COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla contiene:

Paclitaxel 30 mg

Excipiente c.s.p. 5 ml

Paclitaxel 100 mg

Excipiente c.s.p. 16.7 ml

Paclitaxel 150 mg

Excipiente c.s.p. 25 ml

Paclitaxel 300 mg

Excipiente c.s.p. 50 ml

FORMA DE PREPARACIÓN

Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, PANATAXEL debe diluirse utilizando técnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando solución de cloruro de sodio al 0,9%, o solución dextrosa al 5% o una mezcla de dextrosa 5% y solución salina 0,9% o solución Ringer para inyección con dextrosa 5%, hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml

Se ha demostrado la estabilidad química y física de soluciones preparadas para perfusión a 5 ºC y 25 ºC durante 7 días cuando se diluyen en una solución de dextrosa al 5% y durante 14 días cuando se diluyen en solución de cloruro sódico al 0.9%. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, las condiciones y el tiempo de almacenamiento son responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser superior a 24 horas a 2-8 ºC, a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas validadas y controladas.

Después de la dilución, la solución es de un sólo uso.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se atribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. PANATAXEL debe administrarse con un aparato de perfusión adecuado provisto de una membrana microporosa filtrante, con poros ≤ 0,22 µm. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberación simulada de la solución a través de equipos para perfusión IV provistos de filtro.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de PANATAXEL, generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, PANATAXEL debe administrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse profusamente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos, las soluciones diluidas de PANATAXEL deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio, polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un tubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importancia porque la cantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.

Nota: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los que hubieran podido estar en contacto con PANATAXEL, deben cumplir las disposiciones locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.

LABORATORIOS BAGÓ DEL PERÚ S.A.

Av. Jorge Chávez N° 154 Int. 401, Miraflores

Lima 18 – Perú

INDICACIONES

Carcinoma de ovario: En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, PANATAXEL está indicado, en combinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de ovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, PANATAXEL está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar con derivados del platino.

Carcinoma de mama: En el tratamiento adyuvante, PANATAXEL está indicado para el tratamiento de aquellas pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, después de haber recibido la combinación de antraciclina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvante con PANATAXEL debería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento AC.

PANATAXEL está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tanto en combinación con una antraciclina en pacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.

Como agente único, PANATAXEL está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con derivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado: PANATAXEL, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: PANATAXEL está indicado para el tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales ha fracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización.

Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad de PANATAXEL fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frentes a ciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA 139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c, III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con PANATAXEL (175 mg/m2 durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control. En el segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con PANATAXEL (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) ó frente al tratamiento control que incluyó más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadios III y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadia je o con metástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de PANATAXEL no se han comparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados con PANATAXEL en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un alto porcentaje de respuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con la terapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero disminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los que se administró en perfusión de tres horas PANATAXEL/cisplatino en comparación con aquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos fueron tratadas con PANATAXEL en tratamiento adyuvante o no se les administró quimioterapia, tras recibir cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69 meses. En los datos globales, las pacientes tratadas con PANATAXEL tuvieron una reducción significativa del 18% del riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a las pacientes que habían recibido solo tratamiento AC (p= 0.0014), y una reducción significativa del 19% en el riesgo de muerte (p=0.0044) en relación a las pacientes que habían recibido solo tratamiento AC. Los análisis retrospectivos mostraron beneficio en todas las pacientes evaluadas. En las pacientes con receptor hormonal negativo/tumores desconocidos, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 28% (IC 95%:0.59-0.86). En el subgrupo de pacientes con tumores receptor de hormonas positivo, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0.78-1.07).

Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapia AC más allá de cuatro ciclos. En base solo a este estudio no puede excluirse que los efectos observados podrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de la quimioterapia entre las dos ramas (AC, 4 ciclos; AC + PANATAXEL, 8 ciclos). Por lo tanto, el tratamiento adyuvante con PANATAXEL deberá considerarse como una alternativa a la ampliación de la terapia AC.

En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, con un diseño similar, se randomizaron 3060 pacientes que recibieron o no cuatro ciclos de PANATAXEL a dosis mayores de 225 mg/m2 seguidos de cuatro ciclos de AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). La mediana del seguimiento fue de 64 meses, las pacientes tratadas con PANATAXEL tuvieron una reducción significativa del 17% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en relación con las pacientes que solo recibieron AC solo (p= 0.006); el tratamiento con PANATAXEL fue asociado con una reducción en el riesgo de muerte del 7% (IC 95%:0.78-1.12). Los análisis por subgrupos eran favorables a la rama de PANATAXEL. En este estudio las pacientes con tumor receptor hormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de la enfermedad del 23% (IC 95%:0.6-0.92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptor hormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10% (IC 95%:0.7-1.11).

La eficacia y seguridad de PANATAXEL en primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados y abiertos.

En el primer estudio (BMS CA 139-278), la combinación de bolus de doxorrubicina (50 mg/m2) seguido después de 24 horas de PANATAXEL (220 mg/m2 en perfusión de 3 horas) (AT) fue comparada con el régimen estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambos administrados cada tres semanas durante ocho ciclos. En este estudio randomizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mama metastásico, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o solo quimioterapia sin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultados mostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes que recibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC (8.2 vs 6.2 meses; p=0.029). La supervivencia mediana fue en favor de PANATAXEL/doxorrubicina vs FAC (23.0 vs 18.3 meses; p=0.004).

En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48% respectivamente de quimioterapia continuada la cual incluía la administración de taxanos en un 7% y 50%, respectivamente.

El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en la rama AT comparada con la rama FAC (68% vs 55%). Respuestas completas fueron observadas en el 19% de la rama de las pacientes tratadas con PANATAXEL/doxorrubicina vs el 8% de la rama de las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia han sido confirmados tras una revisión ciega e independiente de un comité externo.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de PANATAXEL y Herceptin en combinación fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de Herceptin en combinación con paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y PANATAXEL (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas, se comparó con PANATAXEL como fármaco único (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sido tratadas previamente con antraciclinas. PANATAXEL se administró cada tres semanas durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la combinación PANATAXEL/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses) si se compara con PANATAXEL sólo. La toxicidad más significativa observada con la combinación PANATAXEL/trastuzumab fue la disfunción cardíaca.

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, la combinación de PANATAXEL 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en dos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con PANATAXEL). Ambos fueron estudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100 mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo 367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con PANATAXEL y los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los regímenes con PANATAXEL, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica. Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen PANATAXEL en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los mismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

La eficacia y la inocuidad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio único no comparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y que habían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivo mayor de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 se consideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de población de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total o parcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclos de tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de la mitad de las recesiones eran visibles después de los 3 primeros ciclos.

Entre los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entre los pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habían tomado al menos 2 meses antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana de tiempo tras el cual hubo progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC 95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse pero la duración era de 617 días para el 95% de la población investigada.

CONTRAINDICACIONES

PANATAXEL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a algún excipiente, especialmente al aceite de ricino polioxietilado.

PANATAXEL está contraindicado durante el embarazo y la lactancia y no debe administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 (< 1.000/mm3 para pacientes SK).

PANATAXEL está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infecciones concurrentes, graves e incontroladas.

REACCIONES ADVERSAS

A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación se refiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumores sólidos y tratados con PANATAXEL como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre pacientes que reciben PANATAXEL para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades observadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante ≥ 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con 135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se combinó PANATAXEL con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de ovario tratados con PANATAXEL durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a PANATAXEL. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con PANATAXEL. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de PANATAXEL. La presencia de neuropatías previas derivadas da la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para el tratamiento con PANATAXEL.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

En <1% de los pacientes tratados con PANATAXEL presentaron una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora o urticaria generalizada).

En 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) se presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con PANATAXEL.

Reacciones en el lugar de la inyección: durante la administración intravenosa puede aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de PANATAXEL en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

Mas abajo se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad asociados con la administración de PANATAXEL, como agente único, administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica e informados en 812 pacientes tratados en estudios clínicos y en los datos de seguridad (*) post-comercialización de PANATAXEL.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se define utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000).

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron PANATAXEL en tratamiento de adyuvancia a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad , artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sin embargo, la frecuencia de estas reacciones fue consecuente con el uso de PANATAXEL como agente único, tal como se indicó más arriba.

Tratamiento combinado: La siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (PANATAXEL más cisplatino: más de 1050 pacientes); dos estudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorrubicina (PANATAXEL + doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, PANATAXEL + trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (PANATAXEL + cisplatino: más de 360 pacientes).

Cuando se administró PANATAXEL en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con PANATAXEL en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico, cuando se administró PANATAXEL (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de la doxorrubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en comparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2). En cambio, náuseas y vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el régimen de PANATAXEL (220 mg/m2) / (doxorrubicina 50 mg/m2) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de PANATAXEL/doxorrubicina.

Cuando PANATAXEL se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con PANATAXEL o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con PANATAXEL como agente único: fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación PANATAXEL/trastuzumab frente a PANATAXEL como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para PANATAXEL/trastuzumab y PANATAXEL como agente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con PANATAXEL en cáncer de mama metastásico, se observaron anomalías en la contracción cardíaca (≥ 20% de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en 15% de los pacientes contra 10 % del régimen estándar FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardíaca congestiva en < 1% en ambas ramas de tratamiento, PANATAXEL/doxorrubicina y estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con PANATAXEL en pacientes previamente tratados con antraciclinas dió como resultado una frecuencia y severidad aumentadas de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con PANATAXEL como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte. En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA: Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), la frecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico incluyendo 107 pacientes.

Hematología y alteraciones del sistema linfático: El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es una depresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia severa (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. Entre todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos que fueron mortales (2,8%), relacionados con paclitaxel durante el estudio sobre el SK-SIDA.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50,000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75,000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En <3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxel quedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos lo pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones hepato-biliares: De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) que presentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la SGOT. Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

Tratamiento en caso de sobredosis: No se conoce antídoto para la sobredosis por PANATAXEL. Cabe esperar que las principales complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la neurotoxicidad periférica y la mucositis.

INCOMPATIBILIDADES

El aceite de ricino polioxietilado puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro de polivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con la concentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación y administración de PANATAXEL diluido deben utilizarse equipos que no contengan plástico PVC.

INTERACCIONES

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

En la administración de PANATAXEL en primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario la secuencia recomendada es la administración de PANATAXEL antes que cisplatino. Cuando PANATAXEL es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de PANATAXEL se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se administró PANATAXEL después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de Paclitaxel. Los pacientes tratados con PANATAXEL y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de alteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en los cánceres ginecológicos.

El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico es la administración de PANATAXEL 24 horas después de la doxorrubicina, ya que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse cuando doxorrubicina y PANATAXEL se administran con un corto intervalo de tiempo.

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C8 y 3A4. Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 α-hidroxipaclitaxel mediado por CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.

Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e. eritromicina, fluoxetina, gemfibroxilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) ni CYP2C8 o 3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamente paclitaxel y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en el organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros inhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmente prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de proteasas.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de PANATAXEL. No obstante, debido a su mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente carcinogénico y genotóxico.

PANATAXEL ha demostrado ser mutagénico en modelos de mamífero in vivo e in vitro.

ADVERTENCIAS

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: No se ha demostrado que PANATAXEL interfiera sobre esta capacidad. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que PANATAXEL contiene alcohol.

PRECAUCIONES

PANATAXEL debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios adecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser pre medicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2. PANATAXEL debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación.

Reacciones de hipersensibilidad significativas: Caracterizadas por disnea e hipotensión que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron PANATAXEL tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de

PANATAXEL deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar con el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas hasta recuperar ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/ mm3 para pacientes SK). En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíaca con PANATAXEL como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas de la conducción durante la administración de PANATAXEL, se administrará la terapia adecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con PANATAXEL. Durante la administración de PANATAXEL, se han descrito hipotensión, hipertensión y bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Es recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de perfusión de PANATAXEL. En pacientes con CPNM se han observado eventos cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de mama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo caso de fallo cardíaco relacionado con paclitaxel.

Cuando PANATAXEL se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para el tratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la monitorización de la función cardíaca. Cuando las pacientes son candidatas para el tratamiento con PANATAXEL con estas combinaciones deberán someterse a una revisión de la función cardíaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardíaca debe monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardíaca y los médicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m2) de antraciclina administrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a la valoración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la función cardíaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán tratar de evaluar detalladamente los beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardíaco, incluyendo el potencial para producir daño cardíaco irreversible. Si se continua con la administración del tratamiento, la monitorización de la función cardíaca deberá ser más frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos).

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas graves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 % para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de PANATEXEL. En pacientes diagnosticados de CPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de PANATAXEL en perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una mayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración de PANATAXEL en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad, especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidad de PANATAXEL se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a pacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando PANATAXEL se administra en perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de una mielosupresión grave. La información disponible no es suficiente para recomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticas suaves o moderadas.

No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

PANATAXEL contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posibles efectos sobre el SNC y otros efectos.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de PANATAXEL, ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en estudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante o inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

PANATAXEL en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón, sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de neumonitis intersticial.

Mucositis grave: Los casos de mucositis en pacientes con SK, son raros. Si se producen estas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %.

Embarazo y lactancia: PANATAXEL ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir la fertilidad en ratas.

No se dispone de información sobre el uso de PANATAXEL en mujeres embarazadas. Al igual que otros fármacos citotóxicos, PANATAXEL podría causar daño fetal y por tanto, está contraindicado durante el embarazo. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la terapia con PANATAXEL, y que informen a su médico de inmediato si esto sucediera.

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. PANATAXEL está contraindicado durante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Previamente a la administración de PANATAXEL, todos los pacientes deberán recibir una premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

PANATAXEL debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana microporosa ≤ 0,22 µm.

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: Aunque se están estudiando otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de PANATAXEL y cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis: 175 mg/m2 de PANATAXEL por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de PANATAXEL, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de PANATAXEL es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: La dosis recomendada de PANATAXEL es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: Cuando PANATAXEL se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2), debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina. La dosis recomendada de PANATAXEL es 220 mg/m2 por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de PANATAXEL es de 175 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos. La perfusión de PANATAXEL puede comenzar al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada de PANATAXEL es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: La dosis recomendada de PANATAXEL es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de PANATAXEL es de 100 mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de PANATAXEL deberán administrarse según la tolerancia de cada paciente.

La administración de PANATAXEL no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥ a 1.500/mm3 (≥ a 1.000/ mm3 para pacientes SK) y el de plaquetas ≥ a 100.000/mm3 (≥ a 75.000/ mm3 para pacientes SK). Los pacientes que presenten una neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante ≥ 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos.

Pacientes con alteración hepática: Los datos disponibles no son adecuados como para recomendar una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepática moderada o medianamente severa. Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

• No conservar a temperaturas superiores a 25 ºC. Conservar en su envase original, para protegerlo de la luz. La congelación no altera la calidad del producto.

• Debe almacenarse entre 2 °C y 8 °C siendo de esta forma estable hasta la fecha indicada en el envase.

• El congelamiento no afecta el producto. La solución preparada es química y físicamente estable por 27 horas a temperatura ambiente (temperaturas menores de 25 °C) y en condiciones de iluminación normal.

• Al momento de refrigerarse, los componentes del frasco de PANATAXEL pueden precipitarse, pero volverán a disolverse fácilmente, sin necesidad de agitar, cuando el frasco alcance la temperatura ambiente. Bajo estas circunstancias, la calidad del producto no se ve afectada de ninguna manera. No deben utilizarse aquellos frascos que contengan una solución turbia o si se observa un precipitado insoluble.

• Aquellas soluciones destinadas a infusión que son preparadas según las correspondientes instrucciones permanecen estables a temperatura ambiente (25 °C) y en condiciones normales de iluminación por aproximadamente 27 horas.

• Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin medir una nueva receta médica.

Instrucciones de uso/manipulación:

Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, PANATAXEL debe manipularse con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección. Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelve agitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la calidad del producto.

Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble, debe desecharse el vial.

Después de múltiples extracciones del producto, los viales mantienen la estabilidad microbiológica, química y física durante 28 días a 25 ºC. Otros tiempos y condiciones de almacenamiento serán responsabilidad del usuario.

No deben utilizarse los dispositivos “Chemo-Dispensing Pin” o similares, ya que pueden provocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de la esterilidad.