PRADAXA 75 MG

COMPOSICIÓN:

Cada CÁPSULA DURA contiene 75 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

Excipientes: Ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa y talco. c.s.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos.

Posología y forma de administración:

Posología:

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica: La dosis recomendada de PRADAXA® y la duración del tratamiento para la prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Recomendaciones posológicas y duración del tratamiento para la prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica

	Inicio del tratamiento el día de la intervención quirúrgica 1-4 horas después de la finalización de la intervención	Inicio de la dosis de mantenimiento el primer día después de la intervención quirúrgica	Duración de la dosis de mantenimiento
Pacientes tras una artroplastia de rodilla programada	Una única cápsula de 110 mg de PRADAXA®	220 mg de PRADAXA® una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 110 mg	10 días
Pacientes tras una artroplastia de cadera programada			28-35 días
Reducción posológica recomendada
Pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, ACr 30-50 mL/min)	Una única cápsula de 75 mg de PRADAXA®	150 mg de PRADAXA® una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 75 mg	10 días (artroplastia de rodilla) o 28-35 días (artroplastia de cadera)
Pacientes que reciben verapamilo*, amiodarona o quinidina de forma concomitante
Pacientes de 75 años de edad o mayores
*Para pacientes con insuficiencia renal moderada y con tratamiento concomitante con verapamilo, ver Poblaciones especiales

En ambos casos, si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con 2 cápsulas una vez al día.

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con PRADAXA®: En todos los pacientes y especialmente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que en este grupo de edad puede ser frecuente la insuficiencia renal:

• Antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA® se debe evaluar la función renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 mL/min) (ver secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

• También se debe evaluar la función renal cuando durante el tratamiento se sospeche de una disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos).

El método que se debe utilizar para estimar la función renal (ACr en mL/min) es el método de Cockcroft-Gault.

Dosis olvidada: Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de PRADAXA® a la misma hora del día siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas.

Interrupción del tratamiento con PRADAXA®: El tratamiento con PRADAXA® no se debe interrumpir sin recomendación médica. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con el médico responsable de su tratamiento si presentan síntomas gastrointestinales tales como dispepsia (ver sección Reacciones adversas).

Cambio del tratamiento:

• Tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral: Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de PRADAXA® a un anticoagulante parenteral (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

• Anticoagulantes parenterales a PRADAXA®: Se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar PRADAXA® 0-2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de interrupción en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada intravenosa (HNF)) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: El tratamiento con PRADAXA® en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 mL/min) está contraindicado (ver sección Contraindicaciones).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30-50 mL/min), se recomienda una reducción de la dosis (ver tabla 1 anterior y secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas).

Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteína-P (gp-P), esto es amiodarona, quinidina o verapamilo: Debe reducirse la dosis tal como se indica en la tabla 1 (ver también secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En esta situación, PRADAXA® y estos medicamentos se deben tomar a la vez.

En pacientes con insuficiencia renal moderada y tratados concomitantemente con verapamilo, se debe considerar una reducción de la dosis de PRADAXA® a 75 mg diarios (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Pacientes de edad avanzada: Para los pacientes de edad avanzada > 75 años, se recomienda una reducción de la dosis (ver tabla 1 anterior y secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas).

Peso: En pacientes con peso corporal < 50 kg o > 110 kg la experiencia clínica con la posología recomendada es muy limitada. En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario (ver sección Propiedades farmacocinéticas) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Sexo: El ajuste de dosis no es necesario (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica: El uso de PRADAXA® en la población pediátrica para la indicación de prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla no es relevante.

Forma de administración: PRADAXA® se administra por vía oral.

Las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos. Las cápsulas de PRADAXA® deben tragarse enteras con un vaso de agua, para facilitar la liberación en el estómago.

Debe indicarse a los pacientes que no abran la cápsula debido a que el riesgo de hemorragia puede aumentar (ver secciones Propiedades farmacocinéticas y Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

DATOS FARMACÉUTICOS:

Incompatibilidades: No corresponde.

Vida útil: 3 años

“No consumir el producto una vez alcanzada la fecha de vencimiento indicada en los rotulado”.

Precauciones especiales de conservación: Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Siga las siguientes instrucciones para extraer las cápsulas de PRADAXA® del blíster:

• Desprender un blíster individual de la tira de blíster por la línea perforada.

• Extraer las cápsulas duras desprendiendo la lámina posterior del blíster.

• No presionar las cápsulas duras a través de la lámina del blíster.

• No desprender la lámina del blíster hasta que la cápsula dura sea necesaria.

Condiciones de conservación y almacenamiento: No almacenar a temperaturas superiores a 30 °C.

Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

“Consulte a su médico o farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto”.

Venta con receta médica

Manténgase fuera del alcance de los niños

Importado por:

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C.

RUC 20523163320 Tel.: (01) 412-5000

Dir. Técnico Q.F. Jesús Peña.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Después de la administración oral, el etexilato de dabigatrán se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en el plasma. La reacción metabólica predominante es la escisión del profármaco etexilato de dabigatrán para transformarse en el principio activo dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán después de la administración oral de PRADAXA® fue aproximadamente 6,5%.

Después de la administración oral de PRADAXA® a voluntarios sanos, el perfil farmacocinético del dabigatrán en el plasma se caracteriza por un aumento rápido en las concentraciones plasmáticas, que llegan a la Cmáx entre 0,5 y 2,0 horas después de la administración.

Absorción: En un estudio en que se evaluó la absorción posoperatoria del etexilato de dabigatrán (entre 1 y 3 horas después de la cirugía), se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la absorción en voluntarios sanos y se observó un perfil de concentración plasmática estable en el tiempo, sin picos muy elevados. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 6 horas después de la administración en el período posoperatorio, debido a factores como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos no relacionados con la formulación del medicamento. En otro estudio se demostró que la absorción lenta y retardada se presenta, en general, únicamente el día de la cirugía. En los días subsiguientes, la absorción de dabigatrán es rápida, con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas 2 horas después de la administración del medicamento.

El alimento no afecta la biodisponibilidad del etexilato de dabigatrán, pero retrasa 2 horas el tiempo transcurrido hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.

La biodisponibilidad oral puede aumentar en 75% en comparación con la formulación de la cápsula de referencia cuando los gránulos se toman sin el recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa de la cápsula. Por eso, la integridad de las cápsulas con hidroxipropilmetilcelulosa siempre debe preservarse en el uso clínico para evitar aumentar accidentalmente la biodisponibilidad del etexilato de dabigatrán. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no abran las cápsulas para tomar los gránulos solos (por ejemplo, espolvoreados en comida o bebida; ver Posología y forma de administración).

Distribución: Se observó que el dabigatrán tiene baja unión con las proteínas plasmáticas humanas (34 a 35%), más allá de la dosis. El volumen de distribución del dabigatrán (60-70 l) excedió el volumen de agua corporal total, lo que indica una distribución moderada en los tejidos.

La concentración máxima y el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo fueron proporcionales a la dosis. Se observó una disminución biexponencial de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán cuya vida media terminal promedio fue 11 horas en sujetos sanos de edad avanzada. Se observó una vida media terminal de 12-14 horas después de dosis múltiples. La vida media fue independiente de la dosis. Se prolonga si la función renal está alterada, como se muestra en la tabla 21.

Biotransformación: Se analizó el metabolismo y la excreción del dabigatrán luego de administrar una única dosis intravenosa de dabigatrán radiomarcado en hombres sanos. Luego de la dosis intravenosa, la radiactividad derivada del dabigatrán se eliminó principalmente a través de la orina (85%). La excreción fecal representó el 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radiactividad total estuvo entre 88% y 94% de la dosis administrada luego de pasadas 168 horas de la administración.

El dabigatrán se conjuga y forma acil glucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros de posición, 1 O, 2 O, 3 O, 4-O-acil glucurónido, y cada uno de ellos representa menos de 10% del total del dabigatrán presente en el plasma. Solo se detectaron trazas de otros metabolitos con métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina inalterado principalmente a través de la orina, a aproximadamente 100 ml/min, correspondiente a la velocidad de filtrado glomerular.

Poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal: En estudios de fase I, la exposición (área bajo la curva) del dabigatrán después de la administración oral de PRADAXA® es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (CrCl: entre 30 y 50 ml/min) que en voluntarios sin insuficiencia renal.

En algunos voluntarios que tenían insuficiencia renal grave (CrCl: entre 10 y 30 ml/min), la exposición (ABC) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la vida media, aproximadamente 2 veces más larga que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver Posología y forma de administración, Contraindicaciones y Precauciones y advertencias específicas).

Tabla 21: Vida media del dabigatrán total administrado a sujetos sanos y sujetos con función renal alterada
Velocidad de filtrado glomerular (CrCl) [ml/min]	Media geométrica (% de CVg; rango) vida media [h]
≥80	13,4 (25,7%; 11,0 21,6)
≥50 ≤80	15,3 (42,7%; 11,7 34,1)
≥30 ≤50	18,4 (18,5%; 13,3 23,0)
<30	27,2 (15,3%; 21,6 35,0)
CrCl: depuración de creatinina. gCV: coeficiente de variación geométrica.

Se investigó la depuración del dabigatrán por hemodiálisis en 7 pacientes con insuficiencia renal terminal sin fibrilación atrial. La diálisis se llevó a cabo administrando líquido de diálisis durante cuatro horas a una velocidad de flujo de 700 ml/min, y a una velocidad de flujo sanguíneo de 200 ml/min o 350-390 ml/min. El resultado fue la eliminación de 50% a 60% de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de fármaco depurada por diálisis es proporcional a la velocidad de flujo sanguíneo, hasta llegar a los 300 ml/min. La actividad anticoagulante del dabigatrán disminuyó con concentraciones plasmáticas decrecientes y no se observó ningún cambio en la relación farmacocinética-farmacodinámica tras el procedimiento.

En el estudio RE-LY, la mediana de la depuración de creatinina fue 68,4 ml/min. La depuración de creatinina de casi la mitad (45,8%) de los pacientes del estudio fue >50 y ≤80 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán observadas en los pacientes que tenían alteración renal moderada (CrCl: entre 30 y 50 ml/min) fueron, en promedio, 2,29 y 1,81 veces más altas que las obtenidas de los pacientes sin alteración renal (CrCl: ≥80 ml/min) antes y después de la dosis, respectivamente.

En el estudio RE-COVER, la mediana de la depuración de creatinina fue 100,4 ml/min. Se observó alteración renal leve (CRC >50 y ≤80 ml/min) en 21,7% de los pacientes, y alteración renal moderada (CrCl: entre 30 y 50 ml/min) en 4,5% de los pacientes. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán en equilibrio observadas en los pacientes que tenían alteración renal leve y moderada fueron, en promedio, 1,8 y 3,6 veces más altas antes de la dosis en comparación con las observadas en los pacientes cuya depuración de creatinina era >80 ml/min. En el estudio RE-COVER II, los valores de depuración de creatinina fueron similares.

La mediana de la depuración de creatinina en los estudios RE-MEDY y RE-SONATE fue 99,0 ml/min y 99,7 ml/min, respectivamente. La depuración de creatinina de 22,9% y 22,5% de los pacientes fue >50-<80 ml/min, y la obtenida de 4,1% y 4,8% de los pacientes estuvo entre 30 y 50 ml/min.

• Pacientes de edad avanzada: En estudios farmacocinéticos específicos de fase I realizados con sujetos de edad avanzada, se observó un aumento de 40 a 60% en el área bajo la curva y de más de 25% en la Cmáx. en comparación con sujetos jóvenes.

El efecto de la edad en la exposición al dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY: se observó que la concentración mínima fue alrededor de 31% mayor en sujetos ≥75 años y que el nivel mínimo fue alrededor de 22% menor en sujetos < 65 años, en comparación con sujetos que tenían entre 65 y 75 años (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

• Insuficiencia hepática: No se observaron cambios en la exposición al dabigatrán administrado a 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (clasificación de Child-Pugh B) en comparación con 12 sujetos de control (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

• Peso corporal: Las concentraciones mínimas de dabigatrán fueron alrededor de 20% más bajas en pacientes que pesaban >100 kg que en los sujetos que pesaban entre 50 y 100 kg. La mayoría (80,8%) de los sujetos entraba en la categoría ≥50 kg y <100 kg, sin diferencias evidentes detectadas (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas). Se cuenta con pocos datos clínicos de pacientes que pesaban <50 kg.

• Sexo: En los estudios de prevención primaria del tromboembolismo venoso, la exposición al principio activo fue alrededor de 40 a 50% más alta en mujeres, y no se recomienda un ajuste de la dosis. Se observó que las concentraciones mínimas y posteriores a la dosis de las mujeres con fibrilación atrial fueron, en promedio, 30% más altas. No se requiere un ajuste de la dosis (ver Posología y forma de administración).

• Etnia: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética ni la farmacodinámica del dabigatrán entre pacientes blancos, afroamericanos, hispanos, japoneses ni chinos.

Interacciones farmacocinéticas: A diferencia del dabigatrán, el profármaco etexilato de dabigatrán es sustrato del transportador de eflujo gp-P. Por lo tanto, se investigó el uso concomitante de tanto inhibidores (amiodarona, verapamilo, claritromicina, quinidina, dronedarona, ticagrelor y ketoconazol) como inductores (rifampicina) de dicho transportador (ver Posología y forma de administración, Precauciones y advertencias específicas e Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

En los estudios de interacción in vitro no se observó ninguna inhibición ni inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450. Esta observación se confirmó en los estudios in vivo realizados en voluntarios sanos, en los que no se detectó ninguna interacción entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CIP3A4), digoxina (interacción con el transportador gp-P) y diclofenac (CIP2C9).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Acción terapéutica: antitrombótico, inhibidor directo de la trombina, código ATC: B01AE07.

Mecanismo de acción: El etexilato de dabigatrán es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, el etexilato de dabigatrán se absorbe rápidamente y se convierte en dabigatrán mediante un proceso de hidrólisis, catalizada por esterasas en el plasma y en el hígado. El dabigatrán es un inhibidor potente, competitivo, reversible y directo de la trombina y es el principio activo principal en el plasma.

Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión del fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide el desarrollo de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por la trombina.

Efectos farmacodinámicos: Mediante estudios in vivo y ex vivo en animales, se ha demostrado que el dabigatrán por vía intravenosa y el etexilato de dabigatrán por vía oral presentan efectividad antitrombótica y actividad anticoagulante en varios modelos animales de trombosis.

Según los estudios de fase II, se observa una correlación clara entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado de efecto anticoagulante. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el tiempo de coagulación con ecarina (ECT) y el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa).

A través de la prueba del tiempo de trombina diluida calibrada, se proporciona una estimación de la concentración plasmática del dabigatrán, que puede compararse con las concentraciones plasmáticas esperadas para el fármaco.

El tiempo de coagulación con ecarina puede proporcionar una medida directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

La prueba de tiempo parcial de tromboplastina activada es de fácil acceso y permite conocer un valor aproximado de la anticoagulación alcanzada con el dabigatrán. Sin embargo, esta prueba presenta una sensibilidad limitada y no es útil para una cuantificación exacta del efecto anticoagulante, especialmente en altas concentraciones de dabigatrán en plasma. En caso de obtener valores altos en esta prueba, se deben interpretar con cautela.

En general, se asume que esas mediciones de actividad anticoagulante reflejan los niveles del dabigatrán y sirven como guía para evaluar el riesgo de hemorragia; es decir, superar el percentil 90 de los niveles mínimos de dabigatrán o, en una prueba de coagulación como el tiempo parcial de tromboplastina activada, en su valor mínimo, incrementar el riesgo de hemorragia.

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica (pTEVp en cirugía ortopédica): La media geométrica de la concentración plasmática máxima de dabigatrán en equilibrio (luego del día 3), medida luego de 2 horas de la administración de etexilato de dabigatrán de 220 mg, fue 70,8 ng/ml, con un rango de entre 35,2 y 162 ng/ml (rango percentil entre 25 y 75). La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, medida al finalizar el intervalo de dosificación (24 horas luego de la dosis de dabigatrán de 220 mg) tuvo un promedio de 22,0 ng/ml, con un rango de 13,0 a 35,7 ng/ml (rango percentil entre 25 y 75).

En los pacientes tratados para la prevención del tromboembolismo venoso después de una cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con la administración de etexilato de dabigatrán de 220 mg una vez al día,

• El percentil 90 de las concentraciones del dabigatrán en plasma fue de 67 ng/ml, medido en su valor mínimo (entre 20 y 28 horas después de la dosis previa; ver Precauciones y advertencias específicas y Sobredosis),

• El percentil 90 del tiempo parcial de tromboplastina activada en su valor mínimo (entre 20 y 28 horas después de la dosis anterior) fue 51 segundos, 1,3 veces por encima del límite superior de la normalidad.

No se efectuaron mediciones del tiempo de coagulación con ecarina en los pacientes tratados para la prevención del tromboembolismo venoso después de una cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla que recibieron la dosis de etexilato de dabigatrán de 220 mg una vez al día.

Prevención del accidente cerebrovascular y del evento embólico sistémico en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (PACVPFA): La media geométrica del pico de concentración plasmática del dabigatrán en equilibrio, medido aproximadamente luego de 2 horas de la administración de etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día, fue de 175 ng/ml, con un rango entre 117 y 275 ng/ml (rango percentil entre 25 y 75). La concentración mínima (media geométrica) del dabigatrán, medida en su valor mínimo de la mañana, al final del intervalo de dosificación (es decir, 12 horas después de la dosis nocturna de dabigatrán de 150 mg), fue en promedio 91,0 ng/ml, con un rango de 61,0 a 143 ng/ml (rango percentil entre 25 y 75). Para los pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y evento embólico sistémico con etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día,

• El percentil 90 de las concentraciones del dabigatrán en plasma medido en su valor mínimo (entre 10 y 16 horas después de la dosis previa) fue de aproximadamente 200 ng/ml.

• Una medición del tiempo de coagulación con ecarina en su valor mínimo (entre 10 y 16 horas después de la dosis previa), elevado a aproximadamente 3 veces el límite superior de la normalidad, se refiere al percentil 90 observado para la prolongación del ECT (103 segundos).

• Un rango del tiempo parcial de tromboplastina activada 2 veces por encima del límite superior de la normalidad (que representa una prolongación de unos 80 segundos), en su valor mínimo (entre 10 y 16 horas después de la dosis previa), refleja el percentil 90 de las observaciones.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) y prevención de casos recurrentes de ambas en adultos (TVP/EP): En pacientes tratados por trombosis venosa profunda y embolia pulmonar con etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día, la concentración mínima (media geométrica), medida en un rango de 10 a 16 horas después de la administración, al final de un intervalo de dosificación (es decir, 12 horas después de la dosis nocturna de dabigatrán de 150 mg), fue 59,7 ng/ml, con un rango de 38,6 a 94,5 ng/ml (rango percentil entre 25 y 75). Para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar con etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día,

• El percentil 90 de las concentraciones del dabigatrán en plasma medido en su valor mínimo (entre 10 y 16 horas después de la dosis previa) fue aproximadamente 146 ng/ml.

• Una medición del tiempo de coagulación con ecarina en su valor mínimo (entre 10 y 16 horas después de la dosis previa), elevado en aproximadamente 2,3 veces respecto del valor inicial, se refiere al percentil 90 observado para la prolongación del ECT (74 segundos).

• El percentil 90 del tiempo parcial de tromboplastina activada en su valor mínimo (entre 10 y 16 horas después de la dosis anterior) fue de 62 segundos, 1,8 veces superior al valor inicial.

No se dispone de datos farmacocinéticos del tratamiento administrado a los pacientes para la prevención de la recurrencia de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar con etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día.

Efectividad y seguridad clínicas:

• Etnia: No se observaron diferencias étnicas clínicamente relevantes entre los pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses y chinos.

• Ensayos clínicos en la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV), luego de una cirugía mayor de reemplazo articular: En 2 estudios aleatorizados de confirmación de dosis, a doble ciego, en grupos paralelos, realizados a gran escala en pacientes que serían sometidos a una cirugía ortopédica mayor programada (en un caso, para una cirugía de reemplazo de rodilla; en el otro, para una cirugía de reemplazo de cadera) se administraron dosis de PRADAXA® de 75 mg o 110 mg dentro de un lapso de 1 a 4 horas antes de la cirugía, seguidas de 150 mg o 220 mg una vez al día a partir de ese momento (luego de haberse asegurado la hemostasia); o bien se administró enoxaparina de 40 mg en el día previo a la cirugía, y desde ese momento en un régimen de una toma diaria.

En el ensayo RE-MODEL (reemplazo de rodilla), el tratamiento fue de 6 a 10 días, y en el ensayo RE-NOVATE (reemplazo de cadera) de 28 a 35 días. En total, se trataron 2076 pacientes (por reemplazo de rodilla) y 3494 (por reemplazo de cadera), respectivamente.

La variable primaria en los dos estudios constituyó el conjunto de mortalidad por todas las causas y tromboembolismo venoso total (que incluyó embolia pulmonar y trombosis venosa profunda proximal y distal, sintomáticas o asintomáticas, detectadas por venografía de rutina). El conjunto de tromboembolismo venoso grave (que incluyó la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda proximal y distal, sintomáticas o asintomáticas, detectadas por venografía de rutina) y mortalidad relacionada con tromboembolismo venoso constituyó la variable secundaria, que se considera de mayor relevancia clínica.

A través de ambos estudios se demostró que el efecto antitrombótico de PRADAXA® de 220 mg y 150 mg sobre el tromboembolismo venoso total y la mortalidad por cualquier causa no fue estadísticamente inferior al de la enoxaparina. La estimación de punto de la incidencia del tromboembolismo grave y de la mortalidad relacionada con tromboembolismo venoso para la dosis de 150 mg fue ligeramente peor que la de la enoxaparina (Tabla 10). Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220 mg, con la cual la estimación de punto del tromboembolismo grave fue ligeramente mejor que la de la enoxaparina (Tabla 10).

Los estudios clínicos se realizaron en una población de pacientes con una media etaria >65 años.

En los estudios clínicos de fase III, en los datos de efectividad y seguridad no se observaron diferencias entre hombres y mujeres.

En la población de pacientes estudiada en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE (5539 pacientes tratados), 51% presentaba hipertensión concomitante; 9%, diabetes concomitante; 9%, enfermedad coronaria concomitante y 20%, antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguna de esas enfermedades influyó en los efectos del dabigatrán en la prevención del tromboembolismo venoso o en las tasas de hemorragia.

Los datos para las variables “tromboembolismo venoso grave” y “mortalidad relacionada con tromboembolismo venoso” fueron homogéneos con respecto a la variable de efectividad principal y se muestran en la Tabla 10.

Los datos sobre el tromboembolismo venoso total y la variable “mortalidad por todas las causas” se muestran en la Tabla 11.

Los datos de las variables de hemorragia grave se muestran en la Tabla 12.

Tabla 10: Análisis del tromboembolismo venoso grave y de la mortalidad relacionada con el tromboembolismo venoso durante el período de tratamiento en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE de cirugía ortopédica.
Ensayo	Etexilato de dabigatrán de 220 mg una vez al día	Etexilato de dabigatrán de 150 mg una vez al día	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (cadera)
N	909	888	917
Incidencia (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Razón de riesgo frente a la enoxaparina	0,78	1,09
IC del 95%	0,48; 1,27	0,70; 1,70
RE-MODEL (rodilla)
N	506	527	511
Incidencia (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Razón de riesgo frente a la enoxaparina	0,73	1,08
IC del 95%	0,36; 1,47	0,58; 2,01

Tabla 11: Análisis del tromboembolismo venoso total y de la mortalidad por todas las causas durante el período de tratamiento en los estudios RE- NOVATE y RE-MODEL de cirugía ortopédica.
Ensayo	Etexilato de dabigatrán de 220 mg una vez al día	Etexilato de dabigatrán de 150 mg una vez al día	Enoxaparina de 40 mg
RE-NOVATE (cadera)
N	880	874	897
Incidencia (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Razón de riesgo frente a la enoxaparina	0,9	1,28
IC del 95%	(0,63; 1,29)	(0,93; 1,78)
RE-MODEL (rodilla)
N	503	526	512
Incidencia (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Razón de riesgo frente a la enoxaparina	0,97	1,07
IC del 95%	(0,82; 1,13)	(0,92; 1,25)

Tabla 12: Eventos hemorrágicos graves según tratamiento en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE por separado
Ensayo	Etexilato de dabigatrán de 220 mg una vez al día	Etexilato de dabigatrán de 150 mg una vez al día	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (cadera)
Pacientes tratados N	1146	1163	1154
Cantidad de EHG N (%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (rodilla)
Pacientes tratados N	679	703	694
Cantidad de EHG N (%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)
EHG: Evento hemorrágico grave

• Prevención del accidente cerebrovascular y del evento embólico sistémico en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo: La evidencia clínica de la efectividad del etexilato de dabigatrán se obtuvo mediante el estudio de anticoagulantes a largo plazo RE-LY. Se trata de un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado y en grupos paralelos, en el que se compararon dos dosis de etexilato de dabigatrán (de 110 mg y 150 mg, dos veces por día) a doble ciego con warfarina a rótulo abierto en pacientes con fibrilación auricular con riesgo entre moderado y alto de accidente cerebrovascular y de evento embólico sistémico. El objetivo principal del estudio fue determinar la no inferioridad del etexilato de dabigatrán frente a la warfarina en la reducción de la variable compuesta “accidente cerebrovascular y evento embólico sistémico”. También se analizó la superioridad estadística.

En el estudio se aleatorizó a un total de 18113 pacientes, con una media etaria de 71,5 años y una puntuación CHADS2 media de 2,1. La población de pacientes fue: 64% de sexo masculino, 70% caucásicos y 16% asiáticos. Para los pacientes aleatorizados que recibieron warfarina, la media del porcentaje del tiempo en el rango terapéutico (TRT; INR 2 a 3) fue 64,4% (la mediana del TRT fue 67%).

Mediante el estudio RE-LY se demostró que el etexilato de dabigatrán, en dosis de 110 mg dos veces por día, no es inferior a la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular y del evento embólico sistémico en sujetos con fibrilación auricular, con menor riesgo de hemorragia intracraneal, hemorragia total y hemorragia grave. La dosis de 150 mg dos veces por día reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico e ictus hemorrágico, muerte vascular, hemorragia intracraneal y hemorragia total en comparación con la warfarina. Con esa dosis, las tasas de hemorragia grave fueron comparables a las de la warfarina. La tasa de infarto de miocardio se incrementó ligeramente con la administración del etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces por día y de 150 mg dos veces por día en comparación con la de la warfarina (cociente de riesgo 1,29; p = 0,0929 y cociente de riesgo 1,27; p = 0,1240, respectivamente). Con un mejor control de la INR se observó que disminuían los beneficios del etexilato de dabigatrán en comparación con los de la warfarina.

Desde la tabla 13 hasta la 15 se detallan los resultados clave de la población general:

Tabla 13: Análisis de la primera aparición de accidente cerebrovascular o evento embólico sistémico (variable primaria) durante el período de estudio en el ensayo RE-LY.
	Etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces por día	Etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día	Warfarina
Sujetos aleatorizados	6015	6076	6022
Accidente cerebrovascular y/o evento embólico sistémico
• Incidencia (%)	183 (1,54)	1354 (1,12)	203 (1,72)
• Cociente de riesgo en comparación con la warfarina (IC del 95%)	0,89 (0,734; 1,09)	0,65 (0,52; 0,81)
• valor p de superioridad	p = 0,2721	p = 0,0001
% se refiere a la tasa de eventos al año

Tabla 14: Análisis de la primera aparición de accidente cerebrovascular isquémico o ictus hemorrágico durante el período de estudio en el ensayo RE-LY.
	Etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces por día	Etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día	Warfarina
Sujetos aleatorizados	6015	6076	6022
Accidente cerebrovascular
• Incidencia (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
• Cociente de riesgo frente a la warfarina (IC del 95%)	0,91 (0,74; 1,12)	0,64 (0,51; 0,81)
• Valor p	0,3553	0,0001
Evento embólico sistémico
• Incidencia (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
• Cociente de riesgo frente a la warfarina (IC del 95%)	0,71 (0,37; 1,38)	0,61 (0,30; 1,21)
• Valor p	0,3099	0,1582
Accidente cerebrovascular isquémico
• Incidencia (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
• Cociente de riesgo frente a la warfarina (IC del 95%)	1,13 (0,89; 1,42)	0,76 (0,59; 0,98)
• Valor p	0,3138	0,0351
Ictus hemorrágico
• Incidencia (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)
• Cociente de riesgo frente a la warfarina (IC del 95%)	0,31 (0,17; 0,56)	0,26 (0,14; 0,49)
• Valor p	0,0001	<0,0001
% se refiere a la tasa de eventos al año.

Tabla 15: Análisis de la supervivencia cardiovascular y por todas las causas durante el período de estudio en el ensayo RE-LY.
	Etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces por día	Etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día	Warfarina
Sujetos aleatorizados	6015	6076	6022
Mortalidad por todas las causas
• Incidencia (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
• Cociente de riesgo frente a la warfarina (IC del 95%)	0,91 (0,80; 1,03)	0,88 (0,77; 1,00)
• Valor p	0,1308	0,0517
Mortalidad vascular
• Incidencia (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)
• Cociente de riesgo frente a la warfarina (IC del 95%)	0,90 (0,77; 1,06)	0,85 (0,72; 0,99)
• Valor p	0,2081	0,0430
% se refiere a la tasa de eventos al año

Desde la tabla 16 hasta la 18 se presentan los resultados de la variable de efectividad principal y la variable de seguridad en subpoblaciones relevantes:

Para la variable primaria, el accidente cerebrovascular y el evento embólico sistémico, no se identificaron subgrupos (según edad, peso, sexo, función renal, etnia, etc.) que presentaran una razón de riesgo diferente a la de la warfarina.

Tabla 16: Cociente de riesgo e intervalo de confianza del 95% para el accidente cerebrovascular o el evento embólico sistémico, por subgrupos
Variable	Etexilato de dabigatrán
Variable	110 mg dos veces por día frente a la warfarina	150 mg dos veces por día frente a la warfarina
Edad (años)
<65	1,10 (0,64; 1,87)	0,51 (0,26; 0,98)
65 ≤ y <75	0,86 (0,62; 1,19)	0,67 (0,47; 0,95)
≥75	0,88 (0,66; 1,17)	0,68 (0,50; 0,92)
≥80	0,68 (0,44; 1,05)	0,67 (0,44; 1,02)
Depuración de creatinina (ml/min)
30 ≤ y <50	0,89 (0,61; 1,31)	0,48 (0,31; 0,764)
50 ≤ y <80	0,91 (0,68; 1,20)	0,65 (0,47; 0,88)
≥80	0,81 (0,51; 1,28)	0,69 (0,3; 1,12)

Para la variable de seguridad primaria “hemorragia grave” se observó una interacción del efecto del tratamiento y la edad. El riesgo relativo de hemorragia con la administración de dabigatrán frente a la warfarina aumentó con la edad. Se registró un riesgo relativo mayor en los pacientes ≥75 años. El uso concomitante de antiagregantes plaquetarios de ácido acetilsalicílico o clopidogrel aproximadamente duplicó las tasas de eventos hemorrágicos graves, tanto con etexilato de dabigatrán como con warfarina. No se observó interacción significativa de los efectos del tratamiento en los subgrupos formados de acuerdo a la función renal y la puntuación CHADS2.

Tabla 17: Cociente de riesgo e intervalo de confianza del 95% para hemorragias graves, por subgrupos
Variable	Etexilato de dabigatrán
Variable	110 mg dos veces por día frente a warfarina	150 mg dos veces por día frente a warfarina
Edad (años)
<65	0,32 (0,18; 0,57)	0,35 (0,20; 0,61)
65 ≤ y <75	0,71 (0,56; 0,89)	0,82 (0,66; 1,03)
≥75	1,01 (0,84; 1,23)	1,19 (0,99; 1,43)
≥80	1,14 (0,864; 1,51)	1,35 (1,03; 1,76)
Depuración de creatinina (ml/min)
30 ≤ y <50	1,02 (0,79; 1,32)	0,94 (0,73; 1,22)
50 ≤ y <80	0,75 (0,61; 0,92)	0,90 (0,74; 1,09)
≥80	0,59 (0,43; 0,82)	0,87 (0,65; 1,17)
Uso de ácido acetilsalicílico	0,84 (0,69; 1,03)	0,97 (0,79; 1,18)
Uso de clopidogrel	0,89 (0,55; 1,45)	0,92 (0,57; 1,48)

Estudio RELY-ABLE (extensión multicéntrica en el largo plazo del tratamiento de dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular que completaron el ensayo RE-LY): El estudio de extensión del ensayo RE-LY (estudio RELY-ABLE) proporcionó información adicional de seguridad para una cohorte de pacientes que continuaron con la misma dosis de etexilato de dabigatrán que se les había asignado en el ensayo RE-LY. Los pacientes cumplían con los requisitos del estudio RELY-ABLE si no habían interrumpido permanentemente la medicación en estudio al momento de su visita final del estudio anterior. Los pacientes reclutados siguieron recibiendo la misma dosis de etexilato de dabigatrán a doble ciego que se les había asignado de forma aleatorizada en el RE-LY hasta 43 meses después de finalizado el estudio (la media total de control posterior entre RE-LY y RELY-ABLE fue de 4,5 años). Se reclutaron 5897 pacientes, lo que representa 49% de los pacientes inicialmente aleatorizados y asignados para recibir etexilato de dabigatrán en el estudio RE-LY, y 86% de los pacientes que cumplían los requisitos para el estudio RELY-ABLE.

Durante los 2,5 años adicionales de tratamiento con el estudio RELY-ABLE, con una exposición máxima de cerca de 6 años (exposición total con los dos estudios), se confirmó el perfil de seguridad a largo plazo del etexilato de dabigatrán, para las dos dosis de prueba (110 mg y 150 mg), en ambos casos dos veces por día. No se observaron nuevos hallazgos de seguridad.

Las tasas de eventos relacionados, incluso las de hemorragia grave y de otros eventos hemorrágicos, fueron equiparables con las observadas durante el estudio RE-LY.

• Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos no ha exigido la presentación de los resultados de los estudios con PRADAXA® de todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención de eventos tromboembólicos para la indicación aprobada (ver Posología y forma de administración para más información sobre el uso pediátrico).

• Etnia (Prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular): No se observaron diferencias étnicas clínicamente relevantes entre los pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses y chinos.

Efectividad clínica y seguridad (tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar):

• Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en adultos (Tratamiento de la TVP/EP): La efectividad y la seguridad se investigaron en dos estudios replicados, multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y en grupos paralelos: los estudios RE-COVER y RE-COVER II. A través de esos estudios se comparó el efecto del etexilato de dabigatrán (150 mg dos veces por día) con el de la warfarina (INR meta entre 2,0 y 3,0) en pacientes con trombosis venosa profunda aguda y/o embolia pulmonar. El objetivo principal de esos estudios fue determinar si el etexilato de dabigatrán es no inferior a la warfarina en la reducción de la incidencia de la variable primaria (la combinación de trombosis venosa profunda recurrente y/o embolia pulmonar y muertes relacionadas) dentro del periodo de tratamiento de 6 meses.

En los estudios agrupados RE-COVER y RE-COVER II, se aleatorizó a un total de 5153 pacientes, y 5107 recibieron tratamiento.

La duración del tratamiento con dosis fija de dabigatrán fue de 174,0 días sin control de la coagulación. Para los pacientes aleatorizados que recibieron warfarina, la mediana del tiempo en el rango terapéutico (INR 2,0 a 3,0) fue 60,6%.

Mediante los ensayos se demostró que el tratamiento con etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día es no inferior al tratamiento con warfarina (margen de no inferioridad para RE-COVER, y RE-COVER II: diferencia de riesgo de 3,6 y cociente de riesgo de 2,75).

Tabla 18: Análisis de las variables de efectividad primarias y secundarias (el tromboembolismo venoso es una combinación de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar) hasta el final del período posterior al tratamiento para los estudios agrupados RE-COVER y RE-COVER II
	Etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día	Warfarina
Pacientes tratados	2553	2554
Tromboembolismo venoso sintomático recurrente y muerte relacionada con tromboembolismo venoso	68 (2,7%)	62 (2,4%)
Cociente de riesgo frente a la warfarina (intervalo de confianza del 95%)	1,09 (0,77; 1,54)
Variables de efectividad secundarias
Tromboembolismo venoso sintomático recurrente y muertes por todas las causas	109 (4,3%)	104 (4,1%)
Intervalo de confianza del 95%	3,52; 5,13	3,34; 4,91
Trombosis venosa profunda sintomática	45 (1,8%)	39 (1,5%)
Intervalo de confianza del 95%	1,29; 2,35	1,09; 2,08
Embolia pulmonar sintomática	27 (1,1%)	26 (1,0%)
Intervalo de confianza del 95%	0,70; 1,54	0,67; 1,49
Muertes relacionadas con tromboembolismo venoso	4 (0,2%)	3 (0,1%)
Intervalo de confianza del 95%	0,04; 0,40	0,02; 0,34
Muertes por todas las causas	51 (2,0%)	52 (2,0%)
Intervalo de confianza del 95%	1,49; 2,62	1,52; 2,66

• Etnia (tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar): No se observaron diferencias étnicas clínicamente relevantes entre los pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses y chinos.

• Población pediátrica (tratamiento para la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar): La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con PRADAXA® en todos los subgrupos de población pediátrica en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar (ver Posología y forma de administración para más información sobre el uso pediátrico).

En un estudio de seguridad y tolerabilidad, a rótulo abierto, en 9 adolescentes (de entre 12 y 18 años de edad) cuya enfermedad se encontraba estable, se analizaron la farmacocinética y la farmacodinámica del etexilato de dabigatrán administrados dos veces por día durante tres días consecutivos (un total de 6 dosis) al final del tratamiento anticoagulante estándar. Todos los pacientes recibieron una dosis oral inicial de 1,71 (±10%) mg/kg de etexilato de dabigatrán (80% de la dosis de adultos de 150 mg/70 kg ajustada según el peso del paciente). En función de las concentraciones del dabigatrán y la evaluación clínica, la dosis se ajustó posteriormente a la dosis teórica de 2,14 (±10%) mg/kg de etexilato de dabigatrán (100% de la dosis de adultos ajustada según el peso del paciente). En esta pequeña cantidad de adolescentes, las cápsulas de etexilato de dabigatrán aparentemente se toleraron y solo se registraron tres eventos adversos gastrointestinales leves y transitorios en dos pacientes. De acuerdo con la exposición relativamente baja, el tiempo de coagulación de 72 horas (suponiendo el nivel mínimo de dabigatrán en condiciones de equilibrio o cerca de ellas) apenas se extendió 1,60 veces como máximo según el tiempo parcial de tromboplastina activada, 1,86 veces según el tiempo de coagulación con ecarina y 1,36 veces con Hemoclot® TT (Anti FIIa), respectivamente. Las concentraciones del dabigatrán en plasma observadas a las 72 horas fueron relativamente bajas, entre 32,9 ng/ml y 97,2 ng/ml, con las dosis finales de entre 100 mg y 150 mg (la media geométrica de la concentración plasmática total del dabigatrán normalizada en función de la dosis fue 0,493 ng/ml/mg).

Efectividad clínica y seguridad (prevención de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar)

• Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) recurrentes en adultos (prevención del TVP/la EP): Se realizaron dos estudios aleatorizados, a doble ciego, en grupos paralelos, en pacientes que habían sido tratados previamente con un tratamiento con anticoagulantes. Para el estudio RE MEDY, el estudio controlado con warfarina, se reclutó a pacientes ya tratados durante 3 a 12 meses, que necesitaban prolongar el tratamiento anticoagulante. Para el estudio RE SONATE, el estudio controlado con placebo, se reclutó a pacientes ya tratados durante 6 a 18 meses con inhibidores de la vitamina K.

El objetivo del estudio RE-MEDY fue comparar la efectividad y la seguridad del etexilato de dabigatrán por vía oral (150 mg dos veces por día) frente a la warfarina (INR meta entre 2,0 y 3,0) en el tratamiento a largo plazo y en la prevención de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar recurrentes y sintomáticas. Se aleatorizó a un total de 2866 pacientes, de los cuales 2856 recibieron tratamiento. La duración del tratamiento con etexilato de dabigatrán varió en un rango de 6 a 36 meses (mediana de 534,0 días). Para los pacientes aleatorizados que recibieron warfarina, la mediana del tiempo en el rango terapéutico (INR 2,0 – 3,0) fue 64,9%.

Mediante el estudio RE-MEDY, se demostró que el tratamiento con etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día es no inferior al tratamiento con warfarina (margen de no inferioridad: 2,85 para el cociente de riesgo de y 2,8 para la diferencia de riesgo).

Tabla 19: Análisis de las variables de efectividad primarias y secundarias (el tromboembolismo venoso es una combinación de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar) hasta el final del período posterior al tratamiento para el estudio RE-MEDY
	Etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día	Warfarina
Pacientes tratados	1430	1426
Tromboembolismo venoso sintomático recurrente y muerte relacionada con tromboembolismo venoso	26 (1,8%)	18 (1,3%)
Cociente de riesgo frente a la warfarina (intervalo de confianza del 95%)	1,44 (0,78; 2,64)
Margen de no inferioridad	2,85
Pacientes que presentaron el evento a los 18 meses	22	17
Riesgo acumulado a los 18 meses (%)	1,7	1,4
Diferencia de riesgo frente a la warfarina (%)	0,4
Intervalo de confianza del 95%
Margen de no inferioridad	2,8
Variables de efectividad secundarias
Tromboembolismo venoso sintomático recurrente y muertes por todas las causas	42 (2,9%)	36 (2,5%)
Intervalo de confianza del 95%	2,12; 3,95	1,77; 3,48
Trombosis venosa profunda sintomática	17 (1,2%)	13 (0,9%)
Intervalo de confianza del 95%	0,69; 1,90	0,49; 1,55
Embolia pulmonar sintomática	10 (0,7%)	5 (0,4%)
Intervalo de confianza del 95%	0,34; 1,28	0,11; 0,82
Muertes relacionadas con tromboembolismo venoso	1 (0,1%)	1 (0,1%)
Intervalo de confianza del 95%	0,00; 0,39	0,00; 0,39
Muertes por todas las causas	17 (1,2%)	19 (1,3%)
Intervalo de confianza del 95%	0,69; 1,90	0,80; 2,07

El objetivo del estudio RE-SONATE fue evaluar la superioridad del etexilato de dabigatrán frente al placebo en la prevención de la trombosis venosa profunda y/o la embolia pulmonar recurrentes y sintomáticas en pacientes que ya habían completado 6 a 18 meses de tratamiento con antagonistas de la vitamina K. El tratamiento previsto era de 6 meses de etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día sin necesidad de control.

Mediante el estudio RE-SONATE, se demostró que el etexilato de dabigatrán es superior al placebo en la prevención de eventos sintomáticos y recurrentes de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, incluidas las muertes sin explicación, con una reducción del riesgo de 5,6% a 0,4% (reducción del riesgo relativo de 92% según el cociente de riesgo) durante el período de tratamiento (p<0,0001). En todos los análisis secundarios y de sensibilidad de la variable primaria y en todas las variables secundarias se registró que el etexilato de dabigatrán es superior al placebo.

El estudio contempló un control posterior observacional de 12 meses luego de la finalización del tratamiento. Después de la interrupción de la medicación en estudio, el efecto continuó hasta el final del control posterior, lo que indica que se mantuvo el efecto del tratamiento inicial con etexilato de dabigatrán. No se observó ningún efecto rebote. Al final del control posterior, los eventos de trombosis venosa profunda en los pacientes tratados con etexilato de dabigatrán fueron 6,9%, frente a 10,7% en el grupo que recibió placebo (cociente de riesgo 0,61 [IC del 95%: 0,42 a 0,88], p = 0,0082).

Tabla 20: Análisis de las variables de efectividad primarias y secundarias (el tromboembolismo venoso es una combinación de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar) hasta el final del período posterior al tratamiento del estudio RE-SONATE
	Etexilato de dabigatrán 150 mg, dos veces por día	Placebo
Pacientes tratados	681	662
Tromboembolismo venoso sintomático recurrente y muertes relacionadas	3 (0,4%)	37 (5,6%)
Cociente de riesgo frente al placebo
(Intervalo de confianza del 95%)	0,08 (0,02; 0,25)
valor p de superioridad	<0,0001
Variables de efectividad secundarias
Tromboembolismo venoso sintomático recurrente y muertes por todas las causas	3 (0,4%)	37 (5,6%)
Intervalo de confianza del 95%	0,09; 1,28	3,97; 7,62
Trombosis venosa profunda sintomática	2 (0,3%)	23 (3,5%)
Intervalo de confianza del 95%	0,04; 1,06	2,21; 5,17
Embolia pulmonar sintomática	1 (0,1%)	14 (2,1%)
Intervalo de confianza del 95%	0,00; 0,82	1,16; 3,52
Muertes relacionadas con el tromboembolismo venoso	0 (0)	0 (0)
Intervalo de confianza del 95%	0,00; 0,54	0,00; 0,56
Muerte sin explicación	0 (0)	2 (0,3%)
Intervalo de confianza del 95%	0,00; 0,54	0,04; 1,09
Muertes por todas las causas	0 (0)	2 (0,3%)
Intervalo de confianza del 95%	0,00; 0,54	0,04; 1,09

• Etnia (prevención de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): No se observaron diferencias étnicas clínicamente relevantes entre pacientes blancos, afroamericanos, hispanos, japoneses ni chinos.

• Población pediátrica (prevención de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): La Agencia Europea de Medicamentos aplazó la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con PRADAXA® en todos los subgrupos de la población pediátrica para la prevención de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (ver Posología y forma de administración se detalla más información sobre el uso pediátrico).

Ensayos clínicos para la prevención de tromboembolismos en pacientes con válvulas prostéticas cardíacas: En un estudio de fase II se estudió el efecto del etexilato de dabigatrán y de la warfarina en un total de 252 pacientes que se habían sometido recientemente al reemplazo quirúrgico de la válvula cardíaca mecánica (el estudio se realizó durante la internación de los pacientes) y en pacientes que habían recibido un reemplazo de válvula cardíaca mecánica hacía más de tres meses. Se observaron más eventos tromboembólicos (principalmente accidentes cerebrovasculares y trombosis sintomática y asintomática de la válvula protésica) y más eventos hemorrágicos con el etexilato de dabigatrán que con la warfarina. Entre los pacientes que recién entraban en el período posoperatorio se observaron hemorragias graves, en su mayoría en forma de derrames pericárdicos hemorrágicos, específicamente en los que comenzaron rápidamente con el etexilato de dabigatrán (es decir, al día 3) después del reemplazo quirúrgico de la válvula cardíaca (ver Contraindicaciones).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, inhibidores directos de trombina, código ATC: B01AE07

Mecanismo de acción: El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Efectos farmacodinámicos: En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante. Dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el TCE y el TTPa.

La prueba del tiempo de trombina diluida (TTd) calibrada y cuantitativa proporciona una estimación de la concentración plasmática de dabigatrán que se puede comparar con las concentraciones plasmáticas de dabigatrán esperadas. Cuando la prueba del TTd calibrada proporciona un resultado de concentración plasmática de dabigatrán en el límite de cuantificación o por debajo de éste, se debe considerar una prueba de coagulación adicional como por ejemplo el TT, el TCE o el TTPa.

El TCE puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

El TTPa es una prueba ampliamente disponible y es un indicador aproximado de la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba del TTPa posee una sensibilidad limitada y no es adecuada para una cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Aunque valores altos del TTPa deben interpretarse con precaución, un valor alto del TTPa indica que el paciente está anticoagulado.

En general, se puede suponer que estas mediciones de la actividad anticoagulante pueden reflejar los niveles de dabigatrán y pueden proporcionar una ayuda para la evaluación del riesgo de hemorragia; esto es, se considera que superar el percentil 90 de los niveles de dabigatrán en el valle o una prueba de coagulación, como por ejemplo el TTPa, determinada en el valle (para los límites de TTPa ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo, tabla 3) está asociado a un mayor riesgo de hemorragia.

La media geométrica de la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario (después del día 3), determinada cerca de las 2 horas tras la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, fue 70,8 ng/mL, con un rango de 35,2-162 ng/mL (rango entre los percentiles 25 y 75).

La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán al final del intervalo de dosificación (esto es 24 horas después de la administración de una dosis de 220 mg de dabigatrán), fue de media 22,0 ng/mL, con un rango de 13,0-35,7 ng/mL (rango entre los percentiles 25 y 75).

En un estudio específico realizado exclusivamente en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, ACr 30-50 mL/min) tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato QD (una vez al día), la media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, medida al final del intervalo de dosificación, fue de media 47,5 ng/mL, con un rango de 29,6-72,2 ng/mL (rango entre los percentiles 25 y 75).

En pacientes tratados para la prevención de TEVs tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día.

• El percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán fue de 67 ng/mL, determinado en el valle (20-28 horas después de la última toma) (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Sobredosis).

• El percentil 90 del TTPa en el valle (20-28 horas después de la última toma) fue de 51 segundos, lo que correspondería a 1,3 veces el límite superior de la normalidad.

El TCE no se determinó en pacientes tratados para la prevención de TEVs tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día.

Eficacia clínica y seguridad:

Origen étnico: No se han observado diferencias étnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.

Ensayos clínicos de profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia mayor: En 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos, de doble ciego y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (un ensayo en artroplastias de rodilla y otro en artroplastias de cadera) recibieron PRADAXA® 75 mg o 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos después de 150 ó 220 mg diarios, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después diariamente.

En el ensayo RE-MODEL (artroplastia de rodilla) el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RE-NOVATE (artroplastia de cadera) durante 28-35 días. Se trataron un total de 2.076 pacientes (rodilla) y 3.494 (cadera), respectivamente.

La combinación de TEV total (incluyendo embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable principal de valoración en ambos ensayos. La combinación de TEV mayor (incluyendo EP y trombosis venosa profunda proximal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad relacionada con TEV constituyeron la variable de valoración secundaria y se considera de mejor relevancia clínica.

Los resultados de ambos ensayos demostraron que el efecto antitrombótico de PRADAXA® 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina sobre el TEV total y la mortalidad por cualquier causa. La estimación puntual de la incidencia de TEV mayor y la mortalidad relacionada con TEV, con la dosis de 150 mg, fue ligeramente peor que enoxaparina (tabla 10). Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220 mg, en que la estimación puntual de TEV mayor fue ligeramente mejor que enoxaparina (tabla 10).

Los ensayos clínicos se han realizado en una población de pacientes con una media de edad > 65 años.

En los ensayos clínicos de fase 3 no se apreciaron diferencias en los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres.

En la población de pacientes estudiada en los ensayos RE-MODEL y RE-NOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante, hipertensión (51%), diabetes (9%) y enfermedad arterial coronaria (9%); el 20% tenía antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguna de estas enfermedades influyó en los efectos de dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las tasas de sangrado.

Los datos relativos al criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV fueron homogéneos en relación a la variable principal de eficacia y se muestran en la tabla 10.

Los datos relativos a los criterios de valoración TEV total y mortalidad por cualquier causa se muestran en la tabla 11.

Los datos relativos a los criterios de valoración de las hemorragias mayores se muestran en la tabla 12.

Tabla 10. Análisis del TEV mayor y la mortalidad relacionada con el TEV durante el período de tratamiento de los ensayos de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo	PRADAXA® 220 mg	PRADAXA® 150 mg	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (cadera)
N	909	888	917
Incidencias (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina	0,78	1,09
IC 95%	0,48 , 1,27	0,70 , 1,70
RE-MODEL (rodilla)
N	506	527	511
Incidencias (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina	0,73	1,08
IC 95%	0,36, 1,47	0,58, 2,01

Tabla 11. Análisis del TEV total y la mortalidad por cualquier causa durante el período de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-NOVATE y RE-MODEL

Ensayo	PRADAXA® 220 mg	PRADAXA® 150 mg	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (cadera)
N	880	874	897
Incidencias (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina	0,9	1,28
IC 95%	(0,63, 1,29)	(0,93, 1,78)
RE-MODEL (rodilla)
N	503	526	512
Incidencias (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina	0,97	1,07
IC 95%	(0,82, 1,13)	(0,92, 1,25)

Tabla 12 Episodios de sangrado mayores por tratamiento en los ensayos individuales RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo	PRADAXA® 220 mg	PRADAXA® 150 mg	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (cadera)
Pacientes tratados N	1.146	1.163	1.154
Número de episodios de sangrado mayores N(%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (rodilla)
Pacientes tratados N	679	703	694
Número de episodios de sangrado mayores N(%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Ensayos clínicos para la prevención de tromboembolismo en pacientes con prótesis valvulares cardíacas: Un ensayo clínico de fase II estudió dabigatrán etexilato y warfarina en un total de 252 pacientes con cirugía reciente de sustitución de válvulas cardíacas mecánicas (es decir, durante la estancia hospitalaria) así como en pacientes a los que se les había sustituido una válvula cardíaca mecánica más de tres meses antes. Se observaron más episodios tromboembólicos (principalmente ictus y trombosis sintomáticas/asintomáticas de las prótesis valvulares) y más episodios de sangrado con dabigatrán etexilato que con warfarina. En los pacientes recientemente post-operados, los sangrados mayores se manifestaron principalmente en forma de derrames pericárdicos hemorrágicos, especialmente en pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato de forma temprana (esto es, el Día 3) después de la cirugía de sustitución de una válvula cardíaca (ver sección Contraindicaciones).

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de estudios con PRADAXA® en todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención de episodios tromboembólicos para la indicación autorizada (ver sección Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas: Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de PRADAXA® fue del 6,5%, aproximadamente.

Tras la administración oral de PRADAXA® en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmáx. entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración.

Absorción: En un estudio de evaluación de la absorción post-operatoria del dabigatrán etexilato, llevado a cabo 1-3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el período post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.

Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.

La Cmáx y el AUC fueron proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad oral puede aumentar en un 75% después de una dosis única y en un 37% en el estado estacionario en comparación con la formulación de referencia cuando los pellets se toman sin el recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de la cápsula. Por consiguiente, la integridad de las cápsulas de HPMC debe preservarse siempre en el uso clínico para evitar aumentos involuntarios de la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato (ver sección Posología y forma de administración).

Distribución: Se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (34%-35%). El volumen de distribución de dabigatrán de 60-70 L superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada.

Biotransformación: El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos. Tras administrar una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó sobre todo por la orina (85%). La eliminación por vía fecal constituyó el 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88%-94% de la dosis administrada a las 168 horas de la administración.

El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucurónido y cada uno constituye menos del 10% del dabigatrán total en plasma. Sólo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos empleando métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 mL/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.

Eliminación: Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida terminal media de 11 horas en sujetos de edad avanzada sanos. Tras múltiples dosis se observó una semivida terminal de aproximadamente 12-14 horas. La semivida no dependió de la dosis. Como se muestra en la tabla 13, la semivida se alarga si la función renal está afectada.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: En estudios de fase I, la exposición (AUC) a dabigatrán tras la administración oral de PRADAXA® es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (ACr entre 30-50 mL/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (ACr 10-30 mL/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida aproximadamente 2 veces más prolongada que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones Posología y forma de administración, Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Tabla 13. Semivida de dabigatrán total en sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal

Tasa de filtración glomerular (ACr) [mL/min]	Media geométrica (CV geométrico%; rango) semivida [h]
≥ 80	13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80	15,3 (42,7%;11,7-34,1)
≥ 30-< 50	18,4 (18,5%;13,3-23,0)
≤ 30	27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Además, se evaluó la exposición a dabigatrán (a las concentraciones mínima y máxima) en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV) con insuficiencia renal grave (definida como un aclaramiento de creatinina [ACr] de 15-30 mL/min) que recibieron 75 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día.

Esta pauta posológica dio lugar a una media geométrica de la concentración mínima de 155 ng/mL (CV geométrico del 76,9%) medida justo antes de la administración de la siguiente dosis y a una media geométrica de la concentración máxima de 202 ng/mL (CV geométrico del 70,6%) medida dos horas después de la administración de la última dosis.

Se investigó el aclaramiento de dabigatrán mediante hemodiálisis en 7 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con un flujo de dializado de 700 mL/min, con una duración de 4 horas y un flujo sanguíneo de 200 mL/min o 350-390 mL/min. Esto resultó en una eliminación del 50% al 60% de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional al flujo sanguíneo, hasta un flujo sanguíneo de 300 mL/min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuyó con concentraciones plasmáticas decrecientes y la relación FC/FD no se vio afectada por el procedimiento.

Pacientes de edad avanzada: Los estudios farmacocinéticos específicos de fase I efectuados en pacientes de edad avanzada mostraron un incremento del 40% al 60% de la AUC y de más del 25% de la Cmáx en comparación con sujetos jóvenes. En el estudio RE-LY se confirmó el efecto de la edad sobre la exposición a dabigatrán, con una concentración mínima aproximadamente un 31% superior para sujetos ≥ 75 años y una concentración mínima aproximadamente un 22% inferior en sujetos < 65 años, en comparación con sujetos entre 65 y 75 años (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia hepática: No se apreció ningún cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 controles (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Peso corporal: Las concentraciones mínimas de dabigatrán fueron un 20% inferiores en pacientes con un peso corporal > 100 kg en comparación con 50-100 kg. La mayoría (80,8%) de los sujetos estuvo en la categoría ≥ 50 kg y < 100 kg, sin haberse detectado ninguna diferencia clara (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los datos clínicos disponibles en pacientes ≤ 50 kg son limitados.

Sexo: La exposición al principio activo en estudios de prevención primaria de TEV fue aproximadamente de un 40% a un 50% mayor en mujeres y no se recomienda ningún ajuste de la dosis.

Origen étnico: En lo referente a la farmacocinética y la farmacodinamia de dabigatrán, no se observaron diferencias interétnicas clínicamente significativas entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.

Interacciones farmacocinéticas: Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450. Ello se ha confirmado mediante estudios in vivo efectuados en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador gp-P) y diclofenaco (CYP2C9).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 mL/min).

• Hemorragia activa clínicamente significativa.

• Lesiones o enfermedades, si se consideran un factor de riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

• Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección Posología y forma de administración) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia.

• Tratamiento concomitante con los siguientes inhibidores potentes de la gp-P: ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y dronedarona (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

• Prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con PRADAXA®.

Embarazo: No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de PRADAXA® en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

PRADAXA® no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia: No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el período de lactancia. El período de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con PRADAXA®.

Fertilidad: No hay datos disponibles en humanos.

En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de una disminución en las implantaciones y un incremento en la pérdida pre-implantación a 70 mg/kg (representando un nivel de exposición plasmática 5 veces mayor en comparación al de los pacientes). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad femenina. No hubo influencia sobre la fertilidad masculina. En ratas y conejos, a dosis que fueron tóxicas para las madres (representando un nivel de exposición plasmática de 5 a 10 veces en comparación al de los pacientes), se observaron una disminución del peso corporal fetal y de la viabilidad embriofetal junto con un aumento de las variaciones fetales. En el estudio pre y post-natal, se observó un aumento en la mortalidad fetal a dosis que fueron tóxicas para las crías (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior al observado en pacientes).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MÁQUINAS: PRADAXA® no afecta o afecta de modo imperceptible la capacidad de conducir y usar maquinarias.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

La influencia de PRADAXA® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

EFECTOS NO DESEADOS

Resumen del perfil de seguridad: Se trató a un total de 10 795 pacientes, en 6 ensayos de prevención del tromboembolismo venoso controlados con un tratamiento activo, en los que al menos se incluyó una dosis del medicamento. De ellos, se trató a 6684 con 150 o 220 mg diarios de PRADAXA®.

En el estudio pivote que se llevó a cabo para investigar la prevención de accidente cerebrovascular y evento embólico sistémico en pacientes con fibrilación auricular, se trató a un total de un total de 12 042 pacientes con etexilato de dabigatrán. De ellos, 6059 recibieron 150 mg, dos veces al día, mientras que 5983 recibieron 110 mg, dos veces al día.

En los dos ensayos controlados con tratamiento activo de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (estudios RE-COVER y RE-COVER II), 2553 pacientes participaron en el análisis de seguridad del etexilato de dabigatrán. Todos los pacientes recibieron dosis de 150 mg de etexilato de dabigatrán dos veces al día. Las reacciones adversas al medicamento, incluidos los tratamientos con etexilato de dabigatrán y warfarina, se cuentan desde la primera ingesta de ambos tras la interrupción del tratamiento parenteral (período de administración oral únicamente). Esto incluye todas las reacciones adversas medicamentosas aparecidas durante el tratamiento con dabigatrán. Se incluyen todas las reacciones adversas a los medicamentos producidas durante el tratamiento con warfarina, excepto aquellas producidas durante el solapamiento entre el tratamiento parenteral y el tratamiento con warfarina oral.

En el ensayo de prevención de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar controlado con tratamiento activo (RE-MEDY) y en el ensayo controlado con placebo de prevención de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (RE-SONATE), se trató a un total de 2114 pacientes. Todos los pacientes recibieron dosis de 150 mg de etexilato de dabigatrán dos veces al día.

En total, los porcentajes de pacientes que experimentaron reacciones adversas fueron: alrededor de 9% de los pacientes tratados por cirugía programada de cadera o rodilla (tratamiento a corto plazo de hasta 42 días); 22% de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de accidente cerebrovascular y evento embólico sistémico (tratamiento a largo plazo de hasta 3 años); 14% de los pacientes tratados por trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; y 15% de los pacientes tratados para la prevención de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Las reacciones adversas consignadas con más frecuencia son la hemorragia, con las siguientes frecuencias sobre el total: aproximadamente 14% de los pacientes tratados a corto plazo por cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, 16,6% de los pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del accidente cerebrovascular y eventos embólicos sistémicos, y 14,4% de los pacientes tratados por trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Además, se produjeron hemorragias en 19,4% de los pacientes del ensayo RE-MEDY y en 10,5% de los pacientes del ensayo RE-SONATE (ambos, ensayos de prevención de la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar).

Dado que las poblaciones de los pacientes tratados en las tres indicaciones no son comparables y los eventos hemorrágicos se distribuyeron en varias categorías de órganos y sistemas (clasificación SOC), en las tablas 5 y 6 se proporciona una descripción resumida de las hemorragias graves y de cualquier tipo, cada una desglosada por indicación.

Aunque su frecuencia haya sido baja en los ensayos clínicos, puede haber hemorragias graves o intensas. Más allá de su localización, estas pueden producir discapacidad, poner en riesgo la vida o incluso resultar fatales.

Lista tabulada de reacciones adversas: En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas identificadas a partir de los siguientes estudios: estudios de prevención primaria de tromboembolismo venoso tras una cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla, estudio de la prevención de accidente cerebrovascular tromboembólico y evento embólico sistémico en pacientes con fibrilación auricular, y estudios de tratamiento y de prevención de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Se los ordenó según la clasificación por órganos y sistemas y su frecuencia, de acuerdo con la siguiente pauta: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), infrecuentes (≥1/1000 a <1/100), poco frecuentes (entre ≥1/10 000 y <1/1000), muy poco frecuentes (<1/10 000), desconocida (no es posible estimar la frecuencia con los datos disponibles).

Tabla 4: Reacciones adversas
Clasificación SOC según término preferido	Prevención primaria del tromboembolismo venoso después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla	Prevención de accidentes cerebrovasculares y eventos embólicos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular	Tratamiento y prevención de tromboembolismos venosos y embolia pulmonar
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	Poco frecuente	Frecuente	Poco frecuente
Hemoglobina disminuida	Frecuente	Poco frecuente	Desconocido
Trombocitopenia	Infrecuente	Poco frecuente	Infrecuente
Hematocrito disminuido	Poco frecuente	Infrecuente	Desconocido
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad a fármaco	Poco frecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Erupción	Infrecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Prurito	Infrecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Reacción anafiláctica	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Angioedema	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Urticaria	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Broncoespasmo	Desconocido	Desconocido	Desconocido
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragias intracraneales	Infrecuente	Poco frecuente	Infrecuente
Trastornos vasculares
Hematoma	Poco frecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Hemorragia	Infrecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Hemorragia de la herida	Poco frecuente	-
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis	Poco frecuente	Frecuente	Frecuente
Hemoptisis	Infrecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Trastornos gastrointestinales
Hemorragias gastrointestinales	Poco frecuente	Frecuente	Frecuente
Dolor abdominal	Infrecuente	Frecuente	Poco frecuente
Diarrea	Poco frecuente	Frecuente	Poco frecuente
Dispepsia	Infrecuente	Frecuente	Frecuente
Náuseas	Poco frecuente	Frecuente	Poco frecuente
Hemorragia rectal	Poco frecuente	Poco frecuente	Frecuente
Hemorragia hemorroidal	Poco frecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Úlcera gastrointestinal, se incluye la úlcera esofágica	Infrecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Gastroesofagitis	Infrecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	Infrecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Vómitos	Poco frecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Disfagia	Infrecuente	Poco frecuente	Infrecuente
Trastornos hepatobiliares
Función hepática anómala/prueba funcional hepática anómala	Frecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Alanina aminotransferasa elevada	Poco frecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Aspartato aminotransferasa elevada	Poco frecuente	Poco frecuente	Poco frecuente
Enzimas hepáticas aumentadas	Poco frecuente	Infrecuente	Poco frecuente
Hiperbilirrubinemia	Poco frecuente	Infrecuente	Desconocido
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Hemorragia cutánea	Poco frecuente	Frecuente	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hemartrosis	Poco frecuente	Infrecuente	Poco frecuente
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia genitourinaria, hematuria incluida	Poco frecuente	Frecuente	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Hemorragia en la zona de inyección	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Hemorragia en el lugar de entrada de un catéter	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Secreción sanguinolenta	Infrecuente	-
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Hemorragia traumática	Poco frecuente	Infrecuente	Poco frecuente
Hemorragia en el sitio de incisión	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Hematoma postprocedimiento	Poco frecuente	-	-
Hemorragia postprocedimiento	Poco frecuente	-
Anemia posoperatoria	Infrecuente	-	-
Secreción post-intervención	Poco frecuente	-	-
Secreción de herida	Poco frecuente	-	-
Procedimientos médicos y quirúrgicos
Drenaje de herida	Infrecuente	-	-
Drenaje postintervención quirúrgica	Infrecuente	-	.

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica (pTEVp en cirugía ortopédica):

• Hemorragia: En la tabla 5 se muestra la cantidad (%) de pacientes que presentaron la reacción adversa “hemorragia”, según la dosis, durante el período de tratamiento de prevención del tromboembolismo venoso, en los dos ensayos clínicos pivote.

Tabla 5: Cantidad (%) de pacientes que presentaron la reacción adversa “hemorragia”
	Etexilato de dabigatrán de 150 mg una vez al día N (%)	Etexilato de dabigatrán de 220 mg una vez al día N (%)	Enoxaparina N (%)
Tratados	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Hemorragia grave	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Hemorragia de cualquier tipo	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

En los estudios RE NOVATE y RE MODEL, se definió la reacción adversa "hemorragia grave” según fuera:

— Hemorragia fatal.

— Hemorragia clínicamente manifiesta superior a lo esperado y asociada con una caída en el nivel de la hemoglobina (≥20 g/l; que corresponde a 1,24 mmol/l), también superior a lo esperado.

— Hemorragia clínicamente manifiesta superior a lo esperado y que requiera una transfusión de ≥2 unidades de glóbulos rojos empacados o sangre total (también superior a lo esperado).

— Hemorragia sintomática retroperitoneal, intracraneal, intraocular o intrarraquídea.

— Hemorragia que requiera el cese del tratamiento.

— Hemorragia que requiera una nueva intervención.

Se requirió de una prueba objetiva (ultrasonido o tomografía computarizada) para una hemorragia retroperitoneal y para una hemorragia intracraneal e intrarraquídea (tomografía computarizada o imagen por resonancia magnética).

Prevención del accidente cerebrovascular y el evento embólico sistémico en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo:

• Hemorragia: En la tabla 6 se muestran los eventos hemorrágicos clasificados según fueran graves o de cualquier tipo, en los estudios pivote para evaluar la prevención de accidentes cerebrovasculares tromboembólicos y eventos embólicos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular.

Tabla 6: Eventos hemorrágicos en un estudio para evaluar la prevención de accidentes cerebrovasculares tromboembólicos y eventos embólicos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular.
	Etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces por día	Etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día	Warfarina
Sujetos aleatorizados	6015	6076	6022
Hemorragia grave	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426 (3,61%)
Hemorragia intracraneal	27 (0,23%)	39 (0,32%)	91 (0,77%)
Hemorragia gastrointestinal	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
Hemorragia fatal	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Hemorragia leve	1566 (13,16%)	1787 (14,85%)	1931 (16,37%)
Hemorragia de cualquier tipo	1759 (14,78%)	1997 (16,60%)	2169 (18,39%)

Se definió que existía “hemorragia grave” cuando se cumplía uno o más de los siguientes criterios:

— Hemorragia asociada con una reducción de la hemoglobina de al menos 20 g/l, o que requiriera una transfusión de al menos 2 unidades de sangre o de glóbulos rojos empacados.

— Hemorragia sintomática en un área u órgano críticos: intraocular, intracraneal, intrarraquídea o intramuscular con síndrome compartimental, hemorragia retroperitoneal, intraarticular o pericárdica.

Las hemorragias graves se clasificaron “con riesgo de muerte” si cumplían uno o más de estos criterios:

— Hemorragia fatal, hemorragia intracraneal sintomática, reducción del nivel de la hemoglobina de al menos 50 g/l, transfusión de al menos 4 unidades de sangre o de glóbulos rojos empacados, sangrado asociado con hipotensión que requiriera el uso de medicamentos inotrópicos intravenosos, hemorragia que requiriera intervención quirúrgica.

En los sujetos aleatorizados que recibieron etexilato de dabigatrán 110 mg o 150 mg dos veces por día, se observó un riesgo significativamente menor de hemorragias con riesgo de muerte y de hemorragias intracraneales que en los sujetos que recibieron warfarina [p <0,05]. Con ambas dosis de etexilato de dabigatrán se observó también una disminución de la tasa de hemorragia total estadísticamente significativa. En los sujetos aleatorizados que recibieron etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces por día, se observó un riesgo significativamente menor de hemorragias graves que en los sujetos que recibieron warfarina (cociente de riesgo: 0,81 [p=0,0027]). En los sujetos aleatorizados que recibieron etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día, se observó un riesgo significativamente mayor de hemorragias gastrointestinales graves que en quienes recibieron warfarina (cociente de riesgo: 1,48 [p=0,0005]). Este efecto se observó principalmente en los pacientes ≥75 años de edad.

El beneficio clínico del dabigatrán frente a la warfarina con respecto al accidente cerebrovascular y la prevención del evento embólico sistémico, así como la disminución del riesgo de hemorragia intercraneal, se mantuvo entre los diferentes subgrupos, formados según presencia de alteración renal, edad, uso de medicación concomitante como antiplaquetarios o inhibidores de la glicoproteína P, entre otros. Mientras que en ciertos subgrupos de pacientes se observó mayor riesgo de hemorragia grave al tratarlos con un anticoagulante, el riesgo de hemorragia excesivo con la administración de dabigatrán se debe al sangrado gastrointestinal, que por lo general ocurre dentro de los primeros 3 a 6 meses después del inicio del tratamiento con el fármaco.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) y prevención de casos recurrentes de ambas en adultos (Tratamiento de la TVP/EP): En la tabla 7 se presentan los eventos hemorrágicos en los estudios pivote agrupados RE-COVER y RE-COVER II, en los que se evalúa el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). En los estudios agrupados las variables primarias de seguridad “hemorragia grave”, “hemorragia grave o clínicamente relevante” y “hemorragia de cualquier tipo” fueron significativamente más bajas que las de la warfarina en un nivel alfa nominal de 5%.

Tabla 7: Eventos hemorrágicos en los estudios RE-COVER y RE-COVER II, en los que se evalúa el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP)
	Etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día	Warfarina	Cociente de riesgo frente a la warfarina (intervalo de confianza del 95%)
Pacientes incluidos en el análisis de seguridad	2456	2462
Eventos hemorrágicos graves	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36; 0,99)
Hemorragia intracraneal	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09; 2,74)
Hemorragia gastrointestinal grave	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36; 1,93)
Hemorragia con riesgo de muerte	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19; 2,36)
Eventos hemorrágicos graves/hemorragias clínicamente relevantes	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45; 0,71)
Hemorragia de cualquier tipo	354 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59; 0,77)
Hemorragia gastrointestinal de cualquier tipo	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1,27 (0,90; 1,82)

Los eventos hemorrágicos de ambos tratamientos se cuentan desde la primera ingesta de etexilato de dabigatrán o warfarina, después de interrumpido el tratamiento parenteral (período de tratamiento únicamente oral). Se incluyen todos los eventos hemorrágicos que se produjeron durante el tratamiento con etexilato de dabigatrán. Se incluyen todos los eventos hemorrágicos producidos durante el tratamiento con warfarina excepto aquellos ocurridos durante el período de solapamiento de warfarina y el tratamiento parenteral.

Los eventos hemorrágicos graves se definieron de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. Se consideró que un evento hemorrágico era grave si cumplía al menos con uno de estos criterios:

• Hemorragia fatal.

• Hemorragia sintomática en un área u órgano críticos: intracraneal, intrarraquídea, intraocular, retroperitoneal, intraarticular o pericárdica, o intramuscular con síndrome compartimental. Para que la hemorragia en un área u órgano críticos se clasificara como evento hemorrágico grave, debía estar asociada con una presentación clínica sintomática.

• Hemorragia que causara una disminución del nivel de hemoglobina de 20 g/l (1,24 mmol/l) o más, o que derivase en la transfusión de 2 o más unidades de sangre total o glóbulos rojos.

En la tabla 8 se presentan los eventos hemorrágicos del estudio pivote RE-MEDY, en el que se evalúa la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). Algunos eventos hemorrágicos (graves, no graves clínicamente relevantes y de cualquier tipo), en un nivel alfa nominal de 5%, fueron significativamente menores en los pacientes que recibieron etexilato de dabigatrán que en los que recibieron warfarina.

Tabla 8: Eventos hemorrágicos del estudio pivote RE-MEDY, en el que se evalúa la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP)
	Etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces por día	Warfarina	Cociente de riesgo frente a la warfarina (intervalo de confianza del 95%)
Pacientes tratados	1430	1426
Eventos hemorrágicos graves	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25; 1,16)
• Hemorragia intracraneal	2 (0,1%)	4 (0,3%)	Imposible de calcular*
• Hemorragia gastrointestinal grave	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Imposible de calcular*
• Hemorragia con riesgo de muerte	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Imposible de calcular*
Eventos hemorrágicos graves/hemorragias clínicamente relevantes	80 (5,6%)	145 (10,2%)	0,55 (0,41; 0,72)
Hemorragia de cualquier tipo	278 (19,4%)	373 (26,2%)	0,71 (0,61; 0,83)
• Hemorragia gastrointestinal de cualquier tipo	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87; 2,20)
* No es posible estimar el cociente de riesgo dado que no hay eventos en ninguna de las cohortes con ningún tratamiento.

Los eventos hemorrágicos graves se definieron según las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, según lo descrito para RE-COVER y RE-COVER II.

En la tabla 9 se presentan los eventos hemorrágicos del estudio pivote RE-SONATE, en el que se evalúa la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). La tasa combinada de los eventos hemorrágicos graves y los eventos hemorrágicos no graves clínicamente relevantes; así como la tasa de eventos hemorrágicos de cualquier tipo, en un nivel alfa nominal de 5%, fueron significativamente menores en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron etexilato de dabigatrán.

Tabla 9: Eventos hemorrágicos del estudio pivote RE-SONATE, en el que se evalúa la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP)
	Etexilato de dabigatrán 150 mg dos veces por día	Placebo	Cociente de riesgo frente al placebo (Intervalo de confianza del 95%)
Pacientes tratados	684	659
Eventos hemorrágicos graves	(0,3%)	0	imposible de calcular*
• Hemorragia intracraneal	0	0	imposible de calcular*
• Hemorragia gastrointestinal grave	2 (0,3%)	0	imposible de calcular*
• Hemorragias con riesgo de muerte	0	0	imposible de calcular*
Evento hemorrágico grave/hemorragias clínicamente relevantes	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2,69 (1,43; 5,07)
Hemorragia de cualquier tipo	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1,77 (1,20; 2,61)
• Hemorragia gastrointestinal de cualquier tipo	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46; 12,27)
* No es posible estimar el cociente de riesgo dado que no hay eventos con ninguno de los tratamientos

Los eventos hemorrágicos graves se definieron de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, según lo descrito para RE-COVER y RE-COVER II.

Infarto de miocardio

• Prevención del accidente cerebrovascular y del evento embólico sistémico en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo (PACVPFA): En el estudio RE-LY, en comparación con la warfarina, la tasa anual de infarto de miocardio con etexilato de dabigatrán se incrementó de 0,64% (warfarina) a 0,82% (etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces por día) y 0,81% (etexilato de dabigatrán de 150 mg, dos veces por día). Ver Propiedades farmacodinámicas.

• Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) y prevención de casos recurrentes de ambas en adultos (TVP/EP): En los tres estudios controlados con tratamiento activo, se informó una tasa de infarto de miocardio mayor en los pacientes que recibieron etexilato de dabigatrán que en los que recibieron warfarina: 0,4% frente a 0,2% en los estudios RE-COVER y RE-COVER II en el corto plazo; y 0,8% frente a 0,1% en el ensayo RE-MEDY, de largo plazo. En ese estudio, el aumento fue estadísticamente significativo (p = 0,022).

En el estudio RE-SONATE, en el que se comparó el etexilato de dabigatrán con el placebo, la tasa de infarto de miocardio fue 0,1% en los pacientes que recibieron etexilato de dabigatrán y 0,2% en los pacientes que recibieron placebo (ver Precauciones y advertencias específicas).

Población pediátrica (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): En el estudio clínico número 1160,88 se administró una dosis oral inicial de etexilato de dabigatrán de 1,71 (± 10%) mg/kg de peso corporal a un total de 9 pacientes adolescentes (de 12 a 18 años de edad) diagnosticados con tromboembolismo venoso. En función de las concentraciones de dabigatrán, según lo determinado por el tiempo de trombina diluida y la evaluación clínica, la dosis se ajustó a la dosis teórica de 2,14 (± 10%) mg/kg de peso corporal. Durante el tratamiento, 2 de los pacientes (22,1%) presentaron eventos adversos leves relacionados (reflujo gastroesofágico o dolor abdominal, malestar abdominal), y 1 de los pacientes (11,1%) presentó un evento adverso grave no relacionado (tromboembolismo venoso recurrente en la pierna) en el período posterior al tratamiento (>3 días después de la interrupción del etexilato de dabigatrán).

Notificación de las sospechas de reacciones adversas: Es importante la notificación en caso de sospecha de reacciones adversas después de la autorización del medicamento, ya que permite un control continuo de la relación riesgo-beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: En ensayos clínicos de prevención del TEV, controlados con comparador activo, 6.684 pacientes fueron tratados con 150 mg o 220 mg diarios de PRADAXA®.

Los episodios notificados con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en aproximadamente un 14% de pacientes; la frecuencia de sangrados mayores (incluyendo sangrado en el lugar de la herida) es menor del 2%.

Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es rara, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Tabla de reacciones adversas La tabla 8 muestra las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de órganos (COS) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8. Reacciones adversas

Sistema de clasificación de órganos/Término preferente	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Disminución de hemoglobina	Frecuente
Anemia	Poco frecuente
Disminución de hematocrito	Poco frecuente
Trombocitopenia	Rara
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad medicamentosa	Poco frecuente
Reacción anafiláctica	Rara
Angioedema	Rara
Urticaria	Rara
Exantema	Rara
Prurito	Rara
Broncoespasmo	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal	Rara
Trastornos vasculares
Hematoma	Poco frecuente
Hemorragia de la herida	Poco frecuente
Hemorragia	Rara
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis	Poco frecuente
Hemoptisis	Rara
Trastornos gastrointestinales
Hemorragia gastrointestinal	Poco frecuente
Hemorragia rectal	Poco frecuente
Hemorragia hemorroidal	Poco frecuente
Diarrea	Poco frecuente
Náusea	Poco frecuente
Vómitos	Poco frecuente
Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica	Rara
Gastroesofagitis	Rara
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	Rara
Dolor abdominal	Rara
Dispepsia	Rara
Disfagia	Rara
Trastornos hepatobiliares
Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala	Frecuente
Incremento de alanina aminotransferasa	Poco frecuente
Incremento de aspartato aminotransferasa	Poco frecuente
Incremento de las enzimas hepáticas	Poco frecuente
Hiperbilirrubinemia	Poco frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Hemorragia de la piel	Poco frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hemartrosis	Poco frecuente
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria	Poco frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Hemorragia en el punto de inyección	Rara
Hemorragia en el punto de entrada del catéter	Rara
Secreción sanguinolenta	Rara
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Hemorragia traumática	Poco frecuente
Hematoma post-intervención	Poco frecuente
Hemorragia post-intervención	Poco frecuente
Secreción post-intervención	Poco frecuente
Secreción de heridas	Poco frecuente
Hemorragia en el lugar de incisión	Rara
Anemia post-operatoria	Rara
Procedimientos médicos y quirúrgicos
Drenaje de heridas	Rara
Drenaje post-intervención	Rara

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones de sangrado: Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de PRADAXA® puede asociarse a un aumento del riesgo de sangrado oculto o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, los síntomas y la intensidad (incluido un desenlace mortal) varían en función de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o anemia. En los estudios clínicos, se observaron sangrados de mucosas (p. ej., gastrointestinal, genitourinaria) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con PRADAXA® en comparación con el tratamiento con AVK. Por tanto, además de una monitorización clínica adecuada, es útil realizar análisis clínicos de hemoglobina/hematocrito para detectar un sangrado oculto. El riesgo de sangrados puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos que presentan insuficiencia renal moderada y/o que están recibiendo un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia o inhibidores potentes de la gp-P (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo - Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o inflamación inexplicable, disnea y shock inexplicable.

Se han notificado con PRADAXA® complicaciones hemorrágicas conocidas tales como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión. Por consiguiente, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Se dispone de un agente de reversión específico para dabigatrán, idarucizumab, en caso de sangrado incontrolable (ver sección Sobredosis).

La tabla 9 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado durante el período de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

Tabla 9 . Número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado

	PRADAXA® 150 mg N (%)	PRADAXA® 220 mg N (%)	Enoxaparina N (%)
Tratados	1.866 (100,0)	1.825 (100,0)	1.848 (100,0)
Sangrados mayores	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Cualquier sangrado	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento después de su autorización. Ello permite un monitoreo continuado de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia.

“Por favor comunicarse con su médico o farmacéutico en caso se presente cualquier reacción adversa que no esté descrita en este inserto”.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones con transportadores: El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo gp-P. Se espera que el uso concomitante de inhibidores de la gp-P (ver tabla 5) conduzca a un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

Si no se describe específicamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando el dabigatrán se administra simultáneamente con inhibidores potentes de la gp-P. Puede ser necesaria una reducción de la dosis en combinación con algunos inhibidores de la gp-P (ver secciones Posología y forma de administración, Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas).

Tabla 5. Interacciones con transportadores

Inhibidores de la gp-P
Uso concomitante contraindicado (ver sección Contraindicaciones)
Ketoconazol	Ketoconazol aumentó los valores totales del AUC0-8 y la Cmáx de dabigatrán en 2,38 veces y 2,35 veces, respectivamente, tras una dosis oral única de 400 mg, y en 2,53 veces y 2,49 veces, respectivamente, tras dosis orales múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día.
Dronedarona	Al administrar dabigatrán etexilato y dronedarona a la vez, los valores totales del AUC0-8 y la Cmax de dabigatrán aumentaron aproximadamente 2,4 veces y 2,3 veces, respectivamente, tras una dosis múltiple de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente 2,1 veces y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg.
Itraconazol, ciclosporina	De acuerdo a los resultados in vitro, puede preverse un efecto similar al observado con ketoconazol.
No se recomienda el uso concomitante
Tacrolimus	Se ha observado que, in vitro, tacrolimus tiene un nivel de efecto inhibidor sobre la gp-P similar al observado con itraconazol y ciclosporina. Dabigatrán etexilato no se ha estudiado clínicamente junto con tacrolimus. Sin embargo, datos clínicos limitados con otros sustratos de la gp-P (everolimus) sugieren que la inhibición de la gp-P con tacrolimus es más débil que la observada con inhibidores potentes de la gp-P.
Precauciones que deben tomarse en caso de uso concomitante (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo)
Verapamilo	Al administrar dabigatrán etexilato (150 mg) simultáneamente con verapamilo oral, la Cmáx y el AUC de dabigatrán aumentaron, pero la magnitud de este cambio difiere en función del tiempo de administración y de la formulación de verapamilo (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). La mayor elevación en la exposición a dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo, administrada una hora antes de la dosis de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmáx de 2,8 veces y del AUC de 2,5 veces. El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmáx de 1,9 veces y del AUC de 1,7 veces) o la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de la Cmáx de 1,6 veces y del AUC de 1,5 veces). No se observó ninguna interacción significativa al administrar verapamilo 2 horas después de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmáx de 1,1 veces y del AUC de 1,2 veces). La completa absorción de dabigatrán tras 2 horas explica este hecho.
Amiodarona	Al administrar PRADAXA® simultáneamente con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmáx de dabigatrán aumentaron en 1,6 veces y 1,5 veces, respectivamente. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de una interacción puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Quinidina	Se administró quinidina en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1.000 mg. Se administró dabigatrán etexilato dos veces al día durante 3 días consecutivos, el tercer día con o sin quinidina. El AUCt,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán incrementaron de media 1,53 veces y 1,56 veces, respectivamente, con quinidina concomitante (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Claritromicina	Al administrar claritromicina (500 mg dos veces al día) simultáneamente con dabigatrán etexilato a voluntarios sanos, se observó un aumento de 1,19 veces en el AUC y de 1,15 veces en la Cmáx.
Ticagrelor	Al administrar una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato simultáneamente con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el AUC y la Cmáx de dabigatrán aumentaron 1,73 veces y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración de dosis múltiples de 90 mg dos veces al día de ticagrelor el aumento de la exposición a dabigatrán es de 1,56 veces y 1,46 veces para la Cmáx y el AUC, respectivamente. La administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario) aumentó el AUCt,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán en 1,49 veces y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Cuando se administró una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario), el aumento del AUCt,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán se redujo a 1,27 veces y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Esta toma escalonada es la administración recomendada para iniciar ticagrelor con una dosis de carga. La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumentó el AUCt,ss y la Cmáx,ss ajustadas de dabigatrán en 1,26 veces y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo.
Posaconazol	Posaconazol también inhibe en cierta medida la gp-P pero no se ha estudiado clínicamente. Se debe tener precaución cuando PRADAXA® se administra simultáneamente con posaconazol.
Inductores de la gp-P
Debe evitarse el uso concomitante.
P. ej., rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína	Se espera que la administración concomitante cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán. La dosificación previa del inductor rifampicina en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días disminuyó la concentración máxima total de dabigatrán y la exposición total en un 65,5% y 67%, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, resultando en una exposición de dabigatrán próxima a la referencia el día 7 tras el cese del tratamiento con rifampicina. Tras otros 7 días, no se observó ningún otro aumento en la biodisponibilidad.
Inhibidores de la proteasa como ritonavir
No se recomienda el uso concomitante
P. ej., ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa	Afectan a la gp-P (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para tratamiento concomitante con PRADAXA®.
Sustrato de la gp-P
Digoxina	En un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar PRADAXA® conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán.

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios: No hay experiencia o ésta es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se utilicen de forma concomitante con PRADAXA®: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxaban u otros anticoagulantes orales (ver sección Contraindicaciones) y medicamentos antiagregantes plaquetarios como por ejemplo antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La HNF puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido (ver sección Contraindicaciones).

Tabla 6. Interacciones con anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

AINE	Se ha demostrado que la administración de AINE para analgesia a corto plazo no está asociada a un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con dabigatrán etexilato. Con el uso crónico, los AINE aumentaron el riesgo de hemorragia en aproximadamente un 50% en ambos, dabigatrán etexilato y warfarina.
Clopidogrel	En hombres jóvenes sanos, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no causó una prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparación con clopidogrel en monoterapia. Además, la AUCt,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán y las mediciones de la coagulación para el efecto de dabigatrán o la inhibición de la agregación plaquetaria como medida del efecto de clopidogrel se mantuvieron esencialmente inalteradas comparando el tratamiento combinado y los respectivos monotratamientos. Con una dosis de choque de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, la AUCt,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán aumentaron en aproximadamente un 30-40% (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).
AAS	La coadministración de AAS y de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier hemorragia de un 12% a un 18% y 24%, con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).
HBPM	No se ha investigado específicamente el uso concomitante de HBPM, como enoxaparina, y dabigatrán etexilato. Tras cambiar de un tratamiento de 3 días de 40 mg de enoxaparina subcutánea una vez al día, 24 horas tras la última dosis de enoxaparina, la exposición a dabigatrán fue ligeramente inferior que tras la administración de dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg) solo. Se observó una mayor actividad anti-FXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con un pretratamiento con enoxaparina, en comparación con la observada tras un tratamiento con dabigatrán etexilato solo. Se considera que esto es debido al efecto residual del tratamiento con enoxaparina y no se considera relevante clínicamente. Otras pruebas de anticoagulación relacionadas con dabigatrán no se modificaron significativamente por el pretratamiento con enoxaparina.

Otras interacciones:

Tabla 7. Otras interacciones

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN)
ISRS, ISRSN	Los ISRS y los ISRSN aumentaron el riesgo de sangrado en todos los grupos de tratamiento de un ensayo clínico de fase III que comparaba dabigatrán con warfarina para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY).
Sustancias que influyen en el pH gástrico
Pantoprazol	Al administrar PRADAXA® conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del AUC de dabigatrán de aproximadamente el 30%. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron simultáneamente con PRADAXA® en ensayos clínicos y el tratamiento concomitante con IBP no mostró reducción de la eficacia de PRADAXA®.
Ranitidina	La administración de ranitidina conjuntamente con PRADAXA® no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y el dabigatrán: Dabigatrán etexilato y dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS INTERACCIONES

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: Se dispone de experiencia previa limitada o nula respecto de los siguientes tratamientos, que pueden aumentar el riesgo de hemorragia si se los utiliza de forma concomitante con PRADAXA®: los anticoagulantes como la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular y los derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), los medicamentos trombolíticos, los antagonistas de la vitamina K, el rivaroxaban y otros anticoagulantes orales (ver Contraindicaciones). También los antiagregantes plaquetarios, tales como los antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa, la ticlopidina, el prasugrel, el ticagrelor, el dextrano y la sulfinpirazona (ver Precauciones y advertencias específicas).

De los pocos datos recogidos del estudio de fase III RE-LY en pacientes con fibrilación auricular, se observó que el uso concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales junto con el etexilato de dabigatrán o la warfarina aumenta aproximadamente 2,5 veces las tasas de hemorragia grave, principalmente cuando se pasa de un anticoagulante a otro (ver Contraindicaciones).

La heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener la permeabilidad del catéter venoso central o arterial (ver Contraindicaciones).

• Clopidogrel y ácido acetilsalicílico: A partir de los datos recogidos en el estudio de fase III RE-LY (ver Propiedades farmacodinámicas) se observó que el uso concocontraindicacionesmitante de agentes antiplaquetarios, ácido acetilsalicílico o clopidogrel junto con el etexilato de dabigatrán y la warfarina (ver Precauciones y advertencias específicas) aproximadamente duplica las tasas de hemorragia grave.

• Clopidogrel: En un estudio de fase I realizado con voluntarios jóvenes sanos de sexo masculino, la administración concomitante de etexilato de dabigatrán y clopidogrel no aumentó los tiempos de hemorragia capilar más que la monoterapia de clopidogrel. Además, el ABCt,ss y la Cmáx,ss del dabigatrán, los tiempos de coagulación (cuya variación se considera efecto del dabigatrán), y la inhibición de la agregación plaquetaria (cuyo cambio se considera efecto del clopidogrel) se mantuvieron mayormente sin cambios al comparar el tratamiento combinado y las respectivas monoterapias. Con una dosis de carga de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, el ABCt,ss y la Cmáx,ss del dabigatrán se incrementaron entre 30% y 40% (ver Precauciones y advertencias específicas); (ver también la subsección referida al ácido acetilsalicílico).

• Ácido acetilsalicílico: El efecto de la administración concomitante de etexilato de dabigatrán y ácido acetilsalicílico sobre el riesgo de hemorragia se estudió en pacientes con fibrilación auricular, en un estudio de fase II, mediante una coadministración aleatoria de dichos fármacos. Según el análisis de regresión logística, la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y etexilato de dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día podría aumentar el riesgo de hemorragia de cualquier tipo de 12% a 18%; y 24%, en dosis de 81 mg y 325 mg de ácido acetilsalicílico, respectivamente (ver Precauciones y advertencias específicas).

• Antiinflamatorios no esteroideos: No se observó relación entre los antiinflamatorios no esteroides administrados para analgesia perioperatoria a corto plazo y un mayor riesgo de hemorragia, cuando se los administra conjuntamente con etexilato de dabigatrán. En el estudio RE-LY, se observó que el uso crónico concomitante de los antiinflamatorios no esteroides elevaba el riesgo de hemorragia para el etexilato de dabigatrán y la warfarina aproximadamente 50%. Por lo tanto, debido al riesgo de hemorragia, especialmente en aquellos antiinflamatorios no esteroides con una vida media de eliminación >12 horas, se recomienda buscar atentamente cualquier signo de hemorragia (ver Precauciones y advertencias específicas).

• Heparinas de bajo peso molecular: No se ha investigado específicamente el uso concomitante del etexilato de dabigatrán y las heparinas de bajo peso molecular, como la enoxaparina. Luego de un tratamiento previo de enoxaparina subcutánea (40 mg, una vez al día, durante 3 días), y pasadas 24 horas de la última dosis de esta, la exposición al dabigatrán fue ligeramente menor que habiendo administrado solo etexilato de dabigatrán (en una dosis única de 220 mg). Después de la administración de etexilato de dabigatrán con tratamiento previo de enoxaparina, se observó una mayor actividad anti Fxa/FIIa que con el tratamiento con etexilato de dabigatrán solo. Se consideró que esto se debía al efecto de arrastre del tratamiento con enoxaparina y no se lo consideró clínicamente relevante. El tratamiento previo con enoxaparina no afectó significativamente las otras pruebas de anticoagulación relacionadas con el dabigatrán.

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del etexilato de dabigatrán y el dabigatrán: Ni el etexilato de dabigatrán ni el dabigatrán se metabolizan a través del citocromo P450; no presentan efectos in vitro sobre las enzimas humanas de este citocromo. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con el dabigatrán.

Interacciones con transportadores:

• Inhibidores de la glicoproteína P: El etexilato de dabigatrán es un sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P. Se espera que la administración concomitante de los inhibidores de la glicoproteína P (como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol, dronedarona, claritromicina y ticagrelor) aumente la concentración plasmática del dabigatrán.

A menos que se indique específicamente lo contrario, se requiere un control clínico riguroso (en busca de signos de hemorragia o de anemia) cuando se coadministra el dabigatrán con inhibidores potentes de la glicoproteína P. Las pruebas de coagulación permiten identificar a los pacientes con mayor riesgo de hemorragia debido a la mayor exposición al dabigatrán (ver Posología y forma de administración, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

Están contraindicados los siguientes inhibidores fuertes de la glicoproteína P: el ketoconazol, la ciclosporina, el itraconazol y la dronedarona sistémicos (ver Contraindicaciones). No se recomienda el tratamiento concomitante con tacrolimus. Se debe tener precaución con los inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P (por ejemplo, la amiodarona, el posaconazol, la quinidina, el verapamilo y el ticagrelor; ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

— Ketoconazol: Después de una dosis oral única de 400 mg de ketoconazol, el ABC0-8 y la Cmáx totales del dabigatrán aumentaron 138% y 135%, respectivamente; después de dosis orales múltiples de 400 mg de ketoconazol, una vez al día, estas aumentaron 153% y 149%, respectivamente. El tiempo transcurrido hasta alcanzar el valor máximo, la vida media terminal y el tiempo medio de residencia no se vieron afectados por el ketoconazol (ver Precauciones y advertencias específicas). El tratamiento concomitante con ketoconazol sistémico está contraindicado (ver Contraindicaciones).

— Dronedarona: Cuando se coadministró etexilato de dabigatrán y dosis múltiples de dronedarona de 400 mg, dos veces al día, el ABC0-8 y la Cmáx totales del dabigatrán aumentaron alrededor de 2,4 veces y 2,3 veces (136% y 125% más) respectivamente; con una dosis única de 400 mg de dronedarona, estas aumentaron alrededor de 2,1 veces y 1,9 veces (114% y 87% más) respectivamente. La vida media terminal y la depuración renal del dabigatrán no se vieron afectadas por la dronedarona. Cuando se administraron dosis únicas y dosis múltiples de dronedarona, 2 horas después del etexilato de dabigatrán, el ABC0-8 de aumentó 1,3 veces y 1,6 veces, respectivamente. El tratamiento concomitante con dronedarona está contraindicado.

— Amiodarona: Cuando se administró PRADAXA® de forma concomitante con una dosis oral única de amiodarona de 600 mg, el nivel y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo, desetilamiodarona, se mantuvieron esencialmente sin cambios. El ABC y la Cmáx del dabigatrán aumentaron 60% y 50% respectivamente. Aún no se dilucidó por completo el mecanismo de la interacción. En vista de la larga vida media de la amiodarona, existe la posibilidad de que haya una interacción farmacológica durante semanas tras la interrupción de la amiodarona (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

En los pacientes tratados para la prevención de eventos tromboembólicos venosos después de una cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla, si estos reciben etexilato dabigatrán y amiodarona de forma concomitante, la dosis de PRADAXA® debe reducirse a 150 mg en 2 cápsulas de 75 mg una vez al día (ver Posología y forma de administración). Se recomienda un control clínico riguroso cuando el etexilato de dabigatrán se combina con la amiodarona y, particularmente, en presencia de hemorragias, en especial en los pacientes que padezcan alteración renal leve a moderada.

— Quinidina: La quinidina se administró en dosis de 200 mg cada dos horas, hasta sumar una dosis total de 1000 mg. El etexilato de dabigatrán se administró dos veces al día durante 3 días consecutivos; el tercer día, se lo administró con o sin quinidina. El ABCt,ss y la Cmáx,ss del dabigatrán se incrementaron en promedio en 53% y 56%, respectivamente, con el uso concomitante de quinidina (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

En los pacientes tratados para la prevención de eventos tromboembólicos venosos después de una cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla, si estos reciben etexilato de dabigatrán y quinidina de forma concomitante, la dosificación de PRADAXA® debe reducirse a 150 mg en 2 cápsulas de 75 mg una vez al día (ver Posología y forma de administración). Se recomienda un control clínico riguroso cuando el etexilato de dabigatrán se combina con la quinidina y, particularmente, en presencia de hemorragia, en especial en los pacientes que padezcan alteración renal leve a moderada.

— Verapamilo: Cuando el etexilato de dabigatrán (de 150 mg) se administró de forma concomitante con el verapamilo oral, la Cmáx y el ABC de aquel aumentaron pero la magnitud de este cambio difiere según los tiempos de administración y la formulación del verapamilo (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

El mayor incremento en la exposición al dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo administrada una hora antes de la ingesta del etexilato de dabigatrán (aumento de la Cmáx en aproximadamente 180% y del ABC en aproximadamente 150%). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (90% de aumento de la Cmáx y 70% del ABC) o con la administración de dosis múltiples de verapamilo (60% de aumento de la Cmáx y 50% del ABC).

Por lo tanto, se requiere un control clínico riguroso de cualquier signo de hemorragia o de anemia cuando se coadministra el dabigatrán con verapamilo. En los pacientes con función renal normal, que reciban etexilato de dabigatrán y verapamilo de forma concomitante después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, la dosis de PRADAXA® debe reducirse a 150 mg en 2 cápsulas de 75 mg, una vez al día. En los pacientes con alteración renal moderada, tratados con etexilato de dabigatrán y verapamilo de forma concomitante, debe considerarse una reducción de la dosis de PRADAXA® a 75 mg al día (ver Posología y forma de administración y Precauciones y advertencias específicas).

En los pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados para la prevención de accidente cerebrovascular y eventos embólicos sistémicos, y en los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que reciban concomitantemente etexilato de dabigatrán y verapamilo, la dosis de PRADAXA® debe reducirse a 220 mg en una cápsula de 110 mg, dos veces al día (ver Posología y forma de administración).

Se recomienda un control clínico riguroso cuando el etexilato de dabigatrán se combina con el verapamilo, particularmente, en presencia de hemorragias y, en especial en los pacientes que padezcan alteración renal leve a moderada.

No se observó interacción significativa cuando se administró verapamilo 2 horas después del etexilato de dabigatrán (el aumento de la Cmáx fue 10% y del ABC aproximadamente 20%). Esto se explica por la completa absorción del dabigatrán después de 2 horas (ver Precauciones y advertencias específicas).

— Claritromicina: Cuando se administró claritromicina (500 mg, dos veces al día) junto con etexilato de dabigatrán en voluntarios sanos, se observó que el ABC aumentó en 19% y la Cmáx, en 15% sin ningún riesgo de seguridad clínico. Sin embargo, en los pacientes tratados con dabigatrán no puede excluirse la posibilidad de una interacción clínicamente relevante si se lo combina con claritromicina. Por lo tanto, en estos casos se recomienda un control clínico riguroso, particularmente en presencia de hemorragias y, en especial en los pacientes que padezcan alteración renal leve a moderada.

— Ticagrelor: Cuando se coadministró una dosis única de 75 mg de etexilato de dabigatrán simultáneamente con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, se observó un aumento del ABC y la Cmáx del dabigatrán de 1,73 veces y 1,95 veces (73% y 95% más) respectivamente. Después de dosis múltiples de ticagrelor de 90 mg dos veces al día, el aumento de la exposición al dabigatrán, en términos de Cmáx y ABC, respectivamente, fue 1,56 veces y 1,46 veces (56% y 46% más).

Se observó que frente a la administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de etexilato de dabigatrán (en equilibrio) aumentaba el ABCt, ss y la Cmáx, ss del dabigatrán 1,49 veces y 1,65 veces (49% y 65% más) respectivamente, en comparación con los valores del etexilato dabigatrán administrado solo. Cuando se administró una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de la dosis de 110 mg de etexilato de dabigatrán (en equilibrio), el aumento del ABCt,ss y de la Cmáx,ss del dabigatrán se redujeron a 1,27 y 1,23 veces (27% y 23% más) respectivamente, en comparación con los valores del etexilato dabigatrán administrado solo. Se recomienda esta administración escalonada para el inicio de ticagrelor con dosis de carga.

Con a la administración concomitante de 90 mg de ticagrelor, dos veces al día (dosis de mantenimiento) y 110 mg de etexilato de dabigatrán, aumentaron los valores ajustados del ABCt,ss y la Cmáx,ss del dabigatrán 1,26 veces y 1,29 veces respectivamente, en comparación con los valores del etexilato de dabigatrán administrado solo.

Los inhibidores potentes de la glicoproteína P detallados a continuación no se estudiaron clínicamente pero, a partir de los resultados in vitro, es de esperarse un efecto similar al del ketoconazol:

El itraconazol y la ciclosporina, que están contraindicados (ver Contraindicaciones).

Según los análisis in vitro, el tacrolimus inhibe la glicoproteína P en igual medida que el itraconazol y la ciclosporina. No se ha estudiado clínicamente al etexilato de dabigatrán junto con el tacrolimus. Sin embargo, se dispone de algunos datos clínicos limitados acerca de la concomitancia con otro sustrato de la glicoproteína P (everolimus) que sugieren que la inhibición de la glicoproteína P con tacrolimus es más débil que la observada con los inhibidores fuertes de la glicoproteína P. Según estos datos, no se recomienda el tratamiento concomitante con tacrolimus.

El posaconazol también inhibe la glicoproteína P en cierta medida pero no se lo ha estudiado clínicamente. Se debe tener precaución al administrar PRADAXA® concomitantemente con posaconazol.

• Inductores de la glicoproteína P: Debe evitarse la administración concomitante de inductores de la glicoproteína P (como la rifampicina; la hierba de San Juan [Hypericum perforatum], la carbamazepina, o la fenitoína) dado que presumiblemente disminuyen las concentraciones de dabigatrán (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas).

— Rifampicina: La administración exploratoria previa del inductor rifampicina (600 mg una vez al día durante 7 días) disminuyó 65,5 el pico total del dabigatrán y 67%, su exposición total. Al reducirse el efecto inductor, en el día 7 después de la interrupción del tratamiento con rifampicina, la exposición al dabigatrán terminó en un valor cercano al de la referencia. Después de otros 7 días, no se observó mayor aumento de la biodisponibilidad.

• Otros medicamentos que afectan la glicoproteína P: Los inhibidores de la proteasa, incluido el ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de dicha enzima, afectan a la glicoproteína P (inhibiéndola o induciéndola). No se los ha estudiado y, por lo tanto, no se recomienda su tratamiento concomitante con PRADAXA®.

• Sustrato de la glicoproteína P:

— Digoxina: En un estudio realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar PRADAXA® conjuntamente con digoxina, no se observaron cambios en esta, ni cambios clínicamente relevantes en la exposición al dabigatrán.

Comedicación con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina- norepinefrina: En todos los grupos de tratamiento del estudio RE-LY, la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y de serotonina-norepinefrina aumentó el riesgo de sufrir hemorragias.

• Ph gástrico:

— Pantoprazol: Cuando se administró PRADAXA® de forma concomitante con pantoprazol, se observó una disminución de aproximadamente 30% en el área bajo la curva de la concentración plasmática del dabigatrán en función del tiempo. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se coadministraron con PRADAXA® en ensayos clínicos y el tratamiento concomitante con estos al parecer no redujo la efectividad de PRADAXA®.

— Ranitidina: La administración de ranitidina conjuntamente con PRADAXA® no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción del dabigatrán.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron debidos al efecto farmacodinámico magnificado de dabigatrán.

En cuanto a la fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes). En ratas y conejos, a dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales. En estudios pre y post natales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes).

En estudios toxicológicos durante toda la vida en ratas y ratones, no se observó evidencia de potencial carcinogénico del dabigatrán hasta dosis máximas de 200 mg/kg.

Dabigatrán, la fracción activa de dabigatrán etexilato mesilato, es persistente en el medio ambiente.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Riesgo hemorrágico: PRADAXA® debe ser utilizado con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia o con el uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia por inhibición de la agregación plaquetaria. La hemorragia puede ocurrir en cualquier punto durante el tratamiento con PRADAXA®. Un descenso inexplicable en la hemoglobina y/o el hematocrito o en la presión arterial debe conducir a una búsqueda de la zona de sangrado.

Para situaciones de hemorragias potencialmente mortales o no controladas, cuando se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante de dabigatrán, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) (ver sección Sobredosis).

El uso de inhibidores de la agregación plaquetaria como clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS) o antiinflamatorios no esteroideos (AINES), así como también la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico incrementan el riesgo de sangrado gastrointestinal.

Factores de riesgo: La tabla 2 resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Tabla 2. Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

Factores farmacodinámicos y farmacocinéticos	Edad ≥ 75 años
Factores que incrementan los niveles plasmáticos de dabigatrán	Principales: • Insuficiencia renal moderada (30-50 mL/min ACr). • Inhibidores potentes de la gp-P (ver secciones Contraindicaciones e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). • Medicación concomitante con inhibidores de leves a moderados de la gp-P (p. ej., amiodarona, verapamilo, quinidina y ticagrelor; ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Secundarios: • Bajo peso corporal (< 50 kg).
Interacciones farmacodinámicas (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)	• AAS y otros inhibidores de la agregación plaquetaria como clopidogrel. • AINES. • ISRSs o ISRSNs. • Otros medicamentos que puedan deteriorar la hemostasia.
Enfermedades/procesos con riesgos hemorrágicos especiales	• Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos. • Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas. • Biopsia reciente, trauma mayor. • Endocarditis bacteriana. • Esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

En pacientes < 50 kg los datos disponibles son limitados (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Precauciones y tratamiento del riesgo hemorrágico: Para el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, ver también sección Sobredosis.

Evaluación beneficio-riesgo: La presencia de lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (como por ejemplo AINES, antiagregantes, ISRSs y ISRSNs, ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) que aumentan significativamente el riesgo de sangrado mayor requiere una evaluación beneficio-riesgo cuidadosa. PRADAXA® únicamente se debe administrar si el beneficio supera los riesgos del sangrado.

Monitorización clínica estrecha: Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado o anemia durante el período de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo (ver tabla 2 más arriba). Se debe tener especial precaución al administrar PRADAXA® simultáneamente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores de la gp-P) y, particularmente, en la aparición de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado en pacientes tratados de forma concomitante con AINE (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interrupción del tratamiento con PRADAXA®: Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con PRADAXA® (ver también sección Contraindicaciones).

Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia y puede considerarse el uso del agente de reversión específico Praxbind (idarucizumab) (ver sección Sobredosis: Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas).

Reducción de la dosis: Se recomienda una reducción de la dosis tal como se indica en la sección Posología y forma de administración.

Uso de inhibidores de la bomba de protones: Puede considerarse la administración de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) para prevenir un sangrado GI.

Parámetros analíticos de la coagulación: Aunque, en general, PRADAXA® no requiere una monitorización rutinaria de la anticoagulación, la medición de la anticoagulación debida a dabigatrán puede ser de ayuda para detectar una exposición excesiva a dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales.

El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulación de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar información útil, pero los resultados se deben interpretar con precaución debido a la variabilidad entre pruebas (ver sección Propiedades farmacodinámicas). La prueba del índice internacional normalizado (INR) es poco fiable en pacientes en tratamiento con PRADAXA® y se han notificado aumentos de INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas de INR.

La tabla 3 muestra los valores umbrales de las pruebas de coagulación en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Tabla 3. Valores umbrales de las pruebas de coagulación en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia

Prueba (valor en el valle)
TTd [ng/mL]	> 67
TCE [x veces el límite superior de la normalidad]	No hay datos disponibles
TTPa [x veces el límite superior de la normalidad]	> 1,3
INR	No se debe realizar

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo: Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo si el paciente presenta un TTd, TCE o TTPa que no excedan el límite superior de la normalidad (LSN), de acuerdo con el intervalo de referencia local.

Cirugía e intervenciones: Los pacientes tratados con PRADAXA® que se deban someter a cirugía o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia. Por tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir la interrupción temporal de PRADAXA®.

Se debe tener precaución cuando se discontinúa el tratamiento temporalmente para intervenciones y está justificada una monitorización anticoagulante. El aclaramiento de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede alargarse (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Esto debe considerarse antes de cualquier intervención. En estos casos, una prueba de coagulación (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas) puede ayudar para determinar si la hemostasia continúa estando alterada.

Intervenciones quirúrgicas de urgencia o procedimientos urgentes: Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con PRADAXA®. Cuando se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) de PRADAXA®.

La terapia de reversión de dabigatrán expone a los pacientes al riesgo trombótico de su enfermedad subyacente. El tratamiento con PRADAXA® se puede reiniciar 24 horas después de la administración de Praxbind (idarucizumab), si el paciente está clínicamente estable y se ha alcanzado una hemostasia adecuada.

Cirugía o intervenciones subagudas: Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con PRADAXA®. La cirugía/intervención se debe retrasar, si es posible, al menos hasta 12 horas después de la última dosis. Si la cirugía no se puede retrasar, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Este riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervención.

Cirugía programada: Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento con PRADAXA® al menos 24 horas antes de los procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con mayor riesgo de hemorragia o en cirugías mayores en las que se puede requerir una hemostasia completa, se debe considerar interrumpir PRADAXA® 2-4 días antes de la cirugía.

La tabla 4 resume las pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos.

Tabla 4. Pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Función renal (ACr en mL/min)	Semivida estimada (horas)	Se debe suspender PRADAXA® antes de una cirugía programada
Función renal (ACr en mL/min)	Semivida estimada (horas)	Alto riesgo de sangrado o cirugía mayor	Riesgo estándar
≥ 80	~ 13	2 días antes	24 horas antes
≥ 50-< 80	~ 15	2-3 días antes	1-2 días antes
≥ 30-< 50	~ 18	4 días antes	2-3 días antes (> 48 horas)

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar: Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa.

El riesgo de hematoma espinal o epidural puede verse incrementado en casos de punciones traumáticas o repetidas y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Tras retirar el catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis de PRADAXA®. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos neurológicos y a síntomas de hematoma espinal o epidural.

Fase post-operatoria: PRADAXA® se debe reanudar lo antes posible después de un procedimiento invasivo o de una intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y que se haya establecido una hemostasia adecuada.

Los pacientes con riesgo de sangrado o los pacientes con riesgo de sobre-exposición, en particular aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30-50 mL/min), deben ser tratados con precaución (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos: Los datos de eficacia y seguridad de PRADAXA® disponibles en estos pacientes son limitados y, por lo tanto, deben ser tratados con precaución.

Cirugía de fractura de cadera: No se dispone de datos sobre el uso de PRADAXA® en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas > 2 LSN se excluyeron de los ensayos clínicos que investigaban la prevención del TEV tras una artroplastia de cadera o de rodilla programadas. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes y, por tanto, no se recomienda el uso de PRADAXA® en esta población. Este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática o de hepatopatía que pueda tener algún impacto en la supervivencia (ver sección Contraindicaciones).

Interacción con inductores de la gp-P: Se espera que la administración concomitante de inductores de la gp-P cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y se deben evitar (ver secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas).

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de PRADAXA® de su blíster:

• Extraiga las cápsulas duras desprendiendo la lámina posterior del blíster.

• No presione las cápsulas duras a través de la lámina del blíster.

• No desprenda la lámina del blíster hasta que la cápsula dura sea necesaria.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECÍFICAS

Insuficiencia hepática: Se excluyó de los ensayos principales a los pacientes que presentaban enzimas hepáticas elevadas (>2 LSN). No se dispone de información sobre tratamientos previos en esta subpoblación de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de PRADAXA®.

Riesgo de hemorragia: El etexilato de dabigatrán debe utilizarse con precaución en las afecciones que implican mayor riesgo de hemorragia y en situaciones de uso concomitante de fármacos que afecten la hemostasia mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Durante el tratamiento con etexilato de dabigatrán, pueden producirse hemorragias en cualquier localización. Frente a una caída inmotivada de la hemoglobina y/o del hematocrito o de la presión arterial, debe iniciarse la búsqueda de una hemorragia.

El aumento de los niveles plasmáticos de dabigatrán se asocia con factores tales como la disminución de la función renal (CrCl de 30 a 50 ml/min), edad ≥75 años, peso corporal bajo (<50 kg) o uso concomitante de inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P (por ejemplo, amiodarona, quinidina o verapamilo; ver Posología y forma de administración, Interacciones medicamentosas y otras interacciones y Propiedades farmacocinéticas).

El uso concomitante de ticagrelor aumenta la exposición al dabigatrán y puede presentar una interacción farmacodinámica, lo que podría resultar en mayor riesgo de hemorragia (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

En un estudio de prevención de accidente cerebrovascular y evento embólico sistémico en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, el etexilato de dabigatrán se asoció a tasas elevadas de hemorragia gastrointestinal grave, estadísticamente significativa para la dosis de etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces por día. Ese aumento se observó en las personas de edad avanzada (≥75 años). El uso de ácido acetilsalicílico (AAS), de clopidogrel o de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal. En esos pacientes con fibrilación auricular, debe considerarse una dosis de 220 mg de dabigatrán en una cápsula de 110 mg dos veces al día, y deben seguirse las recomendaciones de posología indicadas en la Sección Posología y forma de administración. A fin de prevenir la hemorragia gastrointestinal, puede considerarse la administración de un inhibidor de la bomba de protones.

El riesgo de hemorragia puede aumentar en los pacientes tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN). Ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones.

Se recomienda una vigilancia estricta (en busca de signos de hemorragia o de anemia) durante todo el período de tratamiento, especialmente si existe una combinación de factores de riesgo (ver Propiedades farmacodinámicas).

En la Tabla 1 se resumen los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Consultar también las contraindicaciones señaladas en Contraindicaciones.

Tabla 1: Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.
Factores farmacodinámicos y farmacocinéticos	Edad ≥75 años
Factores que aumentan los niveles plasmáticos de dabigatrán	Principales: • Alteración renal moderada (CrCl 30 a 50 ml/min) • Uso concomitante de inhibidores de la glicoproteína P (algunos se encuentran contraindicados, Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y otras interacciones) Secundarios: • Peso corporal bajo (< 50 kg)
Interacciones farmacodinámicas	• AAS • AINE • Clopidogrel • ISRS o ISRSN • Otros fármacos que podrían afectar la hemostasia
Enfermedades o procedimientos con riesgos hemorrágicos especiales	• Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos • Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas • Biopsia reciente, traumatismo grave • Endocarditis bacteriana • Esofagitis, gastritis y reflujo gastroesofágico

Se requiere una evaluación cuidadosa de la relación entre riesgo y beneficio ante la presencia de lesiones, afecciones, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (como los AINE, antiplaquetarios, los ISRS e ISRSN; ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones) que aumenten significativamente el riesgo de hemorragia grave. Solo se debe administrar PRADAXA® si los beneficios superan los riesgos de hemorragia.

Por lo general, con PRADAXA® no es necesario realizar un control de rutina del tratamiento anticoagulante. Sin embargo, la medición de la anticoagulación relacionada con el dabigatrán puede ser útil para evitar una exposición excesiva a ese fármaco en presencia de factores de riesgo adicionales. La prueba de INR no es confiable en los pacientes que reciben PRADAXA®, ya que se han informado casos de falsos positivos de elevaciones de la INR. Por lo tanto, dicha prueba no debe realizarse. Se puede obtener información útil a través de la medición del tiempo de trombina diluida (TTd), del tiempo de coagulación con ecarina (TCE) y del tiempo parcial de tromboplastina activada (PTTa) pero las pruebas no están estandarizadas, y los resultados deben interpretarse con precaución (ver Propiedades farmacodinámicas).

En la Tabla 2 se muestran los umbrales mínimos de las pruebas de coagulación, que podrían asociarse con un riesgo elevado de hemorragia (ver Propiedades farmacodinámicas).

Tabla 2: Umbrales mínimos de las pruebas de coagulación que podrían asociarse con un riesgo elevado de hemorragia.
Prueba (valor mínimo)	Indicación
Prueba (valor mínimo)	pTEVp en cirugía ortopédica	PACVPFA y TVP/EP
TTd [ng/ml]	>67	>200
TCE [x veces el límite superior de la normalidad]	Sin datos	>3
PTTa [x veces el límite superior de la normalidad]	>1,3	>2
INR	No debe realizarse	No debe realizarse
TTd: Tiempo de trombina diluida. TCE: Tiempo de coagulación con ecarina. aPTT: Tiempo parcial de tromboplastina activada. pTEVp: prevención primaria de tromboembolismo venoso. PACVPFA: prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular. TVP/EP: Trombosis venosa profunda/Embolia pulmonar.

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con PRADAXA® (ver Contraindicaciones).

Se dispone de una cantidad limitada de información de los pacientes con peso <50 kg (ver Propiedades farmacocinéticas).

Si se producen hemorragias intensa, debe interrumpirse el tratamiento e investigar su origen (ver Sobredosis).

Cualquier medicamento que pueda aumentar el riesgo de hemorragia no debe administrarse de forma concomitante con PRADAXA® o debe administrarse con precaución (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo: Puede considerarse el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo si el tiempo de trombina diluida, el tiempo de coagulación con ecarina y el tiempo parcial de tromboplastina activada del paciente no exceden el límite superior de la normalidad, según el rango de referencia local.

Interacción con inductores de la glicoproteína P: Debe evitarse la administración concomitante de inductores de la glicoproteína P (tales como la rifampicina; la hierba de San Juan o Hypericum perforatum; la carbamazepina, o la fenitoína), dado que se espera que produzcan una disminución de las concentraciones plasmáticas del dabigatrán (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones y Propiedades farmacocinéticas).

Cirugía e intervenciones: Los pacientes tratados con etexilato de dabigatrán que se sometan a procedimientos quirúrgicos o invasivos presentan mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, cualquier intervención quirúrgica podrá requerir la interrupción temporal del etexilato de dabigatrán.

Cuando el tratamiento se interrumpe temporalmente a causa de una intervención, debe tratarse al paciente con cautela y se justifica el control del tratamiento anticoagulante. En los pacientes con insuficiencia renal, la depuración del dabigatrán puede requerir más tiempo (ver Propiedades farmacocinéticas), lo que debe tenerse en cuenta antes de cualquier procedimiento. En esos casos, puede resultar útil una prueba de coagulación (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas) para determinar si la hemostasia aún se encuentra alterada.

• Fase preoperatoria: En la tabla 3 se resumen las pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos.

Tabla 3: Pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos
Función renal (CrCl en ml/min)	Vida media estimada (horas)	Interrupción del dabigatrán antes de la cirugía programada
Función renal (CrCl en ml/min)	Vida media estimada (horas)	Riesgo alto de hemorragia o cirugía mayor	Riesgo estándar
≥ 80	~ 13	2 días antes	24 horas antes
≥ 50 a < 80	~ 15	2 a 3 días antes	1 a 2 días antes
≥ 30 a < 50	~ 18	4 días antes	2 a 3 días antes (>48 horas)
CrCl: depuración de creatinina

Si se requiere una intervención aguda, debe interrumpirse temporalmente el etexilato de dabigatrán. En lo posible, debe retrasarse toda cirugía o intervención hasta al menos 12 horas después de la última dosis. Si no fuese posible el retraso, el riesgo de hemorragia podría ser mayor y debe sopesarse frente a la urgencia de la intervención (para cardioversión ver Posología y forma de administración).

• Anestesia espinal o epidural, punción lumbar: Los procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir la función hemostática completa.

El riesgo de hematoma espinal o epidural podría aumentar en los casos de punción traumática o repetida y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Después de la extracción de un catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis de etexilato de dabigatrán. Estos pacientes requieren un control frecuente de los signos y síntomas neurológicos de hematoma espinal o epidural.

• Fase posoperatoria: El etexilato de dabigatrán debe reiniciarse lo antes posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y que se haya restablecido la hemostasia adecuada.

Debe tratarse con precaución a los pacientes con riesgo de hemorragia o a aquellos que presenten riesgo a la sobreexposición, particularmente a los pacientes con alteración renal moderada (CrCl de 30 a 50 ml/min; ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes con riesgo alto de mortalidad quirúrgica y con factores de riesgo intrínsecos de eventos tromboembólicos: La información en cuanto a la efectividad y seguridad del dabigatrán en estos pacientes es limitada y, por lo tanto, debe tratárselos con cautela.

Cirugía por fractura de cadera: No se dispone de información sobre el uso de PRADAXA® en los pacientes sometidos a una cirugía por fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con el fármaco.

Infarto de miocardio (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular): En el estudio RE-LY de fase III (ver Propiedades farmacodinámicas.), la tasa global de infarto de miocardio fue 0,82; 0,81 y 0,64% por año respectivamente para las dosis de etexilato de dabigatrán de 110 mg dos veces al día, de etexilato de dabigatrán de 150 mg dos veces al día y de warfarina. Se observó un incremento de 29% y 27% en el riesgo relativo del dabigatrán en comparación con el de la warfarina. Independientemente del tratamiento, el mayor riesgo absoluto de infarto de miocardio se observó en los siguientes subgrupos (que presentaron riesgo relativo similar): pacientes que habían padecido infarto de miocardio previamente, pacientes ≥65 años que presentaban diabetes o enfermedad coronaria, pacientes que presentaban fracción de eyección ventricular izquierda <40% y pacientes con disfunción renal moderada. Además, se observó mayor riesgo de infarto de miocardio en los pacientes que tomaban concomitantemente ácido acetilsalicílico más clopidogrel o clopidogrel solo.

Infarto de miocardio (trombosis venosa profunda/embolia pulmonar): En los tres estudios controlados con tratamiento activo se observó que los pacientes que recibieron etexilato de dabigatrán tuvieron una tasa de infarto de miocardio mayor que los que recibieron warfarina: 0,4% frente a 0,2% en los estudios de corto plazo RE-COVER y RE-COVER II; y 0,8% frente a 0,1% en el estudio de largo plazo RE-MEDY. El aumento fue estadísticamente significativo en este estudio (p = 0,022).

En el estudio RE-SONATE, en el que se comparó el etexilato de dabigatrán con un placebo, la tasa de infarto de miocardio fue 0,1% en los pacientes que recibieron el etexilato de dabigatrán y 0,2% en los pacientes que recibieron el placebo.

Pacientes que presentan cáncer activo (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): No se han establecido la efectividad ni la seguridad del fármaco para los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar y cáncer activo.

Colorantes: Las cápsulas duras de PRADAXA® contienen el colorante amarillo ocaso (E110) que puede provocar reacciones alérgicas.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología:

• Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas:

— Pacientes que deben someterse a una cirugía programada de sustitución de rodilla: La dosis recomendada de PRADAXA® es de 220 mg una vez al día en dos cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la cirugía con una cápsula de 110 mg y luego debe continuarse con 2 cápsulas al día durante 10 días.

— Pacientes que deben someterse a una cirugía programada de sustitución de cadera: La dosis recomendada de PRADAXA® es de 220 mg una vez al día en dos cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la cirugía con una cápsula de 110 mg y luego debe continuarse con 2 cápsulas al día, hasta totalizar entre 28 y 35 días.

Para los siguientes grupos, la dosis diaria recomendada de PRADAXA® es 150 mg una vez al día en dos cápsulas de 75 mg.

El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la cirugía con una cápsula de 75 mg y luego debe continuarse con 2 cápsulas al día durante 10 días (para cirugía de rodilla) y entre 28 y 35 días (para cirugía de cadera).

— Pacientes con alteración renal moderada (depuración de creatinina de 30 50 ml/min) [al respecto, ver Alteración renal (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas]).

— Pacientes que reciben tratamiento concomitante con verapamilo, amiodarona, quinidina [ver Uso Concomitante de PRADAXA® con inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P, como amiodarona, quinidina o verapamilo (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas)].

— Pacientes de 75 años o más [ver Pacientes de edad avanzada (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas)]

En los dos tipos de cirugía, si la hemostasia no está asegurada, debe retrasarse el comienzo del tratamiento. Si el tratamiento no se comienza el día de la cirugía, entonces debe comenzarse con 2 cápsulas una vez al día.

• Evaluación de la función renal (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas):

En todos los pacientes:

— La función renal debe evaluarse calculando la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA®, de manera de excluir a los pacientes con alteración renal grave (depuración de la creatinina <30 ml/min, ver Contraindicaciones, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas). PRADAXA® está contraindicado en pacientes con alteración renal grave.

— La función renal también debe evaluarse ante la sospecha de un deterioro durante el tratamiento (por ejemplo, hipovolemia o deshidratación, o uso concomitante de ciertos medicamentos).

Para calcular la función renal (depuración de la creatinina en ml/min) durante el desarrollo clínico de PRADAXA®, se utilizó el método de Cockgroft-Gault (ver Sección Posología y forma de administración PRADAXA® 75 mg).

Se recomienda ese método para evaluar la depuración de la creatinina de los pacientes antes y durante el tratamiento con PRADAXA®.

• Poblaciones especiales:

— Alteración renal (prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): Está contraindicado el tratamiento con PRADAXA® en pacientes con alteración renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min) (al respecto, ver Contraindicaciones).

No se cuenta con suficiente experiencia clínica sobre pacientes con alteración renal moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min). Debe tratarse a esos pacientes con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día en dos cápsulas de 75 mg (al respecto, ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

— Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P, como amiodarona, quinidina o verapamilo (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): En pacientes que reciben tratamiento concomitante con etexilato de dabigatrán y amiodarona, quinidina o verapamilo, la dosis de PRADAXA® debe reducirse a 150 mg una vez al día en dos cápsulas de 75 mg (al respecto, ver Precauciones y advertencias específicas e Interacciones medicamentosas y otras interacciones). En ese caso, PRADAXA® y esos medicamentos se deben tomar al mismo tiempo.

En los pacientes que tienen alteración renal moderada y reciben tratamiento concomitante con etexilato de dabigatrán y verapamilo, debe considerarse una reducción de PRADAXA® a 75 mg diarios (ver Precauciones y advertencias específicas e Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Pacientes de edad avanzada (prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): No se cuenta con suficiente experiencia clínica sobre pacientes de edad avanzada (>75 años). Debe tratarse a esos pacientes con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día en dos cápsulas de 75 mg (al respecto, ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacodinámicas).

Debido a la mayor frecuencia con que se da la alteración renal en pacientes de edad avanzada (>75 años), debe evaluarse la función renal calculando la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA®, de manera de excluir a los pacientes con alteración renal grave (es decir, con una depuración de creatinina <30 ml/min). Durante el tratamiento, y ante signos que hagan sospechar un descenso o deterioro de la función renal (como hipovolemia o deshidratación, o coadministración de ciertos medicamentos), también se debe realizar una evaluación. (Al respecto, ver Contraindicaciones, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas).

— Insuficiencia hepática (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): Los pacientes con enzimas hepáticas elevadas >2 veces por encima del límite superior de la normalidad quedaron excluidos de los ensayos clínicos de prevención de tromboembolismo venoso luego de una cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla. Al no contar con experiencia en ese subgrupo de pacientes, no se recomienda el uso de PRADAXA® para esa población (al respecto, ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas). El tratamiento con PRADAXA® está contraindicado en pacientes con insuficiencias o enfermedades hepáticas que tengan algún impacto en la supervivencia (al respecto, ver Contraindicaciones).

— Peso (prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): En la posología recomendada, se cuenta con muy poca experiencia clínica en pacientes con un peso corporal <50 kg o >110 kg. De acuerdo con los datos clínicos y cinéticos existentes, no se requiere ningún ajuste (ver al respecto Propiedades farmacocinéticas); sin embargo, se recomienda un control clínico riguroso (al respecto, ver Precauciones y advertencias específicas).

— Sexo (prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): De acuerdo con los datos clínicos y cinéticos existentes, no se requiere ningún ajuste de dosis (al respecto, ver Propiedades farmacocinéticas).

— Cambio de tratamiento (prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas):

— Cambio del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral: Para cambiar del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral, se recomienda esperar 24 horas desde la última dosis (al respecto, ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Cambio de anticoagulantes parenterales a PRADAXA®: Se debe interrumpir el anticoagulante parenteral y comenzar con etexilato de dabigatrán de 0 a 2 horas antes de la hora pautada para la siguiente dosis del tratamiento sustituto o al momento de la interrupción, en caso de un tratamiento continuo (por ejemplo, heparina no fraccionada administrada por vía intravenosa; al respecto, ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Población pediátrica (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): No existe un uso relevante de PRADAXA® en la población pediátrica para la indicación “prevención primaria de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que se hubieran sometido a una cirugía programada de sustitución completa de cadera o de rodilla”.

— Omisión de dosis (Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugías ortopédicas): Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de etexilato de dabigatrán a la misma hora del día siguiente.

No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis omitida.

— Posología (Prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda/embolia pulmonar):

— Prevención del accidente cerebrovascular y del evento embólico sistémico en pacientes adultos que presentaron fibrilación auricular no vascular con uno o más factores de riesgo (PACVPFA): La dosis diaria recomendada de PRADAXA® es de 300 mg, en cápsulas de 150 mg dos veces al día. El tratamiento debe ser a largo plazo.

— Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) y prevención de casos recurrentes de ambas en adultos: La dosis diaria recomendada de PRADAXA® es de 300 mg, en cápsulas de 150 mg, dos veces al día, después del tratamiento con un anticoagulante parenteral, durante al menos 5 días. La duración del tratamiento debe asignarse individualmente, después de una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver Precauciones y advertencias específicas). El tratamiento de corta duración (por lo menos 3 meses) debe asignarse en presencia de factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización), y el de larga duración, en presencia de factores de riesgo permanentes o de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda idiopática.

— Prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: Para los siguientes grupos, la dosis diaria recomendada de PRADAXA® es de 220 mg en cápsulas de 110 mg, dos veces al día:

— Pacientes de 80 años de edad en adelante.

— Pacientes que reciban verapamilo concomitante.

Para los siguientes grupos, la dosis diaria de PRADAXA® de 300 mg o 220 mg debe seleccionarse de acuerdo con una evaluación individual del riesgo tromboembólico y de hemorragia:

— Pacientes de entre 75 y 80 años de edad.

— Pacientes con alteración renal moderada.

— Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico.

— Otros pacientes con riesgo elevado de hemorragia.

En los casos de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, la dosis de PRADAXA® recomendada, 220 mg en cápsulas de 110 mg dos veces al día, obedece a los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos, y no se la ha estudiado en este entorno clínico.

Ver las Secciones a continuación y también Precauciones y advertencias específicas, Interacciones medicamentosas y otras interacciones, Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas.

En caso de intolerancia al dabigatrán, se debe indicar a los pacientes que consulten de inmediato a su médico tratante, a fin de que se les indiquen opciones de tratamientos alternativos para la prevención del accidente cerebrovascular y los eventos embólicos sistémicos asociados con la fibrilación auricular, o de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

— Pacientes de edad avanzada (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda/embolia pulmonar): La dosis para los pacientes de entre 75 y 80 años de edad debe ser de 300 mg diarios, en cápsulas de 150 mg, dos veces al día.

En casos particulares, según el criterio del médico, se podrá considerar la dosis de 220 mg, en cápsulas de 110 mg, dos veces al día, si el riesgo tromboembólico es bajo y el riesgo de hemorragia es alto (ver Precauciones y advertencias específicas).

A los pacientes de 80 años o más se les administrará una dosis diaria de 220 mg en cápsulas de 110 mg, dos veces al día, debido a que esa población presenta mayor riesgo de hemorragia.

Dado que los pacientes de edad avanzada (>75 años) presentan alteración renal con frecuencia, la función renal debe evaluarse mediante el cálculo de la depuración de creatinina antes del inicio del tratamiento con PRADAXA®, a fin de excluir a los pacientes con alteración renal grave (es decir, CrCl <30 ml/min). La función renal también debe evaluarse en los pacientes tratados con PRADAXA® por lo menos una vez al año, o con mayor frecuencia en las situaciones clínicas en que se sospecha que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, frente a hipovolemia, deshidratación y con ciertos medicamentos concomitantes, etc.; ver Contraindicaciones, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas).

— Pacientes con riesgo de hemorragia (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): Se deberán realizar controles clínicos frecuentes a aquellos pacientes con riesgo elevado de hemorragia (ver Precauciones y advertencias específicas, Interacciones medicamentosas y otras interacciones, Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas), en busca de signos de hemorragia o anemia. El ajuste de la dosis se decidirá según el criterio del médico, tras la evaluación del beneficio y el riesgo potenciales para cada paciente en particular. Mediante una prueba de coagulación (ver Precauciones y advertencias específicas) es posible identificar a los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia causado por la exposición excesiva al dabigatrán. En esos casos, se recomienda una dosis de 220 mg, en cápsulas de 110 mg, dos veces al día. En caso de hemorragia clínicamente relevante, debe interrumpirse el tratamiento.

En las personas que presenten gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico se podrá considerar la dosis de 220 mg en cápsulas de 110 mg, dos veces al día, debido al riesgo elevado de hemorragias gastrointestinales graves (ver Precauciones y advertencias específicas).

— Evaluación de la función renal (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar):

En todos los pacientes:

— Debe estudiarse la función renal mediante el cálculo de depuración de creatinina antes del inicio del tratamiento con PRADAXA®, a fin de excluir a los pacientes con alteración renal grave (es decir, con depuración de creatinina < 30 ml/min; ver Contraindicaciones, Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas). PRADAXA® está contraindicado en los pacientes con dicha afección.

— También debe estudiarse la función renal ante sospecha de disminución de la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de uso concomitante de ciertos medicamentos).

Requisitos adicionales para pacientes con alteración renal leve a moderada y pacientes de más de 75 años:

— La función renal debe estudiarse durante el tratamiento con PRADAXA® por lo menos una vez al año o con mayor frecuencia si es necesario, en las situaciones clínicas en que se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y uso concomitante de ciertos medicamentos).

Para estimar la función renal (depuración de creatinina en ml/min) durante el desarrollo clínico de PRADAXA® se utilizó el método de Cockgroft-Gault (ver Posología y forma de administración PRADAXA® 75 mg).

— Alteración renal (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): En los pacientes con alteración renal grave (CrCl <30 ml/min) el tratamiento con PRADAXA® está contraindicado (ver Contraindicaciones).

En los pacientes con alteración renal leve (CrCl 50 ≤80 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes con alteración renal moderada (CrCl 30 a 50 ml/min), la dosis recomendada de PRADAXA® también es de 300 mg en cápsulas de 150 mg, dos veces al día. Sin embargo, en los pacientes que presenten riesgo elevado de hemorragia, debe considerarse una reducción de la dosis a 220 mg, en cápsulas de 110 mg, dos veces al día (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas). En los pacientes con alteración renal se recomienda una estricta vigilancia clínica.

— Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores leves a moderados de la glicoproteína P (gp-P), como amiodarona, quinidina o verapamilo (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): No es necesario ajustar la dosis en caso de uso concomitante de amiodarona o quinidina (ver Precauciones y advertencias específicas, Interacciones medicamentosas y otras interacciones y Propiedades farmacocinéticas).

En los pacientes que reciben etexilato de dabigatrán y verapamilo concomitantemente, la dosificación deberá reducirse a 220 mg en cápsulas de 110 mg, dos veces al día (ver Precauciones y advertencias específicas e Interacciones medicamentosas y otras interacciones). En esta situación, PRADAXA® y verapamilo deben tomarse al mismo tiempo.

— Peso (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): Teniendo en cuenta los datos clínicos y farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis (ver Propiedades farmacocinéticas), pero se recomienda una estricta vigilancia clínica de los pacientes con un peso corporal <50 kg (ver Precauciones y advertencias específicas).

— Sexo (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): Dados los datos clínicos y farmacocinéticos que se encuentran disponibles, no es necesario ajustar la dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

— Insuficiencia hepática (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): Se excluyó de los ensayos principales a los pacientes que presentaban enzimas hepáticas elevadas (>2 veces el límite superior de la normalidad [LSN]). No se dispone de informaciones sobre tratamientos previos en esta subpoblación de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de PRADAXA® (ver Precauciones y advertencias específicas y Propiedades farmacocinéticas). El uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o hepatopatía que puedan tener algún tipo de impacto en la supervivencia (ver Contraindicaciones).

— Cambios en el tratamiento (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar):

— Cambio de PRADAXA® a un anticoagulante parenteral: Antes de pasar del etexilato de dabigatrán a un anticoagulante parenteral, se recomienda esperar que transcurran 12 horas desde la última dosis (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Cambio de un anticoagulante parenteral a PRADAXA®: Se debe interrumpir el anticoagulante parenteral y empezar con el etexilato de dabigatrán entre 0 y 2 horas antes del momento en que se debería tomar la siguiente dosis del tratamiento alternativo o, en caso de tratamiento continuo (por ejemplo, con heparina no fraccionada por vía intravenosa), al momento de la interrupción (ver Interacciones medicamentosas y otras interacciones).

— Cambio de PRADAXA® a un antagonista de la vitamina K (AVK): Ajustar el tiempo de inicio del antagonista de la vitamina K de acuerdo con la depuración de creatinina (CrCl), de la siguiente manera:

— CrCl ≥50 ml/min: comenzar la administración del antagonista de la vitamina K 3 días antes de interrumpir el etexilato de dabigatrán.

— CrCl ≥30 ≤50 ml/min: comenzar la administración del antagonista de la vitamina K 2 días antes de interrumpir el etexilato de dabigatrán.

Debido a que PRADAXA® puede aumentar la INR, ese parámetro reflejará mejor el efecto del antagonista de la vitamina K solo después de haber interrumpido PRADAXA® por al menos 2 días. Hasta entonces, los valores de la INR deben interpretarse con cautela.

— Cambio de un antagonista de la vitamina K a PRADAXA®: Debe interrumpirse el antagonista de la vitamina K. El etexilato de dabigatrán puede administrarse en cuanto la INR sea <2,0.

— Cardioversión (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): Es posible continuar con la administración del etexilato de dabigatrán mientras se realiza cardioversión.

— Población pediátrica (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular): No se observa uso relevante de PRADAXA® en la población pediátrica para la indicación “prevención de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar sistémica en pacientes que presentan fibrilación auricular no valvular”.

— Población pediátrica (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): Aún no se ha establecido la seguridad y efectividad de PRADAXA® en niños y adolescentes de hasta 18 años de edad. En las Secciones Efectos no deseados y Propiedades farmacodinámicas se describen los datos disponibles en la actualidad, pero no es posible establecer una recomendación sobre la posología.

— Omisión de dosis (prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): En caso de olvidar tomar una dosis de etexilato de dabigatrán, es posible tomarla hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. A partir de las 6 horas previas a la siguiente dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada.

No debe tomarse una dosis doble para compensar las dosis individuales olvidadas.

— Forma de administración (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica, prevención del accidente cerebrovascular en fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar): PRADAXA® puede tomarse con o sin alimento. Para facilitar la llegada al estómago, debe tragarse la cápsula entera con un vaso de agua.

Se debe indicar a los pacientes que no abran la cápsula, ya que eso podría aumentar el riesgo de hemorragia (ver Propiedades farmacocinéticas).

SOBREDOSIS:

Las dosis de PRADAXA® superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosis, las pruebas de coagulación pueden ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas). Una prueba de TTd calibrada y cuantitativa o mediciones repetidas de TTd permiten predecir el tiempo en el que se alcanzarán ciertos niveles de dabigatrán (ver sección Propiedades farmacodinámicas), también en el caso que se hayan iniciado medidas adicionales, p. ej. diálisis.

Una anticoagulación excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con PRADAXA®. Dado que dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Dado que la unión a proteínas es baja, dabigatrán es dializable; se dispone de experiencia clínica limitada que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas: En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento con PRADAXA® y debe investigarse el origen de la hemorragia. Dependiendo de la situación clínica y a criterio del médico, se debe llevar a cabo un tratamiento de apoyo adecuado, tal como hemostasia quirúrgica y reemplazo de volumen sanguíneo.

Para situaciones en las que se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante de PRADAXA®, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) que antagoniza el efecto farmacodinámico de PRADAXA® (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se puede considerar el uso de concentrados de los factores de coagulación (activados o no-activados) o de Factor VIIa recombinante. Hay cierta evidencia experimental que apoya el papel de estos medicamentos en revertir el efecto anticoagulante de dabigatrán, pero los datos sobre su utilidad en términos clínicos y también sobre el posible riesgo de un tromboembolismo de rebote son muy limitados. Las pruebas de coagulación pueden ser poco fiables tras la administración de los concentrados de los factores de coagulación sugeridos. Se debe tener cuidado cuando se interpreten estas pruebas. También se debe considerar la administración de concentrados de plaquetas en caso de trombocitopenia o cuando se hayan utilizado medicamentos antiagregantes de acción prolongada.

Todo el tratamiento sintomático se debe administrar a criterio del médico.

Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de sangrado mayor se debe considerar consultar a un experto en coagulación.

SEGURIDAD PRECLÍNICA: Según los datos preclínicos obtenidos de estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad, no existen riesgos especiales para los humanos.

Los efectos que se observaron en los estudios de toxicidad de dosis repetidas se debieron al efecto farmacodinámico exagerado del dabigatrán.

Se observó un efecto en la fertilidad femenina: una disminución en las implantaciones y un aumento de las pérdidas preimplantación a 70 mg/kg (5 veces el nivel de exposición del plasma de los pacientes). En ratas y conejos se observó una disminución del peso corporal fetal y de la viabilidad y un aumento de las variaciones fetales tras la administración de dosis tóxicas para las madres (el nivel de exposición del plasma fue de 5 a 10 veces mayor que en los pacientes). En el estudio pre y posnatal, se observó un aumento de la mortalidad fetal tras la administración de dosis tóxicas para las madres (dosis correspondientes a un nivel de exposición del plasma 4 veces mayor que la observada en los pacientes).

En estudios de toxicología realizados a lo largo de la vida de ratas y ratones, no se detectó potencial tumorigénico del dabigatrán con la administración de dosis máximas de hasta 200 mg/kg.

El dabigatrán, la fracción activa del dabigatrán etexilato mesilato, permanece en el entorno.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperaturas superiores a 30 °C. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

Venta bajo receta médica.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Alemania.
Industria Alemana.

Bajo licencia de:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Alemania.

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BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C

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PERIODO DE VALIDEZ: Blíster: 3 años.

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Blíster: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

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