COMPOSICIÓN: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

INDICACIONES:

Tratamiento de trastornos psicóticos: La quetiapina está indicada para el tratamiento de las manifestaciones de los trastornos psicóticos entre ellos la esquizofrenia. La eficacia de quetiapina durante más de 6 semanas no ha sido evaluada en ensayos clínicos controlados.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: El mecanismo exacto por el cual la quetiapina ejerce su efecto antipsicótico no es conocido. Sin embargo, este efecto puede estar mediado por el antagonismo de los receptores de la dopamina tipo 2 (D2) y de la serotonina tipo 2 (5HT2).

La quetiapina es un antagonista de los receptores alfa1 y alfa2 adrenérgicos, Histamina H1, Dopamina D1 y D2, Serotonina 5-HT1A y 5-HT2.

Quetiapina no tiene una afinidad significativa por los colinérgicos muscarínicos o por los receptores de la benzodiazepina. La somnolencia y la hipotensión ortostática están asociadas con el uso de quetiapina puede explicarse por su antagonismo de histamina H1 y los receptores alfa1 adrenérgicos, respectivamente.

En los ensayos clínicos, quetiapina produce una disminución relacionada con la dosis en el total y las concentraciones de tiroxina (T4) libre. Esta disminución se puso de manifiesto a inicio del tratamiento con quetiapina, y no se produjeron nuevos cambios durante la continuación de la terapia. En las partes altas de la gama terapéutica de la dosificación del quetiapina, las concentraciones totales y libres del tiroxina fueron disminuidas cerca del 20%. Cerca del 0,4% (10/2386) de pacientes en los ensayos clínicos experimentaron aumento en concentraciones de la hormona estimulante de la CTSH tiroides y seis de estos pacientes requirieron terapia de reemplazo de hormona del tiroide. En estudios de quetiapina realizados en ratas, se observaron incrementos de prolactina que se asociaron a un aumento de incidencia de neoplasia de la glándula mamaria. Sin embargo, el aumento de la concentración de prolactina no se ha demostrado en los ensayos clínicos humanos.

Se absorbe bien y rápidamente. Los alimentos aumentan la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración plasmática - tiempo en 15% y 25% respectivamente.

Se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, con un volumen de distribución aparente (VD) de 10 + 4 L/Kg.

Su unión a las proteínas plasmáticas es alta (83%). No altera la unión de la warfarina o diazepam a la albúmina sérica humana in vitro y la unión de la quetiapina no se altera in vitro por la warfarina o el diazepam.

Biotransformación: Quetiapina es ampliamente metabolizada por el hígado. Menos del 5% de una dosis administrada oralmente es excretada sin cambios. Las principales vías metabólicas son sulfoxidación, que por los estudios in vitro está mediada por la isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y la oxidación.

Los metabolitos principales de quetiapina son inactivos. Vida media de eliminación: Promedio 6 a 7 horas. Tiempo de la concentración máxima es alcanzada dentro de las 2 horas de la dosificación. Parámetros farmacocinéticos: La farmacocinética de la quetiapina es lineal dentro del rango clínico de la dosis de 50 a 600 mg/día, y es similar en ambos géneros tanto en fumadores como en no fumadores.

Eliminación:

• Renal: Aproximadamente el 73% de una dosis oral es excretada renalmente.

• Fecal: Aproximadamente el 20% de una dosis oral es excretada en las heces.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado el uso de antipsicóticos atípicos o de segunda generación en pacientes ancianos con demencia y que manifiestan psicosis o cambios en el comportamiento de tipo psicótico. Los estudios clínicos con estos fármacos en esta población han mostrado una mayor tasa de mortalidad asociada a su uso en comparación con los pacientes que recibían placebo.

Excepto en circunstancias especiales está medicación no debe ser usada cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Hipersensibilidad a quetiapina.

El riesgo/beneficio debe ser considerado cuando existen los siguientes problemas médicos:

• Demencia de Alzheimer: La disfagia se asoció con el uso de medicaciones antipsicóticas, puede aumentar el riesgo de neumonía por aspiración.

Posible aumento del riesgo de convulsiones a causa del umbral reducido de convulsiones con demencia de Alzheimer.

• Cáncer de mama, o historia de: Aunque las concentraciones elevadas de la prolactina no se hayan demostrado en ensayos clínicos de las elevaciones de quetiapina, han ocurrido elevaciones con el uso de otras medicaciones antipsicóticas y en los estudios de animales con quetiapina; los estudios han encontrado aproximadamente un tercio de los cánceres de mama de humanos que dependen de prolactina in vitro.

• Enfermedades cardiovasculares, entre ellos: Anormalidades de la conducción o insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio o isquemia, o la historia o de enfermedad cerebrovascular o condiciones que predisponen a la hipotensión, incluyendo la deshidratación o hipovolemia: La hipotensión ortostática puede agravarse o puede agravar las condiciones cerebrovasculares o cardiovasculares preexistentes, si se produce hipotensión durante la titulación de la dosis, se recomienda que la dosis vuelva al nivel anterior. La deshidratación puede predisponer al paciente a un aumento de la temperatura central corporal y medicamentos antipsicóticos pueden interrumpir la capacidad del cuerpo para bajar la temperatura central corporal, lo que aumenta el riesgo de ataque de calor.

• Abuso de drogas o dependencia, historia de: Los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de mal uso o abuso de quetiapina, como con cualquier nueva medicación del SNC.

• Disfunción hepática o disfunción renal grave: Las concentraciones más altas de quetiapina en sangre pueden ocurrir, el ajuste de la dosis puede ser necesario, especialmente en el período inicial de dosificación.

• Hipotiroidismo: Disminuciones del total y de tiroxina libre (T4) ocurrieron durante los ensayos clínicos de quetiapina.

• Convulsiones o historia de: Las convulsiones ocurrieron raramente en estudios previos a la comercialización de quetiapina, se recomienda que la quetiapina sea utilizada con precaución en pacientes con una historia de convulsiones o de disminución del umbral de las convulsiones.

PRECAUCIONES DURANTE EL USO DE ESTE MEDICAMENTO:

• Cumplir con la terapia. No tomar ni más ni menos que la dosis indicada.

• Tomar con o sin alimentos, con el estómago lleno o vacío, siguiendo las instrucciones del médico.

• Importante que el cuidador esté en contacto con el médico. No dar el medicamento para el tratamiento de problemas de conducta a pacientes ancianos con demencia.

• Dosificación correcta: Dosis omitida, tomarla lo antes posible; no tomarla si falta poco tiempo para la dosis siguiente; no duplicar la dosis.

• Posible somnolencia, especialmente durante los primeros 3 a 5 días de terapia; tener precaución al conducir, manejar maquinaria, o realiza otros trabajos que requieren atención.

• Posible hipotensión ortostática; aumentando lentamente desde una posición de sentado o acostado.

• Posible deterioro de la capacidad de regular la temperatura corporal para evitar el recalentamiento y deshidratación.

• Evitar el uso de bebidas alcohólicas: No tomar otros depresores del Sistema Nervioso Central, a menos que sea prescrito por el médico.

REACCIONES ADVERSAS:

Nota: Los trastornos de la regulación de la temperatura corporal se ha asociado con el uso de otros agentes antipsicóticos. La precaución es aconsejada en la administración de quetiapina a los pacientes, quienes pueden experimentar las condiciones que contribuyen a una elevación de temperatura corporal, como el ejercicio fuerte, la exposición a calor extremo, deshidratación, o el tratamiento concurrente con medicamentos anticolinérgicos.

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) se ha asociado con el uso de agentes antipsicóticos. Se presentaron dos casos reportados durante los ensayos clínicos con quetiapina.

SNM es un complejo mortal de síntomas que puede incluir: hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado, inestabilidad autonómica vista como presión sanguínea o pulso irregular, taquicardia, diaforesis y disrritmia cardiaca. Elevación de la creatinina quinasa, mioglobinuria, (rabdomiolisis) y insuficiencia renal aguda, también ocurrió. El diagnóstico diferencial debe excluir las enfermedades médicas graves, como la infección sistémica o neumonía, presentando conjuntamente efectos extrapiramidales, asi como toxicidad anticolinérgica central, insolación, fiebre por el fármaco y las patologías primarias del SNC.

La disquinesia tardía, un síndrome potencialmente irreversible y movimientos disquinéticos involuntarios, se han reportado en los pacientes que toman otros medicamentos antipsicóticos.

La disquinesia tardía ocurre más frecuentemente en los pacientes ancianos, especialmente en las mujeres, que en los pacientes más jóvenes.

El riesgo del desarrollo del síndrome y de experimentar efectos irreversibles parece aumentar con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total, a pesar de que se puede desarrollar en cualquier momento durante el tratamiento antipsicótico. No hay tratamiento conocido para la disquinesia tardía, si bien la remisión completa o parcial puede ocurrir cuando el medicamento se retira. Alternativamente, el medicamento antipsicótico que puede suprimir los signos del síndrome enmascara el proceso subyacente. Por estas razones, la quetiapina debe utilizarse sólo en aquellos pacientes con enfermedades crónicas que respondan al medicamento antipsicóticos, y para quien los tratamientos potencialmente menos dañinos son inasequibles o inadecuados. También se deberá utilizar la mínima dosis efectiva. La necesidad de continuar el tratamiento deberá ser evaluada periódicamente.

Requieren atención médica:

• Incidencia menos frecuente: Disartria (dificultad para hablar), disnea (dificultad para respirar), síntomas extrapiramidales parkinsonianos (dificultad al hablar o deglutir, pérdida de control de equilibrio, cara de máscara, caminar arrastrando los pies, movimientos lentos, rigidez de brazos y piernas, temblores y sacudidas de manos y dedos), síntomas parecidos a la influenza (fiebre, escalofríos, dolores musculares), leucopenia (fiebre, escalofríos o dolor de garganta), hipotensión ortostática (mareos, aturdimiento o desmayos, especialmente cuando el paciente se pone de pie después de estar acostado o sentado), edema periférico (hinchazón de pies o piernas), erupción cutánea.

• Incidencia rara: Cambios en el cristalino de los ojos, generalmente asintomático, galactorrea en mujeres, hipotiroidismo, hipotensión, cambios menstruales, síndrome neuroléptico maligno (SNM), convulsiones, taquicardia.

Nota: Se han observado cambios en el cristalino de los ojos durante la terapia a largo plazo con quetiapina. Durante la dosificación crónica de quetiapina, los perros desarrollaron cataratas. Exámenes oftalmológicos regulares son recomendados durante el tratamiento con quetiapina.

Requieren atención médica solamente si continúan o son molestos:

• Incidencia más frecuente: Estreñimiento, mareos, sequedad de boca, dispepsia (indigestión), aumento de peso.

Nota: La dispepsia y el aumento de peso están relacionados con la dosis.

En los datos reunidos de los ensayos de 3 a 6 semanas, el 23% de pacientes que recibían quetiapina y el 6% de pacientes que recibían placebo ganaron > al 7% de su peso corporal.

• Incidencia menos frecuente: Dolor abdominal, visión anormal, anorexia (disminución del apetito), astenia (disminución de fuerza y energía), dolor de cabeza, hipertonía (aumento del tono muscular), aumento de la sudoración, palpitaciones (sensación de latidos cardiacos irregulares o rápidos), faringitis (dolor de garganta), rinitis (nariz tupida o rinorrea).

Nota: El dolor abdominal esta relacionado con la dosis.

INCOMPATIBILIDADES: No se han descrito.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Alcohol u otros medicamentos que producen depresión del Sistema Nervioso (SNC): Quetiapina ha demostrado potenciar los efectos cognitivo y motor del alcohol.

Agentes antihipertensivos: Los efectos hipotensores de estos medicamentos pueden ser mejorados.

Cimetidina: El clearance de quetiapina fue disminuido en un 20% cuando se coadministro con cimetidina 400 mg tres veces al día.

Inhibidores de la isoenzima (CYP3A) del citrocromo P450 3A, tales como: Claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, verapamilo: Aunque no hay experiencia con la combinación de quetiapina y de un potente inhibidor de la enzima CYP3A, se recomienda precaución desde que la principal vía de metabolismo de quetiapina implica la CYP3A4.

Agonistas de dopamina o levodopa: Los efectos de estos medicamentos pueden ser antagonizados por la quetiapina.

Inductores de enzimas hepáticas del citocromo P450: La media del clearance oral de quetiapina fue disminuido cinco veces en pacientes que reciben Fenitoína, las dosis altas de quetiapina se pueden requerir durante la terapia concomitante con una enzima que induce la medicación, una disminución de la dosis de quetiapina puede ser necesario cuando la terapia del inductor de la enzima es suspendido.

Lorazepam: La media del clearance oral de lorazepam fue disminuido en un 20% cuando la coadministración de quetiapina 250 mg tres veces al día.

Tioridazina: El clearance oral de quetiapina se aumentó en un 65% con la coadministración de tioridazina 200 mg dos veces al día.

ADVERTENCIAS:

• Estudios epidemiológicos sugieren que el riesgo de hiperglicemia y diabetes aumenta en pacientes que ingieren antipsicóticos atípicos, llegando en algunos casos, a producir hiperglicemia extrema, asociada incluso a cetoacidosis y hasta coma hiperosmolar o la muerte.

• A los pacientes que usan estos medicamentos se les debe controlar los niveles de glicemia y es prudente supervisar a los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en relación a la aparición de signos y síntomas de diabetes.

• Los pacientes diabéticos que inician tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser supervisados con regularidad con la finalidad de realizar un control adecuado de la glicemia.

• Evitar las bebidas alcohólicas.

• Puede causar mareos o somnolencia.

• Según estudios post comercialización se ha observado en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con antipsicóticos atípicos o convencionales, que existe un mayor riesgo de mortalidad.

• En la actualidad no existe ningún medicamento aprobado para el tratamiento de los signos y síntomas de psicosis en pacientes adultos mayores con demencia.

Los fármacos antipsicóticos convencionales y atípicos no han sido aprobados para el tratamiento de la psicosis relacionada a demencia en ancianos. Para estos pacientes los profesionales de la salud deben considerar otras opciones de tratamiento.

PRECAUCIONES:

Carcinogenicidad/Tumorigenicidad: Estadísticamente los aumentos significativos en la incidencia de los adenomas foliculares de la célula de la tiroides fueron vistos en los ratones machos que recibían las dosificaciones diarias de quetiapina que eran equivalente a 1,5 y 4,5 veces la máxima dosis humana recomendada (MDHR) en base a 1 mg por metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2) y en las ratas machos que reciben tres veces el MDHR en base a 1 mg /m2, posiblemente como resultado del estímulo crónico en la glándula de tiroides por la estimulación de la hormona tiroides (TSH), aunque los resultados no fueron definitivos, los estudios de toxicidad del quetiapina en ratas y ratones demostraron cambios en las concentraciones de tiroxina, clearance de tiroxina, y en las concentraciones de TSH que son constantes con el mecanismo propuesto del aumento del clearance de tiroxina que lleva al incremento de las concentraciones THS y al aumentó del estímulo de la glándula de tiroides.

Estadísticamente, aumentos significativos en la incidencia de adenocarcinomas de la glándula mamaria se observaron en ratas hembras que reciben las dosis diarias de quetiapina que eran equivalentes a 0,3 a 3 veces el de un MDHR en base a 1 mg/m2. El estudio de un año de la toxicidad de quetiapina, las concentraciones séricas de prolactina medias fueron aumentadas a un máximo de 13 veces en ratas hembras y 32 veces en ratas hembras. Los tumores de la glándula mamaria visto en roedores después de la administración crónica de medicamentos antipsicóticos se consideran mediados por la prolactina.

La relevancia de estos hallazgos en los seres humanos es conocida.

Mutagenicidad: Quetiapina produce un aumento reproductivo en las mutaciones en una de seis cepas de los ensayos bacterianos de mutación del gen en presencia de la activación metabólica in vitro. Un ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos cultivados y en un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas. No se encontraron evidencia de potencial clastogénico.

Reproducción/Embarazo:

• Fertilidad: En ratas machos Sprague-Dawley, el intervalo al compañero y el número de acoplamientos requeridos para producir el embarazo aumentó con las dosis de quetiapina equivalentes a 0,6 y 1,8 veces la MDHR en base a 1 mg /m2, estos efectos fueron aun presentes 2 semanas después de la discontinuación de quetiapina en ratas que habían recibido 1,8 veces la MDHR. No se consideró ningún efecto sobre el acoplamiento o la fertilidad en las ratas machos que recibían menor o igual a 0,3 veces el MDHR en base a 1 mg/m2.

En ratas hembras Sprague-Dawley, aumento el intervalo al compañero y el número de acoplamientos resulto en embarazo disminuido a dosis de quetiapina equivalente a 0,6 veces la MDHR en base a un mg/m2. Los ciclos irregulares del estro aumentaron a dosis equivalentes a 0,1 y 0,6 veces los MDHR en base a 1 mg/m2. No se observó efectos sobre el estro, acoplamiento o en la fertilidad en ratas hembras que reciben menor o igual a 0,01 veces la MDHR en base a 1 mg/m2.

• Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. quetiapina demostró ser no potencial teratogénico en ratas y conejos a dosis de 0,3 a 2,4 y de 0,6 a 2,4 veces la MDHR en base a 1 mg/m2. Respectivamente, durante el período de organogénesis. Sin embargo, en ratas, los retardos en la osificación esquelética fueron considerados en los fetos en todas las dosis. También, el peso corporal fetal reducido y reducción del aumento del peso materno o aumento de muertes maternales reducidas fueron observadas a la dosis más altas usadas. En conejos, la reducción del aumento de peso maternal y/o el aumento de muertes maternales fue observado en todas las dosis, retardo en la osificación esquelética en el feto fueron vistos a dosis de 1,2 a 2,4 veces la MDHR en base a 1 mg/m2, y el peso corporal fetal reducido y una incidencia creciente de la anomalía del tejido blando de menor importancia en los fetos fueron considerados en la dosis más alta usada. En un estudio perinatal/postnatal en ratas que reciben 0,01 a 0,24 veces la MDHR en base a 1 mg/m2. Fueron observados los efectos no relacionados al fármaco: sin embargo, en un estudio perinatal/del postnatal preliminar en ratas que reciben tres veces la MDHR en base a 1 mg/m2, aumento en muertes fetales y del perrito y reducción en peso promedio en la camada que fueron encontrados.

La FDA clasifica al medicamento en la categoría C para el embarazo.

Labor y parto: Los efectos de quetiapina en la labor y el parto no son conocidos.

Lactancia: Quetiapina es distribuida en la leche de animales. No se sabe si la quetiapina es distribuida en la leche materna, No se recomienda la lactancia mientras se toma quetiapina.

Pediátricos: No hay información disponible en la relación de la edad a los efectos de quetiapina en pacientes pediátricos. La seguridad y la eficacia no se han establecido.

Geriátricos: No se observaron los problemas específicos geratricos que limite la utilidad de la quetiapina en los ancianos en los estudios que incluye sujetos de 65 años de edad y mayores. Sin embargo, el promedio del clearance plasmático de quetiapina en pacientes ancianos fue de 30 a 50% menos que en los pacientes más jóvenes. La reducción inicial y las dosificaciones de blanco, y una titulación más lenta de la dosificación pueden ser necesarias en pacientes ancianos.

Según el Asesoramiento de la Salud Pública de la FDA, la quetiapina no está aprobada para el tratamiento de los síntomas de comportamiento en pacientes ancianos con demencia.

Los estudios clínicos de quetiapina y otros fármacos antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas de comportamiento en las personas de edad avanzada con demencia han mostrado una mayor tasa de mortalidad asociado a su uso en comparación con los pacientes que recibieron un placebo. Las causas de muerte varían, pero la mayoría parecía estar relacionado con el corazón (por ejemplo: insuficiencia cardiaca o muerte súbita) o de infecciones (por ejemplo, neumonía).

• Los pacientes que tienen factores de riesgo de diabetes, como obesidad o una historia familiar de diabetes e inician tratamiento con antipsicóticos atípicos, deberían realizarse pruebas de glicemia al inicio del tratamiento y después efectuarse controles periódicos con la finalidad de disminuir el riesgo de desarrollar complicaciones metabólicas serias.

• Los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos deben ser supervisados con el objetivo de hallar tempranamente la aparición de síntomas de hiperglicemia, como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En caso de desarrollar los síntomas de hiperglicemia debe realizárseles prueba de glucosa en sangre en ayunas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Antipsicótico: Oral, inicialmente 25 mg (base) dos veces al día, con aumentos de 25 a 50 mg (base) dos o tres veces al día a un rango de dosis de blanco de 300 a 400 mg (base) al día, en dosis divididas administradas dos o tres veces al día, por el cuarto a séptimo día. Además el ajuste de la dosis puede hacerse en incrementos de 25 a 50 mg (base) dos veces al día a intervalos de dos días. Algunos pacientes pueden requerir tan poco como 150 mg al día.

Nota: Como bajo índice de titulaciones de la dosificación y una dosificación de blanco más baja se deben considerar en pacientes geriátricos y en pacientes con insuficiencia hepática, predisposición a hipotensión u otra debilitación.

Un estudio de respuesta a la dosis no encontró que dosis superiores de 300 mg (base) al día sea más eficaz que una dosis de 300 mg (base) al día.

Cuando se restablece la terapia de quetiapina en un paciente que ha descontinuado la quetiapina durante más de una semana, el horario inicial de la titulación deben ser seguidos. Si la suspensión ha sido por menos de una semana, la quetiapina se puede reiniciar en la dosis de mantenimiento anterior.

Prescripción usual límite para adultos: 800 mg(base) al día.

Dosis usual pediátrica:

• Antipsicótico: La seguridad y eficacia no ha sido establecida.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS:

Para disminuir la absorción: El lavado gástrico, después de la intubación en pacientes inconscientes, y la administración de carbón adsorbente con un laxante debe ser considerado.

No se recomienda la inducción de emesis, debido al riesgo de aspiración si el paciente está embotado o experimentando convulsiones o reacciones distónicas de cabeza y cuello.

Tratamiento específico: Administración de la terapia antiarrítmicos, si es necesario. Sin embargo disopiramida, procainamida y quinidina tienen el potencial para agregar a la posible prolongación de intervalo QT los efectos de la sobredosis de quetiapina. También, el vretilio puede aumentar el efecto hipotensor de quetiapina, a causa del bloqueo aditivo del receptor alfa-adrenérgico. La hipotensión puede ser tratada con líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. Sin embargo, la epinefrina y la dopamina pueden agravar la hipotensión a través de la estimulación beta -adrenérgica en presencia del bloqueo del receptor alfa-adrenérgico inducido por quetiapina. El medicamento anticolinérgico (antidisquenético) debe ser administrado en presencia de síntomas extrapiramidales graves.

Monitorización: Se recomienda la monitorización electrocardiográfica (ECG) continúa para detectar posibles arritmias.

Cuidado de apoyo: Establecer y mantener las vías respiratorias y asegurar una adecuada ventilación y oxigenación. Pacientes en los que la sobredosis intencional es confirmada o se sospecha debe ser referido para consulta psiquiátrica.

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