COMPOSICIÓN

Cada CÁPSULA contiene:

Dabigatrán etexilato mesilato (correspondiente a dabigatrán etexilato 75 mg) 86,48 mg

Excipientes: (ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, talco) c.s.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Prevención primaria de eventos tromboembólicos venosos en pacientes adultos que se han sometido a una cirugía programada de sustitución completa de cadera o de rodilla.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Luego de la administración oral, el etexilato de dabigatrán es rápida y completamente convertido a dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco etexilato de dabigatrán al principio activo dabigatrán por medio de la hidrólisis catalizada por esterasas es la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán luego de la administración oral de PRADAXA® fue aproximadamente de 6,5%.

Luego de la administración oral de PRADAXA® en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en el plasma se caracteriza por una rápida elevación de las concentraciones plasmáticas, con un máximo de concentración (Cmáx) alcanzado dentro de un lapso de 0,5 a 2,0 horas tras la administración.

Absorción: A partir de un estudio destinado a evaluar la absorción posoperatoria del etexilato de dabigatrán, administrado 1 a 3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con aquella de los voluntarios sanos, lo cual indica un perfil de concentración plasmática estable en el tiempo, sin picos elevados. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron luego de pasadas 6 horas de la administración tras de una cirugía, principalmente debido a factores como la anestesia, la paresia gastrointestinal y efectos quirúrgicos independientes de la formulación oral del fármaco. En un estudio posterior, se demostró que la presencia de una absorción lenta y retardada sólo se observa el día de la cirugía. En los días subsiguientes, la absorción de dabigatrán es rápida, con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas 2 horas después de la administración del fármaco.

La ingesta de alimento no afecta la biodisponibilidad del etexilato de dabigatrán, pero sí retrasa 2 horas el tiempo que transcurre hasta el pico de concentración plasmática.

La biodisponibilidad oral puede verse incrementada en 75% con respecto a la formulación en cápsulas de referencia, cuando los gránulos se toman sin el recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de la cápsula.

De ahí que la integridad de las cápsulas de HPMC debe preservarse en todas las instancias de uso clínico, a fin de evitar un incremento no intencional de la biodisponibilidad de etexilato de dabigatrán. Por lo tanto, se debe indicar a los pacientes que no abran las cápsulas y que no deben tomar los gránulos solos (p. ej., espolvoreados sobre las comidas o mezclados con las bebidas). (Al respecto, ver Posología y forma de administración).

Distribución: La unión del dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas fue baja (34 a 35%), independientemente de la concentración. El volumen de distribución de dabigatrán (60 a 70 l), superó el volumen total de agua del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada.

La Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática en función del tiempo fueron proporcionales a la dosis. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán evidenciaron un descenso biexponencial con una vida media terminal media de aproximadamente 11 horas en los sujetos sanos de edad avanzada. Luego de la administración de dosis múltiples, se observó una vida media terminal de aproximadamente 12 a 14 horas, independientemente de la dosis.

La vida media se prolonga en los casos de deterioro de la función renal, tal como se puede observar en la Tabla 9.

Biotransformación: El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron luego de la administración de una dosis intravenosa única de dabigatrán radiomarcado en sujetos sanos de sexo masculino. Tras una dosis intravenosa, la radiactividad derivada del dabigatrán se eliminó principalmente a través de la orina (85%). La excreción fecal representó el 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radiactividad total se ubicó en el rango del 88% al 94% de la dosis administrada, luego de pasadas 168 horas de la dosis.

El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O y 4-O-acil glucurónido, cada uno de los cuales representa menos del 10% del dabigatrán total en plasma. Se detectaron trazas de otros metabolitos únicamente mediante métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente inalterado en la orina, a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, valor que se corresponde con la velocidad de filtrado glomerular.

Poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal: La exposición (área bajo la curva) al dabigatrán luego de la administración por vía oral de PRADAXA® en estudios de Fase I fue aproximadamente 2,7 veces más alta en los voluntarios con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a 50 ml/min) que en aquellos sin insuficiencia renal.

En una cantidad reducida de voluntarios con insuficiencia renal grave (CrCl 10 a 30 ml/min), la exposición (área bajo la curva) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor, y la vida media fue aproximadamente 2 veces más prolongada que los valores observados en una población sin insuficiencia renal (ver Posología y forma de administración, Contraindicaciones y Precauciones y advertencias específicas).

La depuración del dabigatrán mediante hemodiálisis se investigó en 7 pacientes con insuficiencia renal terminal sin fibrilación auricular. El proceso de diálisis se llevó a cabo administrando el líquido de diálisis durante cuatro horas a una velocidad de flujo de 700 ml/min, y con una velocidad de flujo sanguíneo de 200 ml/min o bien de 350 a 390 ml/min. Eso permitió una eliminación de entre 50% y 60% de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de fármaco eliminado mediante diálisis es proporcional a la velocidad del flujo sanguíneo hasta una velocidad de 300 ml/min.

La actividad anticoagulante del dabigatrán se redujo conforme menores fueron las concentraciones plasmáticas, y la relación entre farmacocinética y farmacodinamia no se vio afectada por este procedimiento.

• Pacientes de edad avanzada: En los estudios de farmacocinética específicos realizados con pacientes de edad avanzada en estudios de Fase I, se observó un aumento de 40 a 60% en el área bajo la curva y de más de 25% en la Cmáx en comparación con los sujetos jóvenes.

El efecto de la edad sobre la exposición al dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY, con una concentración mínima aproximadamente 31% más alta para los sujetos ≥75 años y aproximadamente 22% más baja en los sujetos <65 años en comparación con sujetos de entre 65 y 75 años de edad (al respecto, ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

• Insuficiencia hepática: No se observó cambio alguno en la exposición a dabigatrán en un total de 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Categoría B de Child-Pugh) en comparación con 12 sujetos de control (al respecto, ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

• Peso corporal: Las concentraciones mínimas de dabigatrán fueron aproximadamente 20% más bajas en los pacientes con un peso corporal >100 kg que en los pacientes con un peso corporal de 50-100 kg.

• La mayoría (80,8%) de los sujetos pertenecía a la categoría de ≥50 kg y <100 kg, sin que se detectara ninguna diferencia clara entre ellos en relación con ese parámetro (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas). Hay pocos datos de pacientes de ≤50 kg.

• Sexo: La exposición al principio activo en los estudios de prevención primaria del tromboembolismo venoso fue aproximadamente entre 40% y 50% más alta en pacientes mujeres. No se recomienda ningún ajuste de dosis.

• Origen étnico: No se observaron diferencias étnicas de relevancia clínica entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispánicos, japoneses y chinos en cuanto a la farmacocinética y la farmacodinamia del dabigatrán.

Interacciones farmacocinéticas: El profármaco etexilato de dabigatrán (no así el dabigatrán) es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P. Por lo tanto, se investigó previamente el uso concomitante de los inhibidores del transportador glicoproteína P (amiodarona, verapamilo, claritromicina, quinidina, dronedarona, ticagrelor y ketoconazol) y de sus inductores (rifampicina) (al respecto, ver Posología y forma de administración, Precauciones y advertencias específicas e Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

En los estudios de interacción in vitro no se observó ninguna inhibición ni inducción de las principales isoenzimas del citocromo P450. Eso ha sido confirmado en estudios in vivo realizados con voluntarios sanos, quienes no presentaron ninguna interacción entre el tratamiento con etexilato de dabigatrán y los siguientes fármacos: atorvastatina (citocromo P3A4), digoxina (interacción con el transportador de la glicoproteína P) y diclofenac (CYP2C9).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Acción terapéutica: Antitrombótico, inhibidor directo de la trombina, código ATC: B01AE07.

Mecanismo de acción: El etexilato de dabigatrán es un profármaco conformado por una pequeña molécula que no presenta actividad farmacológica. Luego de la administración por vía oral, el etexilato de dabigatrán es rápidamente absorbido y convertido en dabigatrán mediante un mecanismo de hidrólisis catalizado por esterasas en el plasma y en el hígado. El dabigatrán es un inhibidor directo, potente, competitivo y reversible de la trombina, y constituye el principal principio activo en el plasma.

Dado que la trombina (serina proteasa) hace posible la conversión del fibrinógeno en fibrina durante la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por la trombina.

Efectos farmacodinámicos: Los estudios en animales in vivo y ex vivo han demostrado la efectividad antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del etexilato de dabigatrán luego de la administración por vía oral en diversos modelos animales de trombosis.

Existe una estrecha correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado del efecto anticoagulante basado en los estudios de fase II. Dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), la prueba del tiempo de coagulación con ecarina (TCE) y la prueba del tiempo de tromboplastina activada (PTTa).

La prueba calibrada del tiempo de trombina diluida (TTd) sirve para conocer la estimación de la concentración plasmática de dabigatrán, para compararla con las concentraciones plasmáticas de dabigatrán esperadas.

La prueba del tiempo de coagulación con ecarina permite conocer la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

La prueba del tiempo de tromboplastina activada es de fácil acceso y permite conocer el valor aproximado de la anticoagulación que se alcanza con dabigatrán. Sin embargo, esta prueba presenta una sensibilidad limitada y no es útil para una cuantificación exacta del efecto anticoagulante, especialmente en altas concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Debe llevarse a cabo una interpretación cautelosa de los valores altos de esta prueba.

En general, se supone que esas mediciones de la actividad anticoagulante pueden reflejar los niveles de dabigatrán y servir como guía para evaluar el riesgo de hemorragia, es decir, superar el percentil 90 de los niveles mínimos de dabigatrán o de un ensayo de coagulación, por ejemplo, se considera que el PTTa mínimo se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia.

La media geométrica de la concentración plasmática máxima de dabigatrán en equilibrio (luego del día 3), medida 2 horas después de la administración de 220 mg de etexilato de dabigatrán, fue 70,8 ng/ml, con un rango de 35,2 a 162 ng/ml (rango percentil entre 25 y 75). La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, medida al finalizar el intervalo de dosificación (24 horas después de la dosis de 220 mg de dabigatrán), tuvo un promedio de 22,0 ng/ml, con un rango de 13,0 a 35,7 ng/ml (rango percentil entre 25 y 75).

En aquellos pacientes que recibieron tratamiento para el tromboembolismo venoso luego de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla con 220 mg de etexilato de dabigatrán una vez por día:

• El percentil 90 de las concentraciones mínimas de dabigatrán en plasma fue 67 ng/ml (entre 20 y 28 horas luego de la dosis anterior; ver Precauciones y advertencias específicas y Sobredosis),

• El percentil 90 del tiempo parcial de tromboplastina activada mínimo (entre 20 y 28 horas luego de la dosis anterior) fue 51 segundos, 1,3 veces por encima del límite superior de la normalidad.

No se realizó la prueba del tiempo de coagulación con ecarina en aquellos pacientes que recibieron tratamiento para el tromboembolismo venoso luego de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla con 220 mg de etexilato de dabigatrán una vez al día.

Efectividad y seguridad clínicas:

• Etnia: No se observaron diferencias étnicas de relevancia clínica entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispánicos, japoneses y chinos.

• Ensayos clínicos en la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) luego de una cirugía mayor de reemplazo articular: En 2 estudios aleatorizados de confirmación de dosis, a doble ciego y en grupos paralelos a gran escala, los pacientes que serían sometidos a una cirugía ortopédica mayor programada (en un caso, para una cirugía de reemplazo de rodilla; en el otro, para una cirugía de reemplazo de cadera) recibieron PRADAXA® en dosis de 75 mg o 110 mg dentro de un lapso de 1 a 4 horas posteriores a la cirugía, seguido de 150 mg o 220 mg una vez al día a partir de ese momento (luego de haberse asegurado la hemostasia), o bien recibieron enoxaparina 40 mg en el día previo a la cirugía y a partir de ese momento en un régimen de una toma diaria.

En el estudio RE-MODEL (reemplazo de rodilla) el tratamiento se administró durante 6 a 10 días, y en el estudio RE-NOVATE (reemplazo de cadera) el tratamiento tuvo una duración de 28 a 35 días.

Un total de 2076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera) pacientes, respectivamente, recibieron tratamiento en los estudios mencionados.

El conjunto de tromboembolismo venoso total (que incluye embolia pulmonar y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomáticas o asintomáticas, detectadas por venografía de rutina) y la mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable primaria en los dos estudios. El conjunto de tromboembolismo venoso grave (que incluye embolia pulmonar y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomáticas o asintomáticas, detectadas por venografía de rutina) y la mortalidad relacionada con el tromboembolismo venoso constituyeron la variable secundaria, y se considera que tienen mayor relevancia clínica.

A partir de la observación de ambos estudios se puede concluir que el efecto antitrombótico de PRADAXA® 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior a aquel de la enoxaparina sobre el tromboembolismo venoso y la mortalidad por cualquier otra causa. La estimación de punto para la incidencia del tromboembolismo venoso mayor y la mortalidad por tromboembolismo venoso con la dosis de 150 mg fue levemente peor que la de la enoxaparina (ver Tabla 6 al respecto). Se observaron mejores resultados con la dosis de 220 mg, con la cual la estimación de punto del tromboembolismo venoso mayor fue levemente mejor que la de la enoxaparina (ver Tabla 6 al respecto).

La edad promedio de los pacientes que participaron de los estudios clínicos fue de >65 años.

No se observaron diferencias entre varones y mujeres en la fase III de los estudios clínicos en lo que respecta a efectividad y seguridad.

En la población de los estudios RE MODEL y RE-NOVATE (5539 pacientes tratados), 51% sufrió hipertensión concomitante, 9% diabetes concomitante, 9% enfermedad coronaria concomitante y 20% tuvo antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguno de los eventos mencionados modificó los efectos de dabigatrán en la prevención de tromboembolismo venoso o en las tasas de hemorragia.

En la Tabla 6 se observa que el tromboembolismo venoso grave y la variable mortalidad relacionada con el tromboembolismo venoso fueron homogéneas en cuanto a la variable de efectividad primaria.

En la Tabla 7 se observan los datos de tromboembolismo venoso total y de la variable mortalidad por todas las causas.

En la Tabla 8 se muestran los datos de las variables de hemorragia grave.

• Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado la obligación de enviar los resultados de los estudios con PRADAXA® en todos los subgrupos de poblaciones pediátricas en prevención de eventos tromboembólicos para la indicación aprobada. (En Posología y forma de administración, se puede ver la información sobre el uso pediátrico).

Estudios clínicos para la prevención del tromboembolismo en pacientes con válvulas protésicas cardíacas: Se llevó a cabo un estudio de fase II en el cual se examinaron el etexilato de dabigatrán y la warfarina en un total de 252 pacientes con una cirugía de reemplazo de válvula cardíaca mecánica reciente (es decir, dentro de la internación hospitalaria en curso) y en pacientes que habían recibido un reemplazo de válvula cardíaca mecánica hacía más de tres meses. Se observaron más eventos tromboembólicos (principalmente accidente cerebrovascular y trombosis valvular prostética, sintomática y asintomática) y más eventos hemorrágicos con etexilato de dabigatrán que con warfarina. En los pacientes que se encontraban en el comienzo de la fase posoperatoria, las hemorragias graves se presentaron mayormente como derrames pericárdicos hemorrágicos, específicamente en pacientes que comenzaron a recibir etexilato de dabigatrán en forma temprana (es decir, el día 3) luego de la cirugía de reemplazo de válvula cardíaca (al respecto, ver Contraindicaciones).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Pacientes con alteración renal grave (CrCl <30 ml/min; ver Posología y forma de administración).

• Hemorragia activa clínicamente significativa.

• Lesión o afección que se considere un factor de riesgo significativo de hemorragia grave. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal actual o reciente, presencia de neoplasias malignas con un nivel alto de riesgo de hemorragia, lesión cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftalmológica reciente, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas detectadas o sospechas de su presencia, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anormalidades vasculares intrarraquídeas o intracerebrales graves.

• Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, apixaban, etc.); excepto bajo circunstancias específicas de cambio del tratamiento anticoagulante (ver Posología y forma de administración) o cuando la heparina no fraccionada se administra en las dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter arterial o venoso central (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

• Insuficiencia hepática o hepatopatía que afecte la supervivencia del paciente.

• Tratamiento concomitante con ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol o dronedarona (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

• Válvulas prostéticas cardíacas para las que se necesita tratamiento anticoagulante (ver Propiedades farmacodinámicas).

• No usar dabigatrán etexilato en pacientes con prótesis de válvulas cardiacas, debido a que pueden presentarse eventos tromboembólicos y sangrado.

• El uso de dabiagtrán etexilato en pacientes con otros tipos de válvula de reemplazo hecha de tejido biológico natural, conocida como una bioprótesis , no ha sido evaluado y no se recomienda.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Mujeres con potencial reproductivo/Anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante el tratamiento con etexilato de dabigatrán.

Embarazo: La cantidad de información sobre el uso de etexilato de dabigatrán en mujeres embarazadas es limitada.

En los estudios realizados en animales se observó toxicidad reproductiva (ver Seguridad preclínica). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

No se deberá usar PRADAXA® durante el embarazo, a menos que sea específicamente necesario.

Lactancia: No se cuenta con información clínica sobre el efecto del dabigatrán en los niños durante la lactancia.

La lactancia se deberá interrumpir durante el tratamiento con PRADAXA®.

Fertilidad: No hay información disponible con respecto a los seres humanos.

En los estudios realizados en animales se observó un efecto sobre la fertilidad de las hembras: una disminución en las implantaciones y un aumento de la pérdida de la preimplantación con 70 mg/kg (lo cual representa un nivel de exposición plasmática 5 veces mayor que en los pacientes humanos). No se observaron más efectos sobre la fertilidad de las hembras. No hubo ninguna influencia sobre la fertilidad de los machos. En ratas y conejos se observó una disminución en el peso corporal del feto y en la viabilidad embriofetal, junto con un aumento en las variaciones fetales, al administrar dosis tóxicas para las madres (dosis que representaron un nivel de exposición plasmática de 5 a 10 veces mayor que en los pacientes). En el estudio pre y posnatal, se observó un aumento de la mortalidad fetal con dosis que fueron tóxicas para las madres (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: PRADAXA® no afecta la capacidad de conducir y usar maquinarias, o lo hace de modo imperceptible.

EFECTOS NO DESEADOS

Resumen del perfil de seguridad: En total se trataron 10 795 pacientes en 6 estudios de prevención de TEV activamente controlados, con al menos una dosis del medicamento. De ese total, 6684 se trataron con 150 mg o 220 mg diarios de PRADAXA®.

Las reacciones adversas que se informaron con más frecuencia fueron las hemorragias, que se presentaron aproximadamente en 14% de los pacientes; la frecuencia de hemorragias graves (incluidas las hemorragias en el lugar de la herida) fue menor al 2%.

Aunque es poco frecuente en los ensayos clínicos, la hemorragia grave o intensa puede ocurrir y, cualquiera sea su localización, puede producir discapacidad, riesgo de muerte o incluso tener desenlaces fatales.

Lista tabulada de reacciones adversas: En la Tabla 4 se muestran las reacciones adversas según las categorías de la clasificación por órganos y sistemas (clasificación SOC) y según la frecuencia con la que ocurrieron. Se utilizó la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10), frecuente (entre ≥1/100 y <1/10), infrecuente (entre ≥1/1000 y <1/100), poco frecuente (entre ≥1/10 000 y <1/1000), muy poco frecuente (<1/10 000) o frecuencia desconocida datos (no se cuenta con la información necesaria).

• Hemorragia: En la Tabla 5 se muestra el porcentaje de pacientes de los dos ensayos clínicos pivote que experimentaron la reacción adversa “hemorragia” durante el tratamiento para la prevención de eventos tromboembólicos venosos, según la dosis administrada.

En los estudios RE NOVATE y RE MODEL se utilizó la siguiente definición de la reacción adversa "hemorragia grave”:

— Hemorragia fatal.

— Hemorragia clínicamente manifiesta superior a lo esperado y asociada con una caída en el nivel de la hemoglobina (= 20 g/l; que corresponde a 1,24 mmol/l), también superior a lo esperado.

— Hemorragia mayor a la esperada y que requiera una transfusión de ≥2 unidades de glóbulos rojos empacados o sangre total que la esperada.

— Hemorragia retroperitoneal, intracraneal, intraocular o intrarraquídea sintomática.

— Hemorragia que requiera la suspensión del tratamiento.

— Hemorragia que requiera una nueva intervención.

Para la hemorragia retroperitoneal se realizó una prueba objetiva (ultrasonido o tomografía computarizada [TC]; lo mismo se realizó para la hemorragia intracraneal e intrarraquídea (TC o imagen por resonancia magnética).

Método de información de reacciones adversas: Deben informarse las reacciones adversas que se presenten luego de la autorización del medicamento, porque permiten el seguimiento continuado de la relación entre beneficio y riesgo. Los profesionales de la salud deben informar cualquier tipo de reacción adversa por medio del sistema nacional de farmacovigilancia .

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS INTERACCIONES

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: Sobre los siguientes tratamientos, que podrían aumentar el riesgo de hemorragia al usarlos de forma concomitante con PRADAXA®, hay muy poca o nula experiencia: anticoagulantes, como la heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxaban u otros anticoagulantes orales (ver Contraindicaciones), y medicamentos de agregación plaquetaria tales como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver Precauciones y advertencias específicas).

La heparina no fraccionada se puede administrar en las dosis necesarias para mantener un catéter arterial o venoso central permeable (ver Contraindicaciones).

• Clopidogrel: En un estudio de fase I en voluntarios jóvenes sanos, con la administración concomitante de etexilato de dabigatrán y clopidogrel no se produjo una mayor prolongación de los tiempos de sangrado capilar que con la monoterapia con clopidogrel. Además, el ABCt, ss y la Cmáx,ss del dabigatrán y las mediciones de coagulación para el efecto del dabigatrán, o la inhibición de la agregación plaquetaria como medida del efecto del clopidogrel se mantuvieron esencialmente sin cambios en la comparación entre el tratamiento combinado y las respectivas monoterapias. Con una dosis de carga de 300 o 600 mg de clopidogrel, se aumentaron el ABCt,ss y la Cmáx,ss del dabigatrán de 30 a 40% (ver Precauciones y advertencias específicas).

• Ácido acetilsalicílico: En un estudio de fase II, en el cual se coadministró aleatoriamente ácido acetilsalicílico, se estudió el efecto de la administración concomitante de ese fármaco con el etexilato de dabigatrán sobre el riesgo de hemorragias en los pacientes con fibrilación auricular. Según los análisis de regresión logística, la coadministración del AAS y 150 mg de etexilato de dabigatrán dos veces al día puede incrementar el riesgo de cualquier tipo de hemorragia, de 12% a 18% y a 24%, con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente (ver Precauciones y advertencias específicas).

• Antiinflamatorios no esteroideos: Se ha demostrado que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para analgesia preoperatoria a corto plazo no se asocian al aumento del riesgo de hemorragias si se los administra en conjunto con el etexilato de dabigatrán. Con un uso crónico de los AINE se aumentó el riesgo de sufrir hemorragia en aproximadamente 50%, tanto con el tratamiento con etexilato de dabigatrán como con warfarina. Por lo tanto, debido al riesgo de sufrir hemorragia, especialmente con los AINE con una vida media de eliminación >12 horas, se recomienda un control minucioso para detectar señales de hemorragia (ver Precauciones y advertencias específicas).

• Heparinas de bajo peso molecular: El uso concomitante de heparinas de bajo peso molecular, tales como la enoxaparina y el etexilato de dabigatrán, no se ha investigado específicamente. Tras un tratamiento de 3 días con una dosis diaria de 40 mg de enoxaparina subcutánea, luego de pasadas 24 horas desde la última dosis de enoxaparina la exposición al dabigatrán fue ligeramente menor que después de la administración del etexilato de dabigatrán solo (dosis única de 220 mg). Se observó una actividad anti FXa/FIIa más alta después de la administración del etexilato de dabigatrán con el pretratamiento de enoxaparina que con el etexilato de dabigatrán solo. Se considera que eso sucede debido al efecto residual del tratamiento con la enoxaparina y que no es relevante clínicamente. El pretratamiento con enoxaparina no produjo cambios significativos sobre las otras pruebas anticoagulación relacionadas con el dabigatrán.

Interacciones relacionadas con el etexilato de dabigatrán y el perfil metabólico del dabigatrán: Ni el etexilato de dabigatrán ni el dabigatrán se metabolizan por el sistema del citocromo P450, ni tienen ningún efecto in vitro sobre las enzimas humanas del citocromo P450. Por lo tanto, no se espera que ocurran interacciones relacionadas de medicamentos con el dabigatrán.

Interacciones con transportadores:

• Inhibidores de la glicoproteína P: El etexilato de dabigatrán es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P. Se espera que la administración concomitante de los inhibidores de la glicoproteína P (tales como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol, dronedarona, claritromicina y ticagrelor) produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

A menos que se indique específicamente lo contrario, se requerirá una vigilancia clínica minuciosa (para detectar síntomas de hemorragia o anemia) cuando se coadministre el dabigatrán con inhibidores potentes de la glicoproteína P. Una prueba de coagulación servirá para identificar a los pacientes con riesgo elevado de sufrir hemorragia debido a un aumento en la exposición al dabigatrán (ver Posología y forma de administración, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

Los siguientes inhibidores potentes de la glicoproteína P están contraindicados: ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol y dronedarona (ver Contraindicaciones). No se recomienda el tratamiento concomitante con tacrolimus. Se debe actuar con precaución con los inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P (como amiodarona, posaconazol, quinidina, verapamilo y ticagrelor; ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

— Ketoconazol: El ketoconazol aumentó los valores del ABC0-8 y la Cmáx del dabigatrán en 138% y 135%, respectivamente, luego de una dosis oral única de 400 mg, y en 153% y 149%, respectivamente, luego de dosis orales múltiples de 400 mg una vez al día. El ketoconazol no afectó ni el tiempo transcurrido hasta alcanzar el máximo, ni la vida media terminal ni el tiempo medio de residencia del dabigatrán (ver Precauciones y advertencias específicas). El tratamiento concomitante con ketoconazol sistémico está contraindicado (ver Contraindicaciones).

— Dronedarona: Al administrar etexilato de dabigatrán y dronedarona al mismo tiempo, los valores totales del ABC0-8 y de la Cmáx del dabigatrán aumentaron alrededor de 2,4 y 2,3 veces (+ 136% y 125%) respectivamente, después de múltiples dosis de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y alrededor de 2,1 y 1,9 veces (+ 114% y 87%), respectivamente, después de una dosis única de 400 mg. La dronedarona no afectó ni la vida media terminal ni la depuración renal del dabigatrán. Al administrar dosis únicas y dosis múltiples de dronedarona 2 horas después de la administración del etexilato de dabigatrán, el ABC0-8 del dabigatrán aumentó 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. El tratamiento concomitante con dronedarona está contraindicado.

— Amiodarona: Al coadministrar PRADAXA® con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo (desetilamiodarona) prácticamente no sufrieron cambios. El ABC y la Cmáx del dabigatrán sufrieron un aumento del 60 y 50%, respectivamente. El mecanismo de la interacción no se ha clarificado completamente. En vista de la larga vida media de la amiodarona, puede existir la posibilidad de interacción farmacológica durante semanas después de la interrupción de su administración (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

En pacientes en tratamiento para la prevención del tromboembolismo venoso posterior a una cirugía de reemplazo de rodilla o cadera que reciben etexilato de dabigatrán y amiodarona en forma concomitante, la dosis de PRADAXA® se debe reducir a 150 mg una vez al día, en 2 cápsulas de 75 mg (ver Posología y forma de administración). Se recomienda vigilancia clínica minuciosa si se combina el etexilato de dabigatrán con la amiodarona y, particularmente, si hay hemorragia, sobre todo en los pacientes que tienen una alteración renal leve a moderada.

— Quinidina: La quinidina se administró en dosis de 200 mg cada dos horas hasta alcanzar una dosis total de 1000 mg. El etexilato de dabigatrán se administró dos veces al día durante 3 días consecutivos; en el día 3 se administró con o sin quinidina. El ABCt,ss y la Cmáx,ss del dabigatrán tuvieron un aumento promedio de 53% y 56% respectivamente, con quinidina concomitante (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

En los pacientes en tratamiento para la prevención del tromboembolismo venoso posterior a una cirugía de reemplazo de rodilla o cadera que reciben etexilato de dabigatrán y quinidina en forma concomitante, la dosis de PRADAXA® se debe reducir a 150 mg una vez al día, en 2 cápsulas de 75 mg (ver Posología y forma de administración). Se recomienda vigilancia clínica minuciosa si se combina el etexilato de dabigatrán con la quinidina y, particularmente, si hay hemorragia, sobre todo en los pacientes que tienen alteración renal leve a moderada.

— Verapamilo: Al coadministrar el etexilato de dabigatrán (150 mg) con el verapamilo oral, la Cmáx y el ABC del dabigatrán sufrieron un aumento, pero la magnitud de ese cambio difirió según el tiempo de administración y la formulación del verapamilo (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

La mayor elevación de la exposición al dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de verapamilo de liberación inmediata, administrada una hora antes de la ingesta de etexilato de dabigatrán (aumento de la Cmáx en 180% y del ABC en 150%). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmáx en 90% y del ABC en 70%) o la administración de múltiples dosis de verapamilo (aumento de la Cmáx en 60% y del ABC en 50%).

Por lo tanto, se requerirá vigilancia clínica estricta (para detectar síntomas de hemorragia o anemia) cuando se coadministre el dabigatrán con el verapamilo. En los pacientes que reciben etexilato de dabigatrán y verapamilo de forma concomitante y cuya función renal sea normal, la dosis de PRADAXA® después de la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla se deberá reducir a 150 mg al día en 2 cápsulas de 75 mg. Se debe considerar la misma reducción de la dosis de PRADAXA® en los pacientes con alteración renal moderada y que reciben tratamiento concomitante con etexilato de dabigatrán y verapamilo (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas). Se recomienda vigilancia clínica estricta si se combina el etexilato de dabigatrán con el verapamilo y, particularmente, si hay hemorragia, sobre todo en los pacientes que tienen una alteración renal leve a moderada.

No se observó ninguna interacción significativa al administrar el verapamilo 2 horas después del etexilato de dabigatrán (aumento de la Cmáx en 10% y del ABC en 20%), lo cual se explica por la absorción completa del dabigatrán después de ese lapso de tiempo (ver Precauciones y advertencias específicas).

— Claritromicina: Al administrar claritromicina (500 mg dos veces al día) junto con el etexilato de dabigatrán en voluntarios sanos, se observó un aumento del ABC en 19% y de la Cmáx en 15%, sin ningún riesgo de seguridad clínica. Sin embargo, no se puede descartar una interacción clínicamente relevante en los pacientes que reciben dabigatrán cuando se lo combina con la claritromicina. Por lo tanto, cuando se combina el etexilato de dabigatrán con la claritromicina se debe realizar un control estricto, particularmente si hay hemorragia, sobre todo en los pacientes que tienen alteración renal leve a moderada.

— Ticagrelor: Al coadministrar una dosis única de 75 mg de etexilato de dabigatrán en simultáneo con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el ABC y la Cmáx del dabigatrán aumentaron 1,73 y 1,95 veces respectivamente (+73% y 95%). Luego de dosis múltiples de 90 mg de ticagrelor dos veces por día, el aumento de la exposición al dabigatrán fue de 1,56 y 1,46 veces (56% y 46% más) para la Cmáx y el ABC, respectivamente.

La administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de etexilato de dabigatrán (en equilibrio) aumentó el ABCt,ss y la Cmáx,ss del dabigatrán en 1,49 y 1,65 veces, respectivamente (+49% y 65%) en comparación con el etexilato de dabigatrán administrado solo. Al administrar una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de la dosis de 110 mg de etexilato de dabigatrán (en equilibrio), el aumento del ABCt,ss y de la Cmáx,ss del dabigatrán se redujo 1,27 y 1,23 veces (27 y 23% menos) respectivamente, en comparación con el etexilato de dabigatrán administrado solo. Esta ingesta escalonada es la administración que se recomienda para el inicio del tratamiento de ticagrelor con una dosis de carga.

La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor, dos veces por día (dosis de mantenimiento), con 110 mg de etexilato de dabigatrán aumentó el ABCt,ss y la Cmáx,ss de este último en 1,26 y 1,29 veces respectivamente, en comparación con el etexilato de dabigatrán administrado solo.

Los siguientes inhibidores de la glicoproteína P no se estudiaron clínicamente pero, a partir de los resultados in vitro, se espera un efecto similar al del ketoconazol:

— Itraconazol y ciclosporina, que se encuentran contraindicados (ver Contraindicaciones).

— El tacrolimus, in vitro, tuvo un nivel del efecto inhibitorio sobre la glicoproteína P similar al que se observó con el itraconazol y la ciclosporina. El etexilato de dabigatrán no se ha estudiado clínicamente junto con el tacrolimus. Sin embargo, en los datos clínicos limitados de otro sustrato de la glicoproteína P (everolimus) se indica que la inhibición de la glicoproteína P con el tacrolimus es más débil que la observada con los inhibidores potentes. A partir de esa información, no se recomienda el tratamiento concomitante con el tacrolimus.

— El posaconazol también inhibe la glicoproteína P en alguna medida, pero no se ha estudiado clínicamente. Se debe tomar precaución cuando se coadministra PRADAXA® con posaconazol.

• Inductores de la glicoproteína P: La administración concomitante de un inductor de la glicoproteína P (como la rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), la carbamazepina, o la fenitoína) puede producir una disminución en las concentraciones de dabigatrán y debe evitarse (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas).

— Rifampicina: La dosificación previa del inductor rifampicina en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días, disminuyó el máximo del dabigatrán total y la exposición total en un 65,5 y 67% respectivamente. El efecto inductivo disminuyó, lo cual dio como resultado una exposición al dabigatrán cercana a la referencia en el día 7 posterior a la interrupción del tratamiento con rifampicina. Al cabo de otros 7 días, no se observaron mayores aumentos en la biodisponibilidad.

• Otros medicamentos que afectan la glicoproteína P: Los inhibidores de la proteasa, incluido el ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa, afectan a la glicoproteína P, ya sea como inhibidores o como inductores. Dado que no se los ha estudiado, no se los recomienda para el tratamiento concomitante con PRADAXA®.

• Sustrato de la glicoproteína P:

— Digoxina: Al coadministrar PRADAXA® con digoxina en un estudio realizado en 24 pacientes sanos, no se observaron cambios sobre la digoxina ni tampoco cambios clínicos relevantes sobre la exposición al dabigatrán.

Comedicación con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN): En el estudio RE-LY, los ISRS y los ISRSN aumentaron el riesgo de hemorragia en todos los grupos de tratamiento.

pH gástrico:

• Pantoprazol: Al coadministrar PRADAXA® con pantoprazol, se observó una disminución de aproximadamente 30% en el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo del dabigatrán. En ensayos clínicos, se coadministró pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) con PRADAXA®; al parecer, el tratamiento concomitante con IBP no redujo la efectividad de PRADAXA®.

• Ranitidina: La administración de ranitidina junto con PRADAXA® no tuvo ningún efecto clínico relevante sobre el grado de absorción del dabigatrán.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de PRADAXA® de su blíster:

• Extraiga las cápsulas duras desprendiendo la lámina posterior del blíster.

• No presione las cápsulas duras a través de la lámina del blíster.

• No desprenda la lámina del blíster hasta que la cápsula dura sea necesaria.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECÍFICAS

Insuficiencia hepática: Se excluyó a los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas (>2 veces el límite superior del rango normal [LSN]) de los estudios clínicos controlados en los que se investiga la prevención del tromboembolismo venoso después de una cirugía programada de sustitución de cadera o rodilla. No se dispone de experiencia en este tipo de tratamientos para esa subpoblación de pacientes, por lo tanto, no se recomienda el uso de PRADAXA® en esa población.

Riesgo de hemorragia: El etexilato de dabigatrán se debe usar con precaución en pacientes con afecciones que tienen un riesgo elevado de hemorragia y en el caso de uso concomitante de medicamentos que afecten la hemostasia por inhibición de la agregación plaquetaria. Durante el tratamiento con etexilato de dabigatrán pueden producirse hemorragias en cualquier localización. Ante una disminución sin motivo aparente de los valores de hemoglobina y/o hematocrito o de la presión arterial, se deberá buscar el lugar de origen.

Ciertos factores, tales como el deterioro de la función renal (CrCl 30 a 50 ml/min), edad ≥75 años, peso corporal bajo (<50 kg) o comedicación con inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P (como amiodarona, quinidina o verapamilo) se asocian con niveles plasmáticos elevados de dabigatrán (ver Posología y forma de administración, Interacciones medicamentosas y otras interacciones y Propiedades farmacocinéticas).

El uso concomitante de ticagrelor aumenta la exposición al dabigatrán y puede presentar interacción farmacodinámica, lo cual puede derivar en un aumento del riesgo de hemorragia (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

El uso de ácido acetilsalicílico (AAS), de clopidogrel o de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico, aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Se puede considerar la administración de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) para prevenir la hemorragia gastrointestinal.

El riesgo de hemorragia puede aumentar en pacientes bajo tratamiento concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y de la norepinefrina (ISRS y ISRSN; ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

Se recomienda un control clínico minuciosa (para detectar señales de hemorragia o anemia) durante todo el período de tratamiento, especialmente si se combinan los factores de riesgo (ver Propiedades farmacodinámicas).

En la Tabla 1 se presentan los factores que pueden producir el aumento del riesgo de hemorragia. Consultar también las contraindicaciones de la Sección Contraindicaciones.

Se requiere una evaluación cuidadosa de la relación de riesgo y beneficio ante la presencia de lesiones, afecciones, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (como los AINE, antiplaquetarios, los ISRS e ISRSN; ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones), que aumenten significativamente el riesgo de hemorragia grave. Solo se debe administrar PRADAXA® si los beneficios superan a los riesgos de hemorragia.

Por lo general, no se necesita un control de rutina del tratamiento anticoagulante durante la administración de PRADAXA®. Sin embargo, la medición de la anticoagulación relacionada con el dabigatrán puede ser útil para evitar una exposición excesiva en presencia de factores de riesgo adicionales. Los parámetros de la prueba de INR no son confiables en los pacientes que reciben PRADAXA®, y se han informado casos de falsos positivos de ese parámetro. Por lo tanto, dicha prueba no debe realizarse. Se puede obtener información útil a través de la medición del tiempo de trombina diluida (TTd), del tiempo de coagulación con ecarina (TCE) y del tiempo parcial de tromboplastina activada (PTTa), pero las pruebas no están estandarizadas y los resultados deben interpretarse con precaución (ver Propiedades farmacodinámicas).

En la Tabla 2 se muestran los umbrales mínimos de las pruebas de coagulación, que podrían asociarse con un riesgo elevado de hemorragia (ver Propiedades farmacodinámicas).

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con PRADAXA® (ver Contraindicaciones).

Se dispone de una cantidad limitada de información de los pacientes con un peso corporal <50 kg (ver Propiedades farmacocinéticas).

Si se producen hemorragias intensas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen de la hemorragia (ver Sobredosis).

Cualquier medicamento que pueda aumentar el riesgo de hemorragia no debe administrarse de forma concomitante con PRADAXA®, o debe administrarse con precaución (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo: Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo si el paciente presenta un tiempo de trombina diluida, un tiempo de coagulación con ecarina o un tiempo parcial de tromboplastina activada que no exceda el límite superior de la normalidad, según el rango de referencia local.

Interacción con inductores de la glicoproteína P: Se debe evitar la administración concomitante de los inductores de la glicoproteína P (tales como la rifampicina, la hierba de San Juan o Hypericum perforatum, la carbamazepina o la fenitoína) dado que se espera que produzcan una disminución de las concentraciones plasmáticas del dabigatrán (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones y Propiedades farmacocinéticas).

Cirugía e intervenciones: Los pacientes tratados con etexilato de dabigatrán que se someten a procedimientos quirúrgicos o invasivos presentan mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, ante cualquier intervención quirúrgica se podrá requerir la interrupción temporal del etexilato de dabigatrán.

Cuando el tratamiento se interrumpe temporalmente a causa de una intervención, se debe tratar al paciente con cautela y se justifica el control del tratamiento anticoagulante. En los pacientes con insuficiencia renal, la depuración del dabigatrán puede requerir más tiempo (ver Propiedades farmacocinéticas), lo que debe tenerse en cuenta antes de cualquier procedimiento. En esos casos, puede resultar útil una prueba de coagulación (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas) para determinar si la hemostasia aún se encuentra alterada.

• Fase preoperatoria: En la tabla 3 se reúnen las pautas de interrupción antes de los procedimientos invasivos o quirúrgicos.

Si se requiere una intervención aguda, se debe interrumpir temporalmente el etexilato de dabigatrán. En lo posible, se debe retrasar toda cirugía o intervención hasta al menos 12 horas después de la última dosis. Si no fuese posible el retraso, el riesgo de hemorragia podría ser mayor, y debe sopesarse frente a la urgencia de la intervención.

• Anestesia espinal o epidural, punción lumbar: Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa.

El riesgo de hematoma espinal o epidural podría aumentar en los casos de punción traumática o repetida y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Después de la extracción de un catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis de etexilato de dabigatrán. Esos pacientes requieren un control frecuente de los signos y síntomas neurológicos de hematoma espinal o epidural.

• Fase posoperatoria: Se debe reiniciar la administración del etexilato de dabigatrán lo antes posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y que se haya restablecido la hemostasia adecuada.

Se debe tratar con precaución a los pacientes con riesgo de hemorragia o a aquellos que presenten riesgo a la sobrexposición, particularmente a los pacientes con alteración renal moderada (CrCl 30 a 50 ml/min; ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes con riesgo alto de mortalidad quirúrgica y con factores de riesgo intrínsecos de presentar eventos tromboembólicos: La información en cuanto a la efectividad y seguridad del dabigatrán en esos pacientes es limitada y, por lo tanto, se los debe tratar con cautela.

Cirugía por fractura de cadera: No se dispone de información sobre el uso de PRADAXA® en los pacientes sometidos a una cirugía por fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con el fármaco.

Colorantes: Las cápsulas duras de PRADAXA® contienen el colorante amarillo ocaso (E110), que puede causar reacciones alérgicas.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología

• Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica (pTEVp en cirugía ortopédica):

— Pacientes que se someten a una cirugía programada de sustitución de rodilla: La dosis recomendada de PRADAXA® es de 220 mg una vez al día, en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento se debe iniciar dentro de 1 a 4 horas después de la finalización de la cirugía, con una dosis oral única de 110 mg, y en adelante se debe continuar con 2 cápsulas una vez al día, durante 10 días.

— Pacientes que se someten a una cirugía programada de sustitución de cadera: La dosis recomendada de PRADAXA® es de 220 mg una vez al día, en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento se debe iniciar dentro de 1 a 4 horas después de la finalización de la cirugía, con una dosis oral única de 110 mg; en adelante se debe continuar con 2 cápsulas una vez al día, durante 28 a 35 días.

Para los grupos que siguen, la dosis recomendada de PRADAXA® es de 150 mg, una vez al día, en 2 cápsulas de 75 mg.

El tratamiento se debe iniciar dentro de 1 a 4 horas después de la finalización de la cirugía, con una dosis oral única de 75 mg; en adelante se debe continuar con 2 cápsulas por día, durante 10 días en el caso de cirugía de sustitución de rodilla, y 28 a 35 días en el caso de sustitución de cadera.

— Pacientes que padecen una alteración renal moderada (CrCl :30 a 50 ml/min; ver Alteración renal, prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica).

— Pacientes que reciben verapamilo, amiodarona o quinidina concomitantes [ver Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P, es decir, amiodarona, quinidina y verapamilo (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)].

— Pacientes de 75 años o más (ver Pacientes de edad avanzada, prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica).

En el caso de ambas cirugías, si la hemostasia no está asegurada, se deberá retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el día de la cirugía, se deberá iniciar con 2 cápsulas por día.

Evaluación de la función renal (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica):

En todos los pacientes:

— La función renal se debe evaluar mediante el cálculo de la depuración de creatinina (CrCl) antes del inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir del tratamiento con este fármaco a los pacientes con alteración renal grave, es decir, CrCl <30 ml/min (ver Contraindicaciones, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas). PRADAXA® está contraindicado en pacientes con alteración renal grave.

— La función renal también se deberá evaluar si existiese sospecha de una disminución de dicha función durante el tratamiento (por ejemplo, en el caso de hipovolemia, deshidratación y en el uso concomitante de determinados medicamentos).

Se utilizó el método de Cockgroft-Gault para estimar la función renal (CrCl en ml/min) durante el desarrollo clínico de PRADAXA®. La fórmula es la siguiente:

— Para la creatinina en µmol/l:

— Para la creatinina en mg/dl:

Se recomienda ese método al evaluar la depuración de creatinina (CrCl) de los pacientes antes y durante el tratamiento con PRADAXA®.

• Poblaciones especiales:

— Alteración renal (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): El tratamiento con PRADAXA® está contraindicado en pacientes con alteración renal grave (CrCl <30 ml/min; ver Contraindicaciones).

En pacientes con una alteración renal moderada (CrCl: 30 a 50 ml/min), la experiencia clínica es limitada. Se deberá tratar a esos pacientes con precaución. La dosis recomendada es de 150 mg una vez al día, en 2 cápsulas de 75 mg (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

— Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P, es decir, amiodarona, quinidina y verapamilo (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): La dosis se debe reducir a 150 mg una vez al día, en 2 cápsulas de 75 mg de PRADAXA®, en aquellos pacientes que reciben etexilato de dabigatrán y amiodarona, quinidina o verapamilo en forma concomitante (ver Precauciones y advertencias específicas e Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

En esa situación, PRADAXA® y los demás medicamentos se deben administrar al mismo tiempo.

Se debe considerar reducir la dosis de PRADAXA® a 75 mg por día en aquellos pacientes que padecen una alteración renal moderada y que reciben tratamiento concomitante con etexilato de dabigatrán y verapamilo (ver Precauciones y advertencias específicas e Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Pacientes de edad avanzada (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): Con respecto a los pacientes de edad avanzada (>75 años) la experiencia clínica es limitada. Se deberá tratar a esos pacientes con precaución. La dosis recomendada es de 150 mg una vez al día en 2 cápsulas de 75 mg (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

En vista de que la alteración renal es frecuente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), se debe evaluar la función renal mediante el cálculo de la depuración de creatinina (CrCl) antes del inicio del tratamiento con PRADAXA®, a fin de excluir a los pacientes que tengan alteración renal grave (es decir, CrCl <30 ml/min). Durante el tratamiento, la función renal se debe evaluar también en las situaciones clínicas específicas en las cuales exista la sospecha de que podría haber un deterioro o disminución, como en el caso de hipovolemia, deshidratación, en la coadministración de determinados medicamentos, etc. (ver Contraindicaciones, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas).

— Insuficiencia hepática (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): Se excluyó a los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas (>2 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) de los estudios clínicos en los que se investiga la prevención del tromboembolismo venoso después de una cirugía programada de sustitución de cadera o rodilla. No se dispone de experiencia en este tipo de tratamientos para esa subpoblación de pacientes, por lo tanto, no se recomienda el uso de PRADAXA® (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas).

Está contraindicada la administración de PRADAXA® a pacientes con insuficiencia hepática o hepatopatía que afectan la supervivencia (ver Contraindicaciones).

— Peso (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): La experiencia clínica con respecto a la posología recomendada es muy limitada en los pacientes con peso corporal <50 o >110 kg. Teniendo en cuenta los datos clínicos y farmacocinéticos, no es necesario ningún ajuste (ver Propiedades farmacocinéticas), pero se recomienda un control clínica minucioso (ver Precauciones y advertencias específicas).

— Sexo (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): Teniendo en cuenta los datos clínicos y farmacocinéticos, no es necesario ningún ajuste en la dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

— Cambio de tratamiento (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica):

— Cambio del tratamiento con PRADAXA® a tratamiento con un anticoagulante parenteral: Se recomienda esperar 24 horas luego de la última dosis antes de cambiar del tratamiento con PRADAXA® a un tratamiento con un anticoagulante parenteral (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Cambio de anticoagulantes parenterales a PRADAXA®: Se debe interrumpir el anticoagulante parenteral y comenzar a administrar etexilato de dabigatrán de 0 a 2 horas antes del momento programado para la administración de la dosis siguiente del tratamiento alternativo, o bien en el momento de la interrupción en el caso de un tratamiento continuo (por ejemplo, heparina no fraccionada administrada por vía intravenosa; ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Población pediátrica (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): El uso de PRADAXA® en la población pediátrica no es relevante para la indicación “prevención primaria de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que se han sometido a una cirugía programada de sustitución completa de cadera o de rodilla”.

— Omisión de dosis (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de etexilato de dabigatrán, en el mismo momento del día siguiente.

No se debe tomar una dosis doble para compensar las dosis individuales olvidadas.

Método de administración (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica): Se puede administrar PRADAXA® con o sin ingesta de alimentos. El medicamento se debe tragar entero, con un vaso de agua para facilitar la llegada al estómago.

Se debe indicar a los pacientes que no abran la cápsula, ya que eso podría aumentar el riesgo de hemorragia (ver Propiedades farmacocinéticas).

SOBREDOSIS: El etexilato de dabigatrán en dosis mayores que las recomendadas aumenta el riesgo de hemorragia.

En caso de una posible sobredosis, las pruebas de coagulación sirven para evaluar el riesgo de hemorragia (al respecto, ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).Una prueba calibrada y cuantitativa o las mediciones reiteradas del tiempo de la trombina diluida (TTd) sirven para predecir en qué momento se alcanzarán determinados niveles de dabigatrán (ver Propiedades farmacodinámicas); en algunos casos también se han tomado medidas adicionales, como la diálisis.

La anticoagulación excesiva puede llevar a la interrupción del tratamiento con PRADAXA®. No hay un antídoto específico para el dabigatrán. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe interrumpirse el tratamiento e investigar la causa. Debido a que dabigatrán se excreta mayormente por vía renal, debe mantenerse una buena diuresis. Debe seguirse un cuidado médico de apoyo adecuado, como ser hemostasia quirúrgica y reposición del volumen sanguíneo, según esté indicado.

Puede considerarse el uso de concentrados de complejo protrombínico activado (como FEIBA) o de factor recombinante VIIa, o bien concentrados de los factores de coagulación II, IX o X.

Existe evidencia experimental que avala el rol de estos medicamentos en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero su utilidad en el contexto clínico y en el riesgo del efecto rebote de tromboembolismo es muy limitada. Luego de la administración de los medicamentos de reversión sugeridos, las pruebas de coagulación pueden ser poco confiables. Por ese motivo, la interpretación de las pruebas debe hacerse con precaución. También debe considerarse la administración de concentrados de plaquetas en los cuadros de trombocitopenia o en los casos en que se hayan utilizado antiplaquetarios de acción prolongada. Todos los tratamientos sintomáticos deben seguirse según criterio del médico tratante.

En casos de hemorragias graves, y de acuerdo a las posibilidades locales, es importante consultar con un especialista en coagulación.

Como la unión a proteínas es baja, dabigatrán se puede dializar; sin embargo, no hay suficiente experiencia clínica para demostrar la utilidad de este método en estudios clínicos (ver Propiedades farmacocinéticas al respecto).

SEGURIDAD PRECLÍNICA: A partir de las observaciones preclínicas se concluye que no existe riesgo alguno para los seres humanos; la información proviene de los estudios convencionales de farmacología de seguridad y de los estudios de toxicidad y genotoxicidad a dosis repetidas.

Los efectos que se observaron en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron consecuencia del exagerado efecto farmacodinámico de dabigatrán.

Se observaron efectos en la fertilidad femenina: hubo un descenso de implantaciones y un incremento de pérdida preimplantación con 70 mg/kg (lo que representa 5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes humanas). En las dos dosis que eran tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes humanas) se observó un descenso del peso corporal fetal y la viabilidad, junto a un aumento en las variaciones fetales, tanto en ratas como en conejos. En los estudios pre- y posnatales se observó un aumento de la mortalidad fetal con dosis que eran tóxicas para las madres (equivalentes a una exposición plasmática 4 veces más alta que la observada en pacientes humanas).

En los estudios de toxicología realizados en ratas y ratones, el dabigatrán, en las dosis máximas de 200 mg/kg, no arrojó ninguna evidencia de potencial tumerigénico.

El dabigatrán, la fracción activa de etexilato de dabigatrán mesilato, es persistente en el ambiente.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperaturas superiores a 30 °C. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Alemania.
Industria Alemana.

Bajo licencia de:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Alemania.

Importado por:

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C

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PERIODO DE VALIDEZ

Blíster: 3 años.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Blíster: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.