COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: Ritonavir 100 mg.

FORMA FARMACÉUTICA: Tableta recubierta con película de color amarillo, con forma de cápsula, grabado en una de las caras con “M163” y lisa en la otra.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años y mayores).

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

• Cloruro de Sodio.

• Estearil Fumarato de Sodio.

• Opadry 16B82301.

• Agua Purificada.

• Copovidona Monolaurato de Sorbitán.

• Dióxido de Silicio coloidal.

• Cloruro de Metileno.

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

Precauciones especiales de conservación: No almacenar por encima de los 30 ºC. Guardar en sus envases originales.

Periodo de Validez: 24 meses.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: No existe una formulación parenteral de Ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de Ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios infectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras una dosificación múltiple, la acumulación de Ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (CI/F). Las concentraciones valle de Ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentración máxima (Tmáx) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media del aclaramiento renal fue menor de 0,1 L/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios regímenes de dosis de Ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente Tabla. Las concentraciones plasmáticas de Ritonavir después de la administración de una dosis única de 100 mg en comprimido son similares a las de 100 mg en cápsula blanda tomado con alimentos.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: La administración de una dosis única de tabletas de Ritonavir 100 mg con una comida moderadamente rica en grasa (857 kcal de las cuales el 31% proviene de la grasa) o con una comida con alto contenido en grasa (907 kcal de las cuales el 52% proviene de la grasa) se asoció con un descenso medio del 20-23% en el AUC y en la Cmáx de Ritonavir.

Distribución: El volumen de distribución aparente (VB/F) de Ritonavir es de aproximadamente 20 - 40 L tras la administración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 98-99% y es constante en un rango de 1,0 - 100 µg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1- ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Los estudios de distribución tisular con Ritonavir marcado con 14C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de Ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas y riñones y tiroides. El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que sugiere que Ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo: Se ha registrado que Ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma CYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vítro con microsomas hepáticos humanos indicaron que Ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado 4 metabolitos de Ritonavir en el hombre. El metabolito isopropiltiazol (M-2) generado por oxidación es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar al compuesto del que procede. Sin embargo, la AUC del metabolito M-2 fue de aproximadamente un 3% de la AUC del compuesto del que procede.

Dosis bajas de Ritonavir han mostrado efectos importantes sobre la farmacocinética de otros inhibidores de proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) así como otros inhibidores de proteasa pueden afectar a la farmacocinética de Ritonavir. (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Eliminación: Estudios en humanos con Ritonavir marcado radioactivamente demostraron que la eliminación de Ritonavir se produce fundamentalmente vía sistema hepatobiliar; se recuperó aproximadamente un 86% del marcador en las heces, parte del cual se esperaba que fuera Ritonavir no absorbido. En estos estudios se encontró que la eliminación renal no es la principal vía de eliminación de Ritonavir. Esto fue consistente con las observaciones en los estudios en animales.

Poblaciones especiales: No se observaron diferencias clínicamente significativas en AUC o Cmáx entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa ni al peso corporal ni a la masa corporal magra. Los niveles plasmáticos de Ritonavir en pacientes de 50 - 70 años, tras la administración de dosis de 100 mg de Ritonavir en combinación con lopinavir o de dosis más altas de Ritonavir en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, son similares a los observados en adultos más jóvenes.

Pacientes con deterioro de la función hepática: Tras la administración de dosis múltiples de Ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con deterioro hepático medio a moderado (400 mg dos veces al día), la exposición a Ritonavir, después de la normalización de la dosis, no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de Ritonavir es insignificante, no se esperan los cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos: Los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños > 2 años infectados por VIH que habían recibido dosis desde 250 mg/m2 dos veces al día, hasta 400 mg/m2 dos veces al día. Las concentraciones de Ritonavir obtenidas después de la administración de 350 a 400 mg/m2 dos veces al día, en pacientes pediátricos son comparables a las obtenidas en adultos después de recibir 600 mg (aproximadamente 330 mg/m2) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de Ritonavir oral (CL/F/m2) fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos de más de 2 años de edad que en pacientes adultos.

Los parámetros farmacocinéticas de Ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH menores de 2 años que recibieron un rango de dosis de 350 a 450 mg/m2 dos veces al día. Las concentraciones de Ritonavir obtenidas en este estudio mostraron una elevada variabilidad y resultaron algo menores que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/m2) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de Ritonavir oral (CL/F/m2) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L/h/m2 en niños menores de tres meses, 7,8 L/h/m2 en niños entre 3 y 6 meses y 4,4 L/h/m2 en niños entre 6 y 24 meses.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, inhibidores de la proteasa. Código ATC: JOSA E03.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocínético: La potenciación farmacocinética producida por Ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la ruta metabólica del inhibidor de proteasa coadministrado y el impacto de este inhibidor de proteasa coadministrado sobre el metabolismo de Ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición del metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al día de Ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre los efectos de Ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antírretroviral: Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

El Ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un ensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas del Ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa. (ver Posología y forma de administración).

Efectos en el electrocardiograma: Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10 mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para Ritonavir 400 mg dos veces al día. La exposición a Ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó una prolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían Ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre 11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 ms y no se observaron bloqueos cardiacos de segundo o tercer grado. (Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Resistencias: Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a Ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes tratados a dosis terapéuticas de Ritonavir.

La reducción en la actividad antirretroviral de Ritonavir se asocia principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y 184V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir también a la resistencia a Ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la resistencia a Ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la resistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las continuas actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos: En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de Ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los más importantes.

Uso en adultos: Un ensayo controlado finalizado en 1996 con Ritonavir como terapia complementaria en pacientes infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de células CD4 ≤100 células/µl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el SIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue de -0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 Log10) en el grupo del Ritonavir frente a -0,01 Log10 en el grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este ensayo fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996 en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio poco avanzado (CD4 200-500 células/µl) sin terapia antirretroviral previa, Ritonavir en combinación con zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4. Este dato no ha sido explicado adecuadamente. El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de -0,88 log10 en el grupo de Ritonavir, frente a -0,66 log10 en el grupo de Ritonavir + zidovudina y frente a -0,42 log10 en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con Ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado Indicaciones terapéuticas.

Uso en pediatría: En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998 en niños infectados por VIH clínicamente estables, hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (Ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, a inhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 o 450 mg/m2 de Ritonavir cada 12 h coadministrados con 160 mg/m2 de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En los análisis por intención de tratar, el 72% y el 36% de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1 en plasma de ≤ 400 copias/mL en las semanas 16 y 104 respectivamente. La respuesta fue similar en ambos regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

En un estudio finalizado en 2000, 76 niños infectados por VIH-1 de 6 meses a 12 años de edad que no habían sido tratados previamente con inhibidores de la proteasa ni con lamiduvina o estavudina, recibieron 350 o 450 mg/m2 de Ritonavir cada 12 h coadministrados con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50% y el 57% de los pacientes en los grupos de dosis de 350 y 450 mg/m2, respectivamente, lograron una reducción de ARN del VIH-1 en plasma hasta alcanzar ≤400 copias/mi en la Semana 48.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo a alguno de los excipientes (incluidos en Lista de excipientes).

Cuando se utilice Ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que Ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con Ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad del Ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento coadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.

El efecto modulador enzimático del Ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el Ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (p. ej., rifabutina y voriconazol):

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Un número limitado de mujeres embarazadas (>800) fueron expuestas a Ritonavir durante el embarazo; un número muy limitado (<300) fuéron expuestas durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que Ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas de Ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa. Estos datos limitados indican que el índice de alteraciones de nacimiento no aumenta en comparación a los índices observados en los sistemas de vigilancia de alteraciones de nacimiento de la población general. Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Ver Datos preclínicos sobre seguridad. Sólo debe considerarse el uso de las tabletas de Ritonavir en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgo para el feto.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo que, durante el tratamiento, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. La excreción en la leche no se ha medido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollo de la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de Ritonavir en la leche en esta especie. Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin de evitar la transmisión del VIH.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que la somnolencia y los mareos son efectos adversos conocidos, deberá tenerse en cuenta cuando se conduzca o se utilice maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS:

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético: Las reacciones adversas asociadas con el uso de Ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de proteasa coadministrado. Para mayor información consultar las reacciones adversas de la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral:

Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencia post-comercialización en pacientes adultos: Las reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes que reciben Ritonavir solo o en combinación con otros fármacos antirretrovirales fueron gastrointestinales(como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior), alteraciones neurológicas(incluyendo parestesias y parestesia oral) y fatiga/astenia.

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con una relación posible o probable con Ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/1O), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/1 O), poco frecuentes(≥1/1000 a< 1/100): raras(≥ 1/10000 a< 1/1000), frecuencia no conocida(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas de frecuencia no conocida incluidas en la tabla se notificaron durante la vigilancia post-comercialización.

En pacientes que estaban recibiendo Ritonavir como monoterapia o en combinación con otros antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

En pacientes con VIH, la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), incluyendo la pérdida de grasa facial subcutánea, aumento de grasa visceral e intra-abdominal, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento. (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con Ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis. (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa. (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Consultar al médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Rítonavír dosificado como potenciador farmacocínético o agente antirretroviral: Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de las tabletas de Ritonavir junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y la aparición de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (p. e.j., alprazolam) el efecto inhibitorio del Ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una afinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de Ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con el tiempo (p. ej., digoxina y fexofenadina, ver la Tabla que se muestra a continuación “Efectos del Ritonavir sobre medicamentos no antirretrovirales”. Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante la activación de CYP1A2, CYP2C8, CY02C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede producir una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del efecto terapéutico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice Ritonavir como potenciador farmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de rítonavír: Los niveles séricos de Ritonavir pueden verse afectados por el uso concomitante de preparaciones herbales que contengan Hipérico (Hyperícum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que contengan Hipérico en combinación con Ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debe interrumpirse la administración de hipérico y si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de Ritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de Ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción del tratamiento con Hipérico. (ver Contraindicaciones).

Los niveles séricos de Ritonavir pueden reducirse con la administración de determinados medicamentos (p. e.j., delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en la siguiente tabla.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavír: Se relacionan las interacciones entre Ritonavir y los inhibidores de proteasa, agentes antirretrovirales distintos a los inhibidores de proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales en la siguiente Tabla:

Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazadona con Ritonavir se han referido efectos cardiacos y neurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, como Ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de Ritonavir a las proteínas por la presencia de medicamentos concomitantes.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético: También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando Ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

lnhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de hidrógeno: los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de hidrógeno (p. ej., omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con Ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos antiácidos se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado. Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con Ritonavir (lopinavir/Ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica significativamente la eficacia de Ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero cambio en la exposición (entre un 6 - 18%).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

Dosificación de Ritonavir como agente antirretroviral: Las siguientes advertencias y precauciones deberán tenerse en cuenta cuando se utilice Ritonavir como agente antirretroviral. Cuando se utilice Ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y 200 mg estas advertencias y precauciones no serán aplicables. Cuando Ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético, deberán considerarse todas las advertencias y precauciones relevantes para el inhibidor de la proteasa específico, por lo tanto se debe consultar Advertencias y precauciones especiales de empleo de la ficha técnica del particular inhibidor de proteasa para determinar si es aplicable la siguiente información.

lnhibidores de la PDE5: Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que estén tomando Ritonavir. De la coadministración de Ritonavir con estos medicamentos se espera un aumento sustancial de sus concentraciones y como resultado reacciones adversas asociadas tales como hipotensión y erección prolongada, ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo con Ritonavir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafilo con Ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. (ver Contraindicaciones).

lnhibidores de la HMG-Co A reductasa: Los inhibidores de la HMG-Co A reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes de CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de Ritonavir con simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolísis. También se debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza Ritonavir en combinación con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A.

Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en la exposición a rosuvastatina cuando se administra de forma concomitante con Ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se utiliza Ritonavir dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con Ritonavir. Si está indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina. (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.)

Digoxina: Deberá prestarse especial atención cuando se prescribe Ritonavir con digoxina, ya que de la coadministración se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo. (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con Ritonavir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal y debe realizarse un seguimiento mayor que el habitual durante varias semanas después del inicio de la coadministración de Ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando Ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, la digoxina debe introducirse de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben ser monitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis si fuera necesario, basados en la clínica, la electrocardiografía y en los niveles de digoxina encontrados.

Etiníl estradiol: Cuando se administre Ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, deberán considerarse métodos anticonceptivos barrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se coadministre Ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfil del sangrado uterino.

Glucocorticoides: No se recomienda el uso concomitante de Ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémico corticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Trazodona: Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba Ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona. Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la coadministración con Ritonavir que aumente los niveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observado reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope. (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)

Rivaroxaban: No se recomienda el uso de Ritonavir en pacientes tratados con rivaroxaban, debido al riesgo de aumento de hemorragias. (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Bedaquilina: los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con Ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de la bedaquilina con Ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes, así como el control de las transaminasas (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y consultar la ficha técnica de bedaquilina).

Ritonavir dosificado como potenciador farnacocinético: Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa coadministrados con dosis bajas de Ritonavir, dependen del inhibidor de la proteasa VIH coadministrado en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil de interacción de los inhibidores de proteasa, ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Ver también la Ficha técnica del inhibidor de la proteasa potenciado específico.

Saquinavír: No se deben utilizar dosis de Ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis de Ritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas, la coadministración de saquinavir y Ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y enfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática pre-existente.

Saquinavir/Ritonavir no se debe administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tres medicamentos juntos, ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Típranavír: Coadministrado con 200 mg de Ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática incluyendo algunas muertes. Debe garantizarse una vigilancia adicional en pacientes con hepatitis B crónica o co-infección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un alto riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de Ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir: No se ha evaluado clínicamente la coadministración de fosamprenavir con Ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de Ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavír: No se ha evaluado clínicamente la coadministración de atazanavir y Ritonavir a dosis superiores a 100 mg diarios. El uso de dosis mayores de Ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiacos, hiperbilirrubinemia) y por tanto, no está recomendado. Sólo se podría considerar un aumento de dosis de Ritonavir a 200 mg una vez al día cuando atazanavir con Ritonavir son co-administrados con Efavirenz. En este caso, es necesario una estrecha monitorización clínica. Para más detalles remítase a la Ficha Técnica de atazanavir.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales identificaron como principales órganos diana el hígado, la retina, el tiroides y el riñón. Los cambios hepáticos afectaron a elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañados por un aumento de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores llevados a cabo con Ritonavir, pero no se ha observado en perros. Las pruebas ultraestructurales sugieren que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no indicaron prueba alguna de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos resultaron reversibles al interrumpirse la administración de Ritonavir. La investigación clínica no ha descubierto ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea. Se observaron cambios renales, incluidas degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria en ratas, y se considera que pueden atribuirse a una enfermedad espontánea específica de la especie. Por otra parte, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.

La toxicidad en el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, peso fetal reducido y retraso en la osificación y cambios viscerales, incluido el descenso de los testículos) se produjo principalmente a dosis tóxicas para la madre.

La toxicidad del desarrollo observada en conejos (embrioletalidad, reducción del tamaño de la camada y peso fetal reducido) se produjo a dosis tóxicas para la madre.

No se ha descubierto que Ritonavir sea mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluido el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames con S. typhimurium y E. coli, ensayo con linfoma de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y ensayos de aberración cromosómíca en linfocitos humanos.

Los estudios de carcinogénesis de Ritonavir a largo plazo en ratones y ratas revelaron un poder tumor génico específico para estas especies, pero no son de relevancia en humanos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Ritonavir no cura la infección por VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben Ritonavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas a la infección por VIH.

A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Cuando se utiliza Ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de proteasa, deben tenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidores de proteasa, por lo que se debe consultar la ficha técnica.

Dosificación de Ritonavir como agente retroviral o como potenciador farmacocinético:

Pacientes con diarrea crónica o síndrome de mala absorción: Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con Ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido al reducido cumplimiento) del Ritonavir u otros medicamentos asociados. Vómitos persistentes e intensos y/o diarrea asociados al uso de Ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejable monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia: Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa o se retomó en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tanto deben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han notificado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus ya existentes en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos de estos pacientes se produjo hiperglucemia severa en algunos casos asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaron factores clínicos de confusión, algunos de los cuales necesitaron tratamiento con agentes que estaban asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada está asociada con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos efectos se desconocen en la actualidad. El conocimiento sobre el mecanismo de acción es incompleto. Existe la hipótesis de que puede· existir una conexión entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos. Se ha relacionado un alto riesgo de lipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada, y con factores relativos al medicamento tales como larga duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examen médico debe incluir la evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Deben tenerse en cuenta los niveles de lípidos séricos y la glucosa en ayunas. Las alteraciones lipídicas deben tratarse de forma adecuada a su clínica (ver Reacciones adversas).

Pancreatitis: Debe considerarse la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa), que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y si se diagnostica pancreatitis deberá interrumpirse el tratamiento Ritonavir (ver Reacciones adversas).

Síndrome de Reactivación Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: Retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deberá evaluarse cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática: No se debe administrar Ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada. Para pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Plug Grado C) sin descompensación, ver Posología y forma de administración. Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal: Como el aclaramiento renal del Ritonavir es insignificante, no se espera-un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más detallada sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, ver la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Ver también Posología y forma de administración.

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica. (Ver Reacciones adversas).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento. antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR: Se ha observado que Ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. De forma rara se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2° o 3er grado en pacientes en tratamiento con Ritonavir con enfermedad cardiaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Las tabletas de RITONAVIR 100 mg se debe usar con precaución en estos pacientes. (ver Propiedades farmacodinámicas).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

RITONAVIR Tabletas recubiertas con película se administra vía oral y se debe tomar con alimento (ver Propiedades farmacocinéticas).

Las tabletas de Ritonavir 100 mg se deben tragar enteras, sin masticar, romper o machacar.

Ritonavir dosificado como potencíador farmacocínétíco: Cuando se utiliza el Ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, se debe consultar la Ficha Técnica para cada inhibidor de la proteasa en particular.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH han sido aprobados para utilizarse en combinación con Ritonavir como potenciador farmacocinético a las siguientes dosis.

Uso en adultos:

• Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de Ritonavir dos veces al día. Atazanavir 300 mg una vez al día con 100 mg una vez al día de Ritonavir.

• Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de Ritonavir dos veces al día. Lopinavir co-formulado con Ritonavir (lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg.

• Saquinavir 1000 mg dos veces al día con 100 mg de Ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. Iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con Ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1000 mg dos veces al día junto con Ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes sin tratamiento TAR previo.

• Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de Ritonavir dos veces al día (no debe usarse tipranavir con Ritonavir en pacientes sin tratamiento previo).

• Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de Ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral (TAR). Se puede usar Darunavir 800 mg una vez al día junto con Ritonavir una vez al día en pacientes con tratamiento TAR.

• Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información en pacientes tratados con TAR una vez al día.

• Darunavir 800 mg una vez al día con 100 mg de Ritonavir una vez al día en pacientes no tratados previamente con TAR.

Uso en pediatría: Se recomienda el uso de Ritonavir en niños a partir de 2 años de edad. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros inhibidores de proteasa aprobados para la coadministración junto con Ritonavir. Debido a la falta de datos de seguridad y de eficacia, las tabletas de Ritonavir 100 mg no están recomendado en niños menores de 2 años.

Insuficiencia renal: Como el Ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le coadministre. Sin embargo, como el aclaramiento renal de Ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.

Insuficiencia hepática: No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético en aquellos pacientes que tengan descompensada la función hepática (ver Contraindicaciones). En ausencia de estudios farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado cuando el Ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de los niveles del inhibidor de la proteasa. Las recomendaciones específicas para el uso del Ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de inhibidor de proteasa con el que se coadministre. Debe revisarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado para obtener información específica de la dosificación en esta población de pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral:

Uso en adultos: La dosis recomendada de RITONAVIR 100 mg tabletas es de 600 mg (6 tabletas), dos veces al día (un total de 1200 mg al día), por vía oral.

Al inicio del tratamiento, el aumento gradual de la dosis de Ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia. Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 tabletas) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (1 tableta) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar más de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día.

Uso en pediatría (niños de 2 años en adelante): La dosis recomendada de RITONAVIR 100 mg en niños es 350 mg/m2 dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con 250 mg/m2 y aumentar la dosis cada 2 o 3 días a intervalos de 50 mg/m2 dos veces al día. (Consultar la ficha técnica de Ritonavir solución oral 80 mg/ml).

Para niños de mayor edad y para la dosis de mantenimiento es posible sustituir la solución oral por tabletas.

Las tabletas de RITONAVIR 100 mg no están recomendados para uso en niños menores de 2 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendar una posología específica. El aclaramiento renal de Ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que Ritonavir se une en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática: Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticas indican que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado. Ver Propiedades farmacocinéticas. Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave. Ver Contraindicaciones.

Pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticas indicaron que no es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Ver Propiedades farmacocinéticas.

SOBREDOSIS: La experiencia de sobredosificación aguda con Ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido en los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de Ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se resolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con Ritonavir. El tratamiento de la sobredosificación por Ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo. Puesto que Ritonavir se metaboliza ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis contribuya a una eliminación significativa del fármaco.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Frasco blanco de polietileno de alta densidad de 30 y 120 tabletas recubiertas.

Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial.

Consultar al médico o farmacéutico para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Titular de la autorización de comercialización:

RS.Nº EE-02392

Manufacturado por:

Mylan Laboratories Limited

F-4 & F-12, MIDC, Malegaon, Sinnar, Nashik - 422 113, Maharashtra, INDIA

Importado y Distribuido por:

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