DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN

Formas farmacéuticas: Concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión: Concentrado oleaginoso límpido, de color pardo amarillento, que debe diluirse antes de la administración por vía parenteral.

Principio activo: El concentrado para solución de infusión contiene 50 mg por ml.

Cada AMPOLLA de 1 ml contiene 50 mg de ciclosporina.

Cada AMPOLLA de 5 ml contiene 250 mg de ciclosporina.

Excipientes: Concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión: Etanol anhidro, ricinoleato de macrogolglicerol (Ph. Eur.)/aceite de ricino polietoxilado (USP) (véase Advertencias y precauciones). El concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión contiene un 34,4% v/v (27,8% p/v) de etanol.

INDICACIONES:

• Trasplantes.

• Trasplante de órgano sólido: Prevención del rechazo del injerto tras un trasplante alogénico de médula ósea y células madre.

• Tratamiento del rechazo del injerto en pacientes que anteriormente recibían otros inmunodepresores.

• Trasplante de médula ósea: Prevención del rechazo del injerto después de un trasplante de médula ósea y células madre.

• Prevención o tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped (EICH).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la ciclosporina o a cualquiera de los excipientes de SANDIMMUN® Neoral.

Combinación con productos que contienen Hypericum perforatum (hierba de San Juan).

Combinación con medicamentos que son sustratos de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P o de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO) y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones adversas graves y/o amenazantes para la vida, p.ej. bosentán, dabigatrán etexilato y aliskirén.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No existen datos acerca de los efectos de SANDIMMUN® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las principales reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y asociadas con la administración de la ciclosporina consisten en disfunción renal, temblor, hirsutismo, hipertensión, diarrea, anorexia, náuseas y vómito.

Muchos efectos secundarios del tratamiento con la ciclosporina dependen de la dosis y responden a una reducción de la misma. El espectro general de los efectos secundarios es prácticamente idéntico en todas las indicaciones; no obstante, existen algunas diferencias de incidencia e intensidad. Como consecuencia de las mayores dosis iniciales y de la mayor duración del tratamiento de mantenimiento después de un trasplante, los efectos secundarios son más frecuentes y suelen ser más intensos en los pacientes con trasplante que en aquellos tratados para otras indicaciones.

Se han observado reacciones anafilactoides después de la administración intravenosa (véase Advertencias y precauciones).

• Infecciones e infestaciones: En los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores, lo cual incluye la ciclosporina y los regímenes a base de ciclosporina, aumenta el riesgo de infecciones (víricas, bacterianas, micóticas y parasitarias), que pueden ser generalizadas o localizadas (véase Advertencias y precauciones). Puede producirse asimismo una agravación de las infecciones preexistentes. La reactivación de infecciones por poliomavirus puede conducir a nefropatía asociada al poliomavirus (NAPV) o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Se han notificado manifestaciones graves e incluso desenlaces mortales.

• Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos): Los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores, lo cual incluye la ciclosporina y los regímenes a base de ciclosporina, están sujetos a un mayor riesgo de linfoma o trastornos linfoproliferativos y otros tipos de cáncer, especialmente de la piel. La frecuencia de cáncer aumenta cuanto mayores son la intensidad y la duración del tratamiento (véase Advertencias y precauciones). Algunos cánceres pueden ser mortales.

Resumen tabulado de las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos: Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos (Tabla 1) se clasifican por órgano o sistema según el diccionario MedDRA. Dentro de cada categoría de trastornos, se clasifican por orden de frecuencia y gravedad decreciente, aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000) y muy raras (<1/10 000), incluidos los casos aislados.

Otras reacciones adversas a partir de la experiencia poscomercialización: Se han obtenido informes espontáneos y requeridos de hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluyeron pacientes con comorbilidades significativas, estados subyacentes y otros factores de confusión que incluyen complicaciones infecciosas y tratamientos concomitantes con otros medicamentos con potencial hepatotóxico. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se ha notificado desenlace fatal.

Nefrotoxicidad aguda y crónica: Los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina (ICN), entre ellos la ciclosporina y los regímenes a base de ciclosporina, están expuestos a un mayor riesgo de nefrotoxicidad aguda o crónica. Se han notificado casos con SANDIMMUN® durante los ensayos clínicos y desde la comercialización del producto. Los casos de nefrotoxicidad aguda incluyeron trastornos de la homeostasis iónica como hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperuricemia que en la mayoría de los casos aparecieron durante el primer mes de tratamiento. Las alteraciones morfológicas crónicas notificadas consistieron en hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial (véase Advertencias y precauciones).

Población pediátrica: Los ensayos clínicos han incluido niños desde 1 año de edad utilizando dosis de ciclosporina estándar con un perfil de seguridad comparable a adultos.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones con otros medicamentos: Se han notificado interacciones entre la ciclosporina y numerosos medicamentos; a continuación figura una lista de los medicamentos cuya interacción con la ciclosporina está bien documentada y se considera que tienen implicaciones clínicas.

Se conoce la existencia de varios fármacos que aumentan o disminuyen los niveles plasmáticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto del CYP3A4.

La ciclosporina es también un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO) y puede incrementar los niveles plasmáticos de fármacos administrados concomitantemente que son sustrato de este enzima y/o transportador.

Medicamentos de los que se tiene constancia de que reducen o incrementan la biodisponibilidad de ciclosporina: En pacientes trasplantados se requiere la determinación frecuente de los niveles de ciclosporina y, si es necesario, se ajusta la dosis de la misma, particularmente durante la introducción o retirada de otros tratamientos concomitantes. En pacientes no trasplantados la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos está menos establecida. Si se conoce que se administran concomitantemente medicamentos que incrementan los niveles de ciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la función renal y una monitorización cuidadosa de las reacciones adversas relacionadas con ciclosporina, que la determinación de los niveles plasmáticos.

Fármacos que reducen las concentraciones de ciclosporina: Es de esperar que todos los inductores del CYP3A4 y/o glicoproteína-P disminuyan los niveles de ciclosporina. Ejemplos de fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina:

• Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina por vía intravenosa, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (hipérico o hierba de San Juan), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentán.

• No se deben utilizar concomitantemente los productos que contienen Hypericum perforatum (hierba de San Juan) con SANDIMMUN® debido al riesgo de disminución de los niveles sanguíneos de ciclosporina y, por consiguiente, de su efecto (ver sección 4.3).

• La rifampicina induce el metabolismo intestinal y hepático de la ciclosporina. Puede ser necesario aumentar la dosis de ciclosporina de 3 a 5 veces durante la coadministración.

• La octreótida disminuye la absorción oral de ciclosporina y puede ser necesario un aumento del 50% de la dosis de ciclosporina o un cambio a la administración intravenosa.

Fármacos que elevan las concentraciones de ciclosporina: Es de esperar que todos los inhibidores del CYP3A4 y/o glicoproteína-P aumenten los niveles de ciclosporina. Ejemplos: Nicardipino, metoclopramida, anticonceptivos orales, metilprednisolona (dosis altas), alopurinol, ácido cólico y derivados, inhibidores de la proteasa, imatinib, colquicina, nefazodona.

• Antibióticos macrólidos: La eritromicina puede aumentar la exposición a ciclosporina entre 4 a 7 veces, produciendo a veces nefrotoxicidad. Se ha notificado que la claritromicina duplica la exposición de ciclosporina. La azitromicina aumenta los niveles de ciclosporina en un 20% aproximadamente.

• Antifúngicos azólicos: Ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol pueden más que duplicar la exposición a ciclosporina.

• El verapamilo aumenta la concentración plasmática de ciclosporina entre 2 a 3 veces.

• La administración concomitante con telaprevir da como resultado un aumento de 4,64 veces aproximadamente la dosis normalizada de exposición a ciclosporina (AUC).

• La amiodarona aumenta sustancialmente la concentración plasmática de ciclosporina conjuntamente con un aumento de la creatinina sérica. Esta interacción se puede producir durante un largo periodo de tiempo después de retirar la amiodarona, debido a que su semivida es muy larga (aproximadamente 50 días).

• Se ha notificado que el danazol aumenta la concentración plasmática de ciclosporina en un 50% aproximadamente.

• El diltiazem (a dosis de 90 mg/día) puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina hasta un 50%.

• El imatinib puede aumentar la exposición a ciclosporina y la Cmax en un 20% aproximadamente.

Interacciones con alimentos: Se ha informado que la ingesta simultánea de pomelo y zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina (véase Posología y administración).

Interacciones que provocan un aumento potencial de la nefrotoxicidad: Debe tenerse precaución al utilizar la ciclosporina con otros medicamentos que producen una sinergia nefrotóxica tales como: Aminoglucósidos (incl. gentamicina y tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), derivados del ácido fíbrico (p.ej. bezafibrato, fenofibrato) antinflamatorios no esteroides (incl. diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalán, antagonistas de los receptores H2 de histamina (p.ej. cimetidina, ranitidina), metotrexato (véase Interacciones por las que no se recomienda el uso concomitante).

Durante el uso concomitante de un fármaco que puede presentar sinergia nefrotóxica, se debe realizar una monitorización estrecha de la función renal. Si se produce una insuficiencia significativa de la función renal, se debe reducir la dosis del medicamento administrado concomitantemente o considerar un tratamiento alternativo.

Debe evitarse la coadministración con el tacrolimús debido al aumento del riesgo de nefrotoxicidad e interacción farmacocinética vía el CYP3A4 y/o gP-P.

Efectos de la ciclosporina sobre otros fármacos: La ciclosporina también es un inhibidor de la forma CYP3A4 y de la glucoproteína P (proteína transportadora de expulsión de fármacos) y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO). La coadministración de fármacos que son sustratos del CYP3A4, gp-P y PTAO con ciclosporina puede incrementar los niveles plasmáticos de los medicamentos concomitantes que son sustrato de esta enzima y/o transportador.

A continuación se describen algunos ejemplos: La ciclosporina puede reducir la depuración de digoxina, colquicina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y etopósido. Si alguno de estos fármacos se administra concomitantemente con ciclosporina, se requiere una observación clínica estrecha con el fin de permitir una detección temprana de las manifestaciones tóxicas de los medicamentos, seguida por una reducción de la dosis o de su retirada. Cuando las estatinas se administran conjuntamente con ciclosporina, se debe reducir la dosis de las mismas y evitar el uso concomitante de ciertas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de su Ficha técnica. En la Tabla 1 se resumen los cambios en la exposición de estatinas utilizadas comúnmente con ciclosporina. El tratamiento con estatina se debe interrumpir o suspender temporalmente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.

Se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino.

Tras la administración concomitante de ciclosporina y aliskirén, un sustrato gp-P, la Cmax de aliskirén se incrementó en aproximadamente 2,5 veces y el AUC en aproximadamente 5 veces.

Sin embargo, el perfil farmacocinético de la ciclosporina no se vio significativamente alterado. No se recomienda la administración conjunta de ciclosporina y aliskirén (ver sección 4.3).

No se recomienda la administración conjunta de dabigatrán etexilato debido a la actividad inhibitoria de la gp-P de la ciclosporina (ver sección 4.3).

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede producir un incremento en la proporción de hiperplasia gingival, comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola.

Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, con la posible consecuencia de insuficiencia reversible de la función renal. Lo más probable es que el incremento en la biodisponibilidad de diclofenaco sea causado por una reducción de su elevado efecto de primer paso. Si los antiinflamatorios no esteroideos con un bajo efecto de primer paso (p.ej. ácido acetilsalicílico) se administran conjuntamente con ciclosporina, no se espera un incremento de su biodisponibilidad.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizaba everolimús o sirolimús en combinación con dosis plenas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina. Everolimús y sirolimús tienen sólo una influencia menor sobre la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimús y sirolimús.

Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II) o fármacos que contienen potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver sección 4.4).

La ciclosporina puede incrementar las concentraciones plasmáticas de repaglinida y por lo tanto, incrementar el riesgo de hipoglucemia.

La administración conjunta de bosentán y ciclosporina en voluntarios sanos produjo un incremento de varias veces en la exposición de bosentán y un descenso del 35% en la exposición de ciclosporina. No se recomienda la administración conjunta de ciclosporina con bosentán (ver la subsección descrita anteriormente Fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina y la sección 4.3).

La administración de dosis múltiple de ambrisentán y ciclosporina en voluntarios sanos resultó en un incremento de 2 veces aproximadamente en la exposición a ambrisentán, mientras que la exposición a ciclosporina se vio marginalmente incrementada (10% aproximadamente).

En pacientes oncológicos se observó una exposición significativamente incrementada a los antibióticos antraciclinas (p.ej doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) con la administración conjunta de antibióticos antraciclinas y dosis muy elevadas de ciclosporina.

Durante el tratamiento con ciclosporina, la vacunación puede ser menos eficaz; asimismo, se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

Población pediátrica: Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA:

La ciclosporina no mostró efectos mutágenos ni teratógenos en los sistemas analíticos convencionales que utilizan la aplicación oral (hasta 17 mg/kg diarios por vía oral en ratas y hasta 30 mg/kg en conejos). Con dosis tóxicas (30 mg/kg al día por vía oral en ratas y 100 mg/kg en conejos), la ciclosporina mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos que condujeron a un aumento de la mortalidad prenatal y posnatal y a una disminución del peso de los fetos acompañada de retrasos de la formación del esqueleto.

En dos estudios publicados, conejos expuestos a la ciclosporina in utero (10 mg/kg/día por vía subcutánea) presentaron una reducción de la cantidad de nefrones, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la edad de 35 semanas.

Los fetos de ratas tratadas con 12 mg/kg/día de ciclosporina por vía intravenosa (el doble de la dosis intravenosa recomendada para el ser humano) presentaron un aumento de la incidencia de defectos del septo ventricular

Estos hallazgos no se han reproducido en otras especies y se desconoce su pertinencia para el ser humano. Los estudios realizados en ratas machos y hembras no revelaron alteraciones de la fecundidad.La ciclosporina se analizó en un número de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo sin evidencia de potencial mutagénico clínicamente relevante.

Se llevaron a cabo estudios del potencial cancerígeno en ratas y ratones machos y hembras.

En el estudio de 78 semanas en ratones que utilizó dosis de 1, 4 y 16 mg/kg al día, se detectó una tendencia estadísticamente significativa hacia una mayor frecuencia de linfomas linfocíticos en las hembras, y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en los machos tratados con la dosis intermedia fue significativamente mayor que el valor de control. En el estudio de 24 meses en ratas que utilizó dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg al día, la frecuencia de adenomas de los islotes pancreáticos con la dosis baja fue significativamente mayor que la incidencia de control. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de los islotes pancreáticos no mostraron ninguna relación con la dosis.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Supervisión médica: Sólo deben recetar SANDIMMUN® Neoral y el concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión médicos experimentados en el tratamiento inmunodepresor y que estén en condiciones de ofrecer un seguimiento adecuado, incluidas exploraciones físicas completas regulares, mediciones de la tensión arterial y control de los parámetros de laboratorio de seguridad. Los pacientes trasplantados que reciben el medicamento deben ser atendidos en instalaciones equipadas con recursos médicos y de laboratorio adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe recibir información completa que permita efectuar el seguimiento del paciente.

Aceite de ricino polietoxilado contenido en la formulación intravenosa y reacciones anafilactoides: El concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión contiene aceite de ricino polietoxilado (véase Descripción y composición) que puede provocar reacciones anafilactoides después de la administración intravenosa. Tales reacciones pueden consistir en rubefacción de la cara y la parte superior del tórax y edema pulmonar no cardiogénico con síndrome de dificultad respiratoria, disnea, sibilancias, variaciones de la presión sanguínea y taquicardia. Por lo tanto, se requieren precauciones especiales en pacientes que han recibido anteriormente, por inyección o infusión intravenosas, preparaciones con aceite de ricino polietoxilado (por ejemplo, productos que contienen Cremophor® EL) y en pacientes con predisposición alérgica. Así, los pacientes tratados con el concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión deben permanecer en observación continua por lo menos durante los 30 minutos siguientes al inicio de la infusión y luego regularmente. En caso de anafilaxia, la infusión debe interrumpirse. Siempre deben estar accesibles junto a la cama una solución acuosa de adrenalina al 1:1000 y una fuente de oxígeno. La administración profiláctica de un antihistamínico (bloqueador H1 + H2), antes del concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión, ha permitido evitar reacciones anafilactoides.

Linfomas y otras neoplasias: Como otros inmunodepresores, la ciclosporina aumenta el riesgo de desarrollar linfomas y otros tipos de cáncer, en particular de la piel. Este aumento del riesgo parece relacionarse con el grado y la duración de la inmunodepresión más que con el uso de determinados fármacos.

Por lo tanto, deben emplearse con precaución los regímenes terapéuticos con varios inmunodepresores (incluida la ciclosporina) ya que pueden conducir a trastornos linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos, a veces mortales (véase Reacciones adversas).

En vista del riesgo potencial de cáncer de la piel, se debe advertir a los pacientes tratados con SANDIMMUN®, en particular aquellos tratados para psoriasis o dermatitis atópica que eviten la exposición excesiva a la luz ultravioleta (irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia

PUVA).

Infecciones: Como otros inmunodepresores, la ciclosporina predispone al paciente al desarrollo de un amplio espectro de infecciones bacterianas, micóticas, parasitarias y víricas, a menudo causadas por patógenos oportunistas. En pacientes tratados con la ciclosporina se ha observado la activación de infecciones latentes por poliomavirus que pueden conducir a nefropatía asociada al poliomavirus (NAPV), especialmente a nefropatías asociadas con el virus BK (NVBK) o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC. Estas afecciones se asocian frecuentemente con un elevado grado de inmunodepresión y deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunodeprimidos cuya función renal se está deteriorando o que presentan síntomas neurológicos. Se han notificado manifestaciones graves e incluso desenlaces mortales. Deben aplicarse estrategias profilácticas y terapéuticas eficaces, especialmente en los pacientes que reciben un tratamiento inmunodepresor crónico con varios medicamentos (véase Reacciones adversas).

Toxicidad renal: Durante las primeras semanas del tratamiento con SANDIMMUN® pueden presentarse frecuentemente elevaciones de las concentraciones séricas de creatinina y urea que pueden constituir complicaciones graves. Estos trastornos funcionales dependen de la dosis, son reversibles y suelen responder a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo pueden desarrollarse trastornos renales estructurales en algunos pacientes (p.ej., fibrosis intersticial); en los pacientes con trasplante renal, tales trastornos deben diferenciarse de las alteraciones vinculadas al rechazo crónico (véase Reacciones adversas).

Es preciso vigilar de cerca los parámetros de la función renal ya que si se detectan valores anormales podría ser necesario reducir la dosis (véanse Posología y administración y Farmacología clínica).

Hepatotoxicidad: SANDIMMUN® también puede provocar elevaciones reversibles de la bilirrubina sérica y a veces de las enzimas hepáticas, en función de la dosis (véase Reacciones adversas). Durante la farmacovigilancia ha habido notificaciones espontáneas y solicitadas de hepatotoxicidad y lesiones hepáticas, incluidas colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con la ciclosporina. La mayoría de los casos se referían a pacientes con comorbilidades, enfermedades subyacentes y otros factores de confusión tales como complicaciones infecciosas y medicamentos coadministrados con un potencial hepatotóxico. En algunos casos, sobre todo en pacientes trasplantados, se han notificado desenlaces mortales (véase Reacciones adversas). Se requiere una estricta vigilancia de los parámetros de la función hepática ya que si se detectan valores anormales podría ser necesario reducir la dosis (véanse Posología y administración y Farmacología clínica).

Población geriátrica: En los pacientes de edad avanzada, la función renal debe ser objeto de una vigilancia particularmente cuidadosa.

Supervisión de las concentraciones de ciclosporina en pacientes trasplantados: En los pacientes trasplantados tratados con SANDIMMUN®, la supervisión regular de las concentraciones sanguíneas de ciclosporina representa una medida de seguridad importante (véase Posología y administración). El método preferido para medir las concentraciones sanguíneas de ciclosporina consiste en utilizar un anticuerpo monoclonal específico (determinación del fármaco original), o bien, un método de cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) que también permite determinar las concentraciones del compuesto original. Si se utiliza plasma o suero, debe seguirse un protocolo de separación normalizado (tiempo y temperatura). Para la supervisión inicial de los pacientes con trasplante de hígado debe usarse o bien el anticuerpo monoclonal específico o bien mediciones en paralelo con el anticuerpo monoclonal específico y el anticuerpo monoclonal inespecífico para garantizar la administración de una dosis que produzca una inmunodepresión adecuada.

Hipertensión: El tratamiento con SANDIMMUN® requiere un control regular de la tensión arterial. En caso de hipertensión, debe emprenderse un tratamiento antihipertensivo adecuado (véase Reacciones adversas), de preferencia con un antihipertensivo que no interfiera con la farmacocinética de la ciclosporina, por ejemplo el isradipino (véase Interacciones).

Aumento de los lípidos en sangre: Como SANDIMMUN® ha provocado en raras ocasiones una elevación leve y reversible de las concentraciones sanguíneas de lípidos, es aconsejable efectuar determinaciones de los lípidos antes y después del primer mes de tratamiento. Si se detecta un aumento de los lípidos, debe considerarse una dieta con un bajo contenido de grasas y, si es adecuado, reducir la dosis (véase Reacciones adversas).

Hiperpotasemia: La ciclosporina aumenta el riesgo de hiperpotasemia, sobre todo en los pacientes con disfunción renal (véase Reacciones adversas). También se requiere precaución al coadministrar la ciclosporina con medicamentos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II) y medicamentos que contienen potasio, así como en pacientes que siguen una dieta con un alto contenido de potasio (véase Interacciones). En tales casos se recomienda controlar las concentraciones de potasio.

Hipomagnesemia: La ciclosporina favorece la eliminación de magnesio, lo que puede conducir a hipomagnesemia sintomática, especialmente durante el periodo peritrasplante (véase Reacciones adversas). Por lo tanto, se recomienda vigilar las concentraciones séricas de magnesio durante dicho periodo, sobre todo en presencia de síntomas o signos neurológicos. Si se considera necesario, administrar suplementos de magnesio.

Hiperuricemia: Se requiere precaución en pacientes con hiperuricemia (véase Reacciones adversas).

Vacunas vivas atenuadas: Durante el tratamiento con la ciclosporina, las vacunas pueden ser menos eficaces; debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (véase Interacciones).

Interacciones: Se debe prestar atención cuando se administra conjuntamente ciclosporina con fármacos que incrementan o disminuyen sustancialmente las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, mediante la inhibición o inducción del CYP3A4 y/o glicoproteína-P.

Se debe monitorizar la toxicidad renal cuando se comienza la administración de ciclosporina junto con sustancias activas que incrementan los niveles de ciclosporina o con sustancias que exhiben sinergia nefrotóxica.

Se debe evitar el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus.

La ciclosporina es un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO), y puede incrementar los niveles plasmáticos de medicaciones concomitantes que son sustrato de esta enzima y/o transportador. Se debe prestar atención cuando se administra conjuntamente ciclosporina con estos fármacos o bien evitar el uso conjunto de los mismos (ver sección 4.5). La ciclosporina incrementa la exposición a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Cuando se administra conjuntamente con ciclosporina, se debe reducir la dosis de las estatinas y se debe evitar el uso concomitante de ciertas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de sus Fichas técnicas. Es necesario interrumpir temporalmente o discontinuar el tratamiento con estatinas en pacientes con signos y síntomas de miopatía o en aquellos con factores de riesgo de predisposición a daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.

Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de lercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, se debe evitar la combinación simultánea de ciclosporina y lercanidipino. La administración de ciclosporina 3 horas después de lercanidipino no produce cambios en el AUC de lercanidipino, sin embargo, el AUC de ciclosporina aumentó en un 27%. Por lo tanto, esta combinación se debe administrar con precaución con un intervalo de 3 horas como mínimo.

Excipientes especiales:

• Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado: SANDIMMUN® puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado.

• Etanol: SANDIMMUN® contiene aproximadamente 12% de etanol en volumen (alcohol). Una dosis de 500 mg de SANDIMMUN® contiene 500 mg de etanol, equivalente a cerca de 15 ml de cerveza o 5 ml de vino. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido de etanol (véase Descripción y composición) debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a mujeres embarazadas o que amamantan, a pacientes con hepatopatía o epilépticos, a pacientes alcohólicos o en caso de administración de SANDIMMUN® a niños.

Uso pediátrico en otras indicaciones distintas de trasplantes: Excepto para el tratamiento de síndrome nefrótico, no se dispone de experiencia adecuada con SANDIMMUN®. No se recomienda su uso en niños menores de 16 años de edad para otras indicaciones distintas de trasplantes, a excepción del síndrome nefrótico.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Posología: Los límites de dosificación descritos para la administración, sirven únicamente a título de recomendación.

Las dosis diarias de SANDIMMUN® NEORAL siempre deben dividirse en dos tomas que deben estar igualmente distribuidas a lo largo del día. Se recomienda que SANDIMMUN® se administre con una pauta consistente en cuanto al momento del día y en cuanto a la relación con las comidas.

SANDIMMUN® se debe prescribir únicamente por, o en estrecha colaboración con, un médico experimentado en tratamiento inmunosupresor y/o trasplante de órganos.

Trasplantes:

• Trasplante de órgano sólido: El tratamiento con SANDIMMUN® debe empezarse con una dosis de 10 a 15 mg/kg administrada en las 12 horas previas a la intervención quirúrgica, continuando el tratamiento con la misma dosis diaria durante 1 a 2 semanas después de la operación. Luego la dosis debe reducirse progresivamente en función de las concentraciones sanguíneas hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de aproximadamente 2 a 6 mg/kg administrada en dos tomas.

Cuando SANDIMMUN® Neoral se asocia con otros inmunodepresores (p.ej. corticoesteroides o en el marco de una triterapia o tetraterapia), pueden emplearse dosis más bajas (p.ej., de 3 a 6 mg/kg en dos tomas como tratamiento inicial).

Si se emplea el concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión, la dosis recomendada es de aproximadamente un tercio de la dosis oral adecuada de SANDIMMUN® Neoral y se aconseja cambiar lo antes posible al tratamiento por vía oral.

• Trasplante de médula ósea: La dosis inicial debe administrarse el día anterior al trasplante. En la mayoría de los casos, la forma de administración preferida para este efecto es la infusión intravenosa; la dosis intravenosa recomendada es de 3 a 5 mg/kg al día durante un periodo de hasta 2 semanas después del trasplante, antes de cambiar al tratamiento de mantenimiento por vía oral con una dosis diaria de SANDIMMUN® Neoral de aproximadamente 12,5 mg/kg administrada en dos tomas.

El tratamiento de mantenimiento debe continuarse por lo menos 3 meses (y de preferencia 6 meses). Posteriormente la dosis debe reducirse progresivamente, pudiendo retirar el tratamiento un año después del trasplante.

Si se emplea SANDIMMUN® Neoral para iniciar el tratamiento, la dosis diaria recomendada es de 12,5 a 15 mg/kg en dos tomas, comenzando el día anterior al trasplante.

Si se producen trastornos gastrointestinales que podrían reducir la absorción del fármaco, puede ser necesario administrar dosis orales más elevadas de SANDIMMUN® Neoral o recurrir al tratamiento por vía intravenosa.

Algunos pacientes presentan EICH después de suspender el tratamiento con SANDIMMUN® Neoral, pero suelen responder favorablemente a la reintroducción del tratamiento. En tales casos debe administrarse una dosis de carga inicial de 10 a 12,5 mg/kg por vía oral, seguida de la dosis de mantenimiento oral diaria que había dado resultados satisfactorios anteriormente. Pueden emplearse dosis bajas de SANDIMMUN® Neoral para tratar la EICH crónica leve.

Poblaciones especiales:

• Disfunción renal:

— Todas las indicaciones: La eliminación renal de la ciclosporina es mínima y la disfunción renal no afecta su farmacocinética (véase Farmacología clínica). No obstante, debido a su potencial nefrotóxico (véase Reacciones adversas), se recomienda una estricta vigilancia de la función renal (véase Advertencias y precauciones: Todas las indicaciones).

• Disfunción hepática: La ciclosporina es objeto de un extenso metabolismo hepático. En los pacientes con insuficiencia hepática se puede observar un incremento en la exposición a ciclosporina de 2 a 3 veces aproximadamente. En los pacientes con disfunción hepática grave puede ser necesario reducir la dosis para mantener las concentraciones sanguíneas dentro de los límites recomendados (véanse Advertencias y precauciones y Farmacología clínica) y se recomienda monitorizar los niveles sanguíneos de ciclosporina hasta alcanzar niveles estables.

• Población pediátrica: En los ensayos clínicos han participado niños desde 1 año de edad. En varios ensayos clínicos, los niños han necesitado y tolerado dosis de ciclosporina (en mg/kg) más elevadas que los adultos. En niños no se puede recomendar el uso de SANDIMMUN® Neoral para indicaciones distintas del trasplante, salvo en el síndrome nefrótico (véase Advertencias y precauciones: Precauciones adicionales en indicaciones distintas del trasplante).

• Población geriátrica (pacientes mayores de 65 años): La experiencia con SANDIMMUN® en población geriátrica es limitada.

En los ensayos clínicos sobre la ciclosporina en la artritis reumatoide, el 17,5% de los pacientes tenían 65 años o más. Estos pacientes mostraron una mayor probabilidad de presentar hipertensión sistólica durante el tratamiento, así como elevaciones ≥ 50% de la creatinina sérica con respecto a su nivel inicial después de 3 a 4 meses de tratamiento.

La dosis debe seleccionarse con prudencia para las personas de edad avanzada, comenzando normalmente con una dosis situada en el extremo inferior del intervalo recomendado para tomar en cuenta la mayor frecuencia de alteraciones hepáticas, renales o cardiacas, enfermedades concomitantes y mayor susceptibilidad para sufrir procesos infecciosos.

Forma de administración:

• Administración intravenosa: Los tipos de envases adecuados para la solución de infusión se describen en el apartado Instrucciones de uso y de manipulación).

En vista del riesgo de anafilaxia (véase Advertencias y precauciones), el concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión se reserva exclusivamente a pacientes trasplantados que no pueden tomar el medicamento por vía oral (p.ej. justo después de una intervención quirúrgica) o con posibles alteraciones de la absorción de formas orales debido a episodios de trastornos gastrointestinales. En tales casos se recomienda cambiar lo antes posible a la forma oral. Otra indicación aceptada del concentrado para solución de infusión es el tratamiento inicial de pacientes con trasplante de médula ósea.

El concentrado para solución de infusión debe diluirse a 1:20-1:100 con solución fisiológica normal o solución glucosada al 5% y administrarse por infusión intravenosa lenta durante alrededor de 2 a 6 horas.

El contenido de la ampolla debe administrarse inmediatamente después de abrirla. Las soluciones para infusión diluidas deben desecharse al cabo de 24 horas.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN:

Instrucciones de uso y manipulación del concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión: El concentrado SANDIMMUN® para solución de infusión contiene aceite de ricino polietoxilado que puede provocar que el ftalato se desprenda del PVC. La solución de infusión debe manipularse en recipientes de vidrio, si los hay disponibles. Sólo podrán emplearse frascos de plástico que cumplan las exigencias de la Farmacopea Europea vigente aplicables a “Materiales para envases destinados a contener sangre humana y hemoderivados” o “Materiales a base de poli (cloruro de polivinilo) plastificado para envases destinados a contener sangre humana y hemoderivados”. Los envases y tapones deben estar exentos de aceite de silicona y sustancias grasas.

Precauciones especiales de desecho: Todo producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

Vida útil: 4 años

Revisión de texto: Febrero de 2012

Fabricante: Novartis Pharma Stein AG - Suiza

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

SOBREDOSIS: La DL50 oral de la ciclosporina es de 2329 mg/kg en ratones, 1480 mg/kg en ratas y > 1000 mg/kg en conejos, mientras que la DL50 intravenosa es de 148 mg/kg en ratones, 104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos.

Síntomas: La experiencia es limitada en materia de sobredosis agudas de ciclosporina. Se han tolerado dosis orales de hasta 10 g (aproximadamente 150 mg/kg), con consecuencias clínicas relativamente leves tales como vómito, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en algunos pacientes, disfunción renal moderada y reversible. No obstante, se han notificado síntomas de intoxicación grave tras la administración parenteral accidental de sobredosis de ciclosporina a recién nacidos prematuros.

Tratamiento: En todos los casos de sobredosis deben emprenderse medidas generales de apoyo y administrar un tratamiento sintomático. La emesis forzada y el lavado gástrico pueden ser útiles en las primeras horas siguientes a la ingestión. La ciclosporina no es dializable de forma significativa y tampoco puede eliminarse por hemoperfusión con carbón.

MUJERES EN EDAD DE PROCREAR, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD:

Mujeres en edad de procrear: No hay recomendaciones especiales para las mujeres en edad de procrear.

Embarazo: Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos en la función reproductora de ratas y conejos (véase Datos de toxicidad preclínica).

Existe una cantidad moderada de datos sobre el uso de SANDIMMUN® Neoral en mujeres embarazadas. Las mujeres embarazadas que reciben tratamientos inmunodepresores después de un trasplante, lo cual incluye la ciclosporina y los regímenes a base de ciclosporina, están expuestas a un riesgo de parto prematuro (antes de 37 semanas).

En niños expuestos a la ciclosporina in utero se ha hecho una cantidad limitada de observaciones hasta la edad de aproximadamente 7 años. Estos niños mostraron una función renal y una tensión arterial normales.

Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que SANDIMMUN® Neoral no debe emplearse durante el embarazo a menos que los posibles beneficios para la madre justifiquen los riesgos potenciales para el feto. El contenido de etanol también debe tenerse en cuenta en las mujeres embarazadas (véase Advertencias y precauciones).

Lactancia: La ciclosporina se excreta en la leche materna. El contenido de etanol de las formulaciones de SANDIMMUN® Neoral también debe tenerse en cuenta (véase Advertencias y precauciones). Las madres que reciben SANDIMMUN® no deben amamantar. Dado que SANDIMMUN® puede causar graves reacciones adversas en el recién nacido o lactante, debe decidirse entre suspender la lactancia o abstenerse de usar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

Fecundidad: Son escasos los datos sobre el efecto de SANDIMMUN® en la fecundidad humana. Los estudios realizados con ratas machos y hembras no revelaron ninguna alteración de la fecundidad (véase Datos de toxicidad preclínica).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Modo de acción/Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD01

La ciclosporina (también denominada ciclosporina A) es un polipéptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos. Es un potente inmunodepresor que en animales prolonga la supervivencia de alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado o pulmón. Los estudios sugieren que la ciclosporina inhibe la aparición de reacciones celulares tales como reacciones inmunitarias del aloinjerto, hipersensibilidad cutánea retardada, encefalomielitis alérgica experimental, artritis por adyuvante de Freund, enfermedad injerto contra huésped (EICH) y producción de anticuerpos dependiente de las células T. A nivel celular, inhibe la producción y la liberación de linfocinas, lo cual incluye la interleucina 2 (factor de crecimiento de células T, TCGF). La ciclosporina parece bloquear los linfocitos en reposo en la fase G0 o G1 del ciclo celular, e inhibir la liberación de linfocinas por las células T activadas, provocada por antígenos.

El conjunto de la información disponible sugiere que la ciclosporina ejerce una acción específica y reversible en los linfocitos. A diferencia de los medicamentos citostáticos, no reduce la hematopoyesis y no altera el funcionamiento de los fagocitos. En el ser humano se han logrado trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea utilizando SANDIMMUN® para la prevención y el tratamiento del rechazo y de la EICH. La ciclosporina se ha empleado con éxito en receptores de trasplantes de hígado tanto positivos como negativos para el virus de la hepatitis C (HCV). También se han demostrado efectos beneficiosos pronunciados del tratamiento con SANDIMMUN® en una gran variedad de afecciones de origen autoinmunitario comprobado o presunto.

• Población pediátrica: Se ha demostrado que la ciclosporina es eficaz en el síndrome nefrótico esteroide-dependiente.

Farmacocinética:

• Distribución: La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo, con un volumen de distribución aparente medio de 3,5 l/kg. En la sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos.

En plasma, aproximadamente el 90% se encuentra fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas.

• Biotransformación: La ciclosporina se metaboliza ampliamente dando lugar a la formación de 15 metabolitos aproximadamente. El metabolismo tiene lugar principalmente en el hígado vía el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y las vías principales del metabolismo consisten en una mono y dihidroxilación y N- demetilación en varias posiciones de la molécula. Todos los metabolitos identificados hasta ahora contienen la estructura de péptido intacta del compuesto original; algunos poseen una débil actividad inmunosupresora (hasta una décima parte comparado con el fármaco inalterado).

• Eliminación: Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la semivida de eliminación terminal de la ciclosporina, que depende del método aplicado para la valoración y de la población diana. La semivida terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave. La eliminación se realiza principalmente por vía biliar. Solo un 6% de la dosis oral se elimina por la orina, y menos del 1% en forma de fármaco inalterado (ver secciones 4.2 y 4.4). La semivida de eliminación en pacientes con trasplante renal fue de 11 horas aproximadamente, con un rango de entre 4 y 25 horas.

• Poblaciones especiales:

— Disfunción renal: En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal terminal fue aproximadamente dos tercios de la depuración sistémica media de pacientes con función renal normal. Menos del 1% de la dosis administrada se elimina por diálisis.

— Disfunción hepática: En pacientes con insuficiencia hepática se puede observar un incremento de 2 a 3 veces aproximadamente en la exposición a ciclosporina. En un estudio realizado en pacientes con enfermedad hepática grave (cirrosis confirmada con biopsia), la semivida terminal fue de 20,4 horas (entre 10,8 y 48,0 horas frente a un intervalo de 7,4 a 11,0 horas en sujetos sanos).

— Población pediátrica: Los datos farmacocinéticos de pacientes pediátricos a los que se les administró SANDIMMUN® Neoral o SANDIMMUN® son muy limitados. En 15 pacientes trasplantados renales de 3-16 años de edad, el aclaramiento en sangre total de ciclosporina después de la administración intravenosa de SANDIMMUN® fue de 10,6±3,7 ml/min/kg (valoración: RIA específico ciclo-trac).

— En un ensayo de 7 pacientes trasplantados renales de 2-16 años de edad, el aclaramiento de ciclosporina osciló entre 9,8-15,5 ml/min/kg. En 9 pacientes trasplantados hepáticos de 0,6-5,6 años de edad, el aclaramiento fue de 9,3±5,4 ml/min/kg (valoración: HPLC). En comparación con la población adulta trasplantada, las diferencias en la biodisponibilidad entre SANDIMMUN® Neoral y SANDIMMUN® en la población pediátrica son comparables a las observadas en adultos.

CONSERVACIÓN: Véase el envase externo. Conservar a menos de 30 °C.

SANDIMMUN® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

SANDIMMUN® debe mantenerse fuera del alcance y la vista de los niños.