y menos frecuentemente trombocitopenia la cual puede resultar en una infección microbiana de incidencia incrementada, curación demorada y sangrado gingival. Si se produce neutropenia severa el trabajo dental debe ser diferido hasta que el recuento de glóbulos haya vuelto a la normalidad.

Además los pacientes deben ser instruidos acerca de la higiene bucal apropiada incluyendo la precaución en el uso de cepillos de dientes regulares, hilo dental, y palillos dentales.

Docetaxel usualmente produce estomatitis (ulceración de los labios, lengua y la cavidad bucal) lo que es usualmente leve pero en algunos pacientes puede ser severo.

Existe alguna evidencia que la estomatitis severa tiende a producirse en el nadir del recuento de neutrófilos y puede contribuirá la aparición de fiebre neutropénica proveyendo una entrada para patógenos dentro del cuerpo.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual para adultos:

• Carcinoma de mama: De 60-100 mg/m2 por vía intravenosa como infusión durante 1 hora, cada tres semanas.

Nota: Las pacientes medicados con 100 mg/m2 que presentan neutropenia febril con menos de 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas severas o neuropatía periférica se les debe regularla dosis de 100 mg/m2 a 75 mg/m2. Si persisten las manifestaciones la dosis debe ser reducida a 55 mg/m2 o discontinuar el tratamiento.

En los casos en que las pacientes estén medicadas con dosis 60 mg/m2 y no presenten alteraciones de hipersensibilidod o neutropenia se les puede aumentar las dosis. La terapia con Docetaxel debe ser discontinuada totalmente si los pacientes experimentan neuropatía periférica grado ≥3.

• Carcinoma de pulmón de células no pequeñas: Vía intravenosa 75 mg por metro cuadrado de superficie corporal administrado en una hora como infusión cada tres semanas.

Nota: Dosis de 100 mg por metro cuadrado de superficie corporal ha sido asociada con un incremento de toxicidad hematológica en pacientes previamente medicados con quimioterapia En los pacientes medicados con 75 mg/m2 que presentan neutropenia febril con menos de 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas severas u otras toxicidades no hematológicas grado 3 o 4 deben suspenderla medicación hasta que las manifestaciones tóxicas sean resueltas. Posteriormente la medicación con Docetaxel debe ser reducida a 55 mg/m2 o discontinuar el tratamiento totalmente si los pacientes experimentan neuropatía periférica grado ≥3.

Dosis pediátrica habitual: No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños menores de 16 años.

Dosis geriátrica habitual: Ver Dosis habitual para adultos.

Pacientes con insuficiencia hepática: Cuando se compruebe bilirrubina, transaminasas y fosfatasas alcalinas porarriba de lo normal nose les debe indicar Docetaxel.

Preparación de la solución: Como con todos los compuestos antineoplásicos, se debe usar cautela en su manipulación. Deben usarse guantes.

Si existiera contacto con la piel, ésta debe ser lavada de inmediato.

Docetaxel concentrado para inyección tiene que ser diluido antes de su preparación. Docetaxel concentrado para inyección y los frascos am pollas presentan un exceso de contenido.

Preparación de la solución premezclada:

1. Sacar los frascos ampollas necesarios a utilizar de Docetaxel concentrado para inyección y diluyente de la heladera. Dejar reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos.

2. Introducir asépticamente todo el contenido del frasco ampolla de diluyente dentro del frasco ampolla de Docetaxel.

3. La solución premezclada Docetaxel 10 mg/ml debe ser clara; no obstante puede haber algo de espuma en la parte sobrenadante debido al Polisorbato 80.

Dejar reposar para que la espuma se disipe, no es necesario que toda la espuma desaparezca.

Preparación de la solución para infusión:

1. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de Docetaxel 10 mg/ml de la solución premezclada e inyectar el volumen requerido en bolsa de infusión o frasco de 250 ml de una solución de dextrosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9% con lo que se obtiene una solución final de 0,3 a 0,9 mg/ml.

Si la dosis a utilizar es mayor de 240 mg utilizar mayor cantidad de volumen de manera que la solución obtenida no sea mayor de 0,9 mg/ml de Docetaxel.

2. Mezcla r rotando el frasco con la solución.

3. Si la solución premezclada para inyección o la solución para infusión no es clara o aparecen precipitaciones la solución debe ser desea riada.

La solución para infusión debe ser inyectada IV en un lapso no menor de 1 hora.

No se recomienda el contacto del concentrado no diluido con equipos o dispositivos de PVC plastificado a fines de reducir al mínimo la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-2 etilexil ftalato),que puede ser liberado de las bolsas y conjuntos de PVC para infusión. La solución diluida de Docetaxel debe ser almacenada en frascos de vidrio, polipropileno o bolsas plásticas (polipropileno, polyolefin) administradas a través de conjuntos revestidos de polietileno.

Estabilidad: Los frascos de Docetaxel son estables en heladera entre 2 °C y 8 °C, protegidos de la luz brillante hasta la fecha de vencimiento, el congelamiento no afecta al producto.

Estabilidad de la solución pre-mezclada: La solución pre-mezclada es estable a temperatura ambiente (15 °C-25 °C) hasta por 8 horas o en refrigeración (2 °C- 8 °C).

La solución preparada para la infusión debe ser utilizada lo más rápido posible.

TRATAMIENTO EN CASOS DE SOBREDOSIS

Efectos clínicos de la sobredosis: Los siguientes efectos han sido seleccionados en base a su significancia clínica potencial (señales posibles y síntomas en paréntesis donde son apropiados) -no necesariamente inclusivos:

• Agudos y crónicos: Supresión de la médula ósea, incluyendo anemia (cansancio inusual o debilidad); leucopenia o neutropenia, con o sin infección (fiebre con o sin escalofríos; tos o ronquera; dolor del dorso; micción dolorosa o difícil); y/o trombocitopenia, melena; sangre en la orina o en las deposiciones; puntos rojos sobre la piel; sangría); estomatitis (heridas o úlceras sobre los labios, la lengua o dentro de la boca; neuropatía periférica (ardor, entumecimiento, hormigueo o sensaciones dolorosos; debilidad en los brazos, manos, piernas o pies).

Tratamiento de la sobredosis: Se recomienda que el paciente sea hospitalizado para control de cerca de las funciones vitales y tratamiento de los efectos observados. La depresión severa de la médula ósea puede necesitartransfusión de componentes de la sangre requeridos.

La neutropenia febril debe ser tratada empíricamente con antibióticos de amplio espectro pendientes de cultivos bacterianos y pruebas diagnósticas apropiadas.

CONDICIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Conservar ONCODOCEL® Solución inyectable concentrada para infusión IV entre 2 °C y 8 °C, protegidos de la luz brillante hasta la fecha de vencimiento, el congelamiento no afecta al producto.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A.,
al telefax 700-3000 o
vía e-mail: info@tecnofarma.com.pe

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