FÓRMULA

Cada CÁPSULA DE LIBERACIÓN CONTROLADA contiene microgránulos de:

Dutasterida 0,5 mg

Tamsulosina clorhidrato 0,4 mg

Excipientes:

Sacarosa

Copolímero de polivinil caprolactam - polivinil acetato - polietilenglicol

Crospovidona

Estearato de magnesio

Almidón de maíz

Povidona

Talco

Copolímero del ácido metacrílico

Triglicéridos de cadena media

Cada Cápsula contiene de liberación controlada contiene microgránulos de Tamsulosina Clorhidrato de liberación controlada y Dutasterida de liberación inmediata.

INDICACIONES: Tratamiento de los síntomasde moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). Reducción del riesgo de retención aguda de orina (RAO) y de cirugía en pacientes con síntomas de HBP de moderados a graves.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Dutasterida-Tamsulosina: Es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5 α-reductasa (5 ARI) y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los adrenoreceptores α1a y α1d. Estos medicamentos tienen mecanismos de acción complementarios que mejoran rápidamente los síntomas, el flujo urinario y reducen el riesgo de retención aguda de orina (RAO) y la necesidad de cirugía relacionada con la HBP.

Dutasterida: Inhibe tanto las isoenzimas 5 α-reductasas de tipo 1 como las de tipo 2, responsables de la conversión de testosterona a 5-dihidrotestosterona (DHT). DHT es el principal andrógeno responsable del crecimiento y desarrollo de la HBP. La tamsulosina inhibe los receptores adrenérgicos α1a y α1d en el músculo liso del estroma prostético y el cuello de la vejiga. Aproximadamente el 75% de los receptores α1 en la próstata son del subtipo α1a.

Tamsulosina: Aumenta el flujo urinario máximo. Alivia la obstrucción mediante la relajación del músculo liso de próstata y uretra, mejorando así los síntomas de vaciado. Mejora asimismo los síntomas de llenado en los que la inestabilidad de la vejiga juega un importante papel. Estos efectos sobre los síntomas de llenado y vaciado se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. La necesidad de tratamiento quirúrgico o cateterización se retrasa significativamente.

Los antagonistas de los receptores adrénergicos α1 pueden reducir la presión arterial por disminución de la resistencia periférica. Durante los estudios realizados con tamsulosina no se observó una reducción de la presión arterial clínicamente significativa.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antagonistas alfa adrenérgicos.

Código ATC: G04CA52

FARMACOCINÉTICA: Se ha demostrado que existe bioequivalencia entre dutasterida-tamsulosina y la administración concomitante de dutasterida y tamsulosl na por separado.

El estudio de bioequivalencia a dosis única se realizó tanto en estados de ayuno como tras la ingesta de alimentos. Se observó una reducción de un 30% en la Cmax del componente tamsulosina de dutasterida-tamsulosina tras la ingesta de alimento en comparación con el estado de ayuno. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el AUC de la tamsulosina.

Dutasterida:

• Absorción: Tras la administración oral de una dosis única de dutasterida 0,5 mg, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas de dutasterida es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%. La biodisponibilidad de dutasterida no está afectada por los alimentos.

• Distribución: Tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 l) y se une con gran afinidad a las proteínas plasmáticas (>99,5%). Tras dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en el estado de equilibrio después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses.

Se alcanzan concentraciones séricas en el estado de equilibrio (Css) de aproximadamente 40 ng/ml después de 6 meses de dosificación de 0,5 mg una vez al día. El promedio del coeficiente de partición de dutasterida del suero en semen fue del 11,5%.

• Metabolismo: Es ampliamente metabolizado in vivo. In vitro, dutasterida es metabolizado por el citocromo P450 3A4 y 3A5 a tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Tras dosificación oral de dutasterida 0,5 mg/día hasta alcanzar el estado de equilibrio, del 1,0% al 15,4% (media de 5,4%) de la dosis administrada se excretan como dutasterida sin modificar en heces. El resto se excreta en las heces como 4 metabolitos principales que comprenden el 39%, 21%, 7% y 7% cada uno del material relacionado con el fármaco y 6 metabolitos secundarios (menos del 5% cada uno). Sólo se detectan trazas de dutasterida sin modificar (menos del 0,1% de la dosis) en orina humana.

• Eliminación: La eliminación de dutasterida es dosis dependiente y el proceso parece realizarse por dos vías de eliminación paralelas, una que es saturable en las concentraciones clínicamente relevantes y una que no es saturable.

A concentraciones séricas bajas (menos de 3 ng/ml), dutasterida es aclarado rápidamente tanto por la vía de eliminación dependiente de la concentración como por la vía de eliminación independiente de la concentración. Dosis únicas de 5 mg o menos evidencian un aclaramiento rápido y una vida media corta de 3 a 9 días.

A concentraciones terapéuticas, tras dosificación repetida de 0,5 mg/día, la via de eliminación más lenta y lineales la dominante y la vida media es de aproximadamente 3-5 semanas.

Tamsulosina:

• Absorción: Se absorbe en el intestino y su biodisponibilidad es casi completa. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina se reducen cuando se toma dentro de los 30 minutos siguientes a la comida. La uniformidad de la absorción puede ser promovida por el paciente tomando Dutasterida-Tamsulosina siempre después de la misma comida (desayuno, almuerzo, merienda o cena). Tamsulosina muestra una exposición de plasma proporciónala la dosis.

Los niveles en plasma de tamsulosina alcanzan su máximo unas 6 horas después de una dosis única de tamsulosina en estado posprandial. El estado de equilibrio estacionario se alcanza cinco días después de recibir dosis múltiples, la Cmax en pacientes es de al rededor de 2/3 partes superior a la que se obtiene después de una dosis única. Si bien esta observación se realizó en pacientes de edad avanzada, el mismo hallazgo cabría esperar también entre personas jóvenes.

• Distribución: En hombres, la tamsulosina se une aproximadamente en un 99% a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es pequeño (aprox. 0,2 l/kg).

• Metabolismo: No hay bioconversión enantiomérica de clorhidrato de tamsulosina [isómero R (-)] al isómero S (+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza ampliamente por las enzimas del citocromo P450 en el hígado y menos del 10% de la dosis se excreta inalterado en la orina. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no ha sido establecido. Los resultados in vitro indican que CYP3A4 y CYP2D6 están implicadas en el metabolismo de la tamsulosina, al igual que otras isoenzimas CYPque participan deforma minoritaria.

La inhibición de enzimas del metabolismo hepático de drogas puede conducir a una mayor exposición a tamsulosina. Los metabolitos de clorhidrato de tamsulosina sufren conjugación extensa con glucurónido o sulfato antes de la excreción renal.

• Eliminación: Tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina, apareciendo alrededor de un 9% de la dosis de forma inalterada.

Tras la administración intravenosa u oral de una formulación de liberación inmediata, la vida media de eliminación de la tamsulosina en el plasma se encuentra entre las 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinótica de la velocidad controlada de absorción con tamsulosina en cápsulas de liberación controlada, la vida media de eliminación aparente de la tamsulosina en el estado de saciedad es de aproximadamente 10 horas y en el estado estacionario es de aproximadamente 13 horas.

Ancianos:

• Dutasterida: Se evaluó la farmacocinética de dutasterida en 36 pacientes varones sanos de edades entre 24 y 87 anostras la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida. No se observó ninguna influencia significativa de la edad sobre la exposición de dutasterida pero la vida media era más corta en hombres de menos de 50 anos de edad. La vida media no fue estadísticamente diferente al comparar el grupo de 50-69 años con el grupo de mayores de 70 anos.

• Tamsulosina: Un estudio comparativo cruzado de la exposición global (AUC) y la vida media de tamsulosina clorhidrato indica que la disposición farmacocinético de clorhidrato de tamsulosina puede ser algo más prolongada en los hombres de edad avanzada en comparación con voluntarios varones, jóvenes y sanos.

El aclaramiento intrínseco es independiente de que clorhidrato de tamsulosina se una a la glicoproteína ácida A1 (GAA), pero disminuye con la edad, dando como resultado una exposición global (AUC) un 40% más elevada en sujetos de edades comprendidas entre los 55 y 75 años en comparación con sujetos de edades entre los 20 y 32 años.

Insuficiencia renal:

• Dutasterida: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinético de dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1% de una dosis de 0,5 mg en el estado de equilibrio de dutasterida se recupera en orina humana, así que no se anticipa ningún aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de dutasterida para los pacientes con insuficiencia renal.

• Tamsulosina: Se ha comparado la farmacocinético de clorhidrato de tamsulosina en 6 sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (30 ≤ Clcr <70 ml/min/1,73 m2) o moderada-grave (10 ≤ Clcr <30 ml/min/1,73 m2) y 6 sujetos normales (Clcr >90 ml/min/1,73 m2). Si bien como resultado de una alteración en la unión a la GAA se observó un cambio en la concentración plasmática total de clorhidrato de tamsulosina, la concentración libre (activa) de clorhidrato de tamsulosina, asi como el aclaramiento intrínseco, permanecieron relativamente constantes. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal no requieren un ajuste en la dosis de clorhidrato de tamsulosina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal terminal (Clcr <10ml/min/1,73 m2) no han sido estudiados.

Insuficiencia hepática:

• Dutasterida: No se ha estudiado el efecto en la farmacocinético de dutasterida en la insuficiencia hepática. Como dutasterida se elimina principalmente a través del metabolismo se espera que las concentraciones plasmáticas de dutasterida sean elevadas en estos pacientes y la vida media de dutasterida se prolongue.

• Tamsulosina: La farmacocinético de clorhidrato de tamsulosina ha sido comparada en 8 pacientes con disfunción hepática moderada (clasificación de Child-Pugh: Grados A y B) y 8 sujetos normales. Si bien como resultado de una alteración en la unión a la GGA se observó un cambio en la concentración plasmática total de clorhidrato de tamsulosina, la concentración libre (activa) de clorhidrato de tamsulosina no cambia significativamente, presentando un cambio modesto (32%) en el aclaramiento intrínseco de clorhidrato de tamsulosina libre. Por lo tanto, los pacientes con disfunción hepática moderada, no requieren un ajuste de la dosis. Clorhidrato de tamsulosina no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática grave.

CONTRAINDICACIONES

Dutasterida-Tamsulosina está contraindicado en:

• Mujeres, niños y adolescentes.

• Pacientes con hipersensibilidad a dutasterida, a otros inhibidores de la 5 α-reductasa, a tamsulosina (incluyendo angioedema producido por tamsulosina), o alguno de los excipientes.

• Pacientes con historial médico de hipotensión ortostática.

• Pacientes con insuficiencia hepática grave.

EMBARAZO Y LACTANCIA: La utilización de Dutasterida-Tamsulosina está contraindicada en mujeres. No se han realizado estudios para investigar los efectos de Dutasterida-Tamsulosina durante el embarazo, lactancia y fertilidad. La siguiente información refleja los datos obtenidos de los estudios realizados a los componentes por separado.

Fertilidad: Se ha notificado que dutasterida afecta a las características del semen (reducción del recuento de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de espermatozoide) de hombres sanos.

No puede excluirse la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina.

No se han evaluado los efectos del clorhidrato de tamsulosina en el recuento de espermatozoides o en la función del esperma.

Embarazo: Al igual que el resto de los inhibidores de la 5 α-reductasa, dutasterida inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona y puede, si se administra a una mujer que gesta un feto masculino, inhibir el desarrollo de los órganos genitales extemos del feto. Se han encontrado pequeñas cantidades de dutasterida en el semen de sujetos que recibían dutasterida. Basándose en los estudios en animales, es improbable que un feto masculino se vea afectado negativamente, si su madre se ve expuesta al semen de un paciente tratado con dutasterida (el riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo). Sin embargo, como ocurre con todos los inhibidores de la 5 α-reductasa, se recomienda que el paciente evite la exposición de su compañera al semen mediante la utilización de un preservativo cuando su compañera esté o pueda estar embarazada.

La administración de clorhidrato de tamsulosina en ratas y conejos no evidenció daño fetal.

Lactancia: Se desconoce si dutasterida o tamsulosina se excretan por leche materna.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre los efectos que Dutasterida-Tamsulosina puede ocasionaren la capacidad para conducir o para utilizar maquinaria. Sin embargo, se debe advertirá los pacientes que estén tomando Dutasterida-Tamsulosina de la posible presentación de síntomas asociados a la hipotensión ortostática, tal como mareo.

REACCIONES ADVERSAS: Los datos que se presentan a continuación, hacen referencia a la co-administración de dutasterida y tamsulosina a través del análisis realizado durante 4 años del estudio CombAT (Combinación Avidart y tamsulosina), una comparación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg administrados una vez al día durante cuatro años como co-administración o como monoterapia. La información sobre los perfiles de eventos adversos de los componentes por separado (dutasterida y tamsulosina) se muestran a continuación.

Se debe tener en cuenta que no todos los eventos adversos notificados de los componentes por separado, han sido notificados con Dutasterida-Tamsulosina. Aún así, estos eventos adversos han sido incluidos para proporcionar información al médico.

Co-administración de Dutasterida y Tamsulosina:

• Datos de ensayos clínicos: Los resultados de 4 años del estudio CombAT han mostrado que la incidencia de cualquier reacción adversa juzgada como tal por el investigador durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento fue respectivamente un 22%, 6%, 4% y 2% para la terapia de combinación dutasterida/tamsulosina, 15%, 6%, 3% y 2% para la monoterapia con dutasterida y un 13%, 5%, 2% y 2% para la monoterapia con tamsulosina. La mayor incidencia de reacciones adversas en el grupo en terapia con la combinación en el primer año de tratamiento fue debida a una incidencia mayoren este grupo de los trastornos del aparato reproductor, específicamente los trastornos en la eyaculación.

Las siguientes reacciones adversas, a juicio del investigador, se han notificado con una incidencia igual o superior al 1% durante el primer año de tratamiento del estudio CombAT, estudios clínicos de las monoterapias en HBP y el estudio REDUCE.

Adicionalmente, a continuación se incluyen los efectos adversos de tamsulosina en base a la información disponible y de dominio público. La frecuencia de los efectos adversos puede aumentar cuando se administra la terapia de combinación.

Las frecuencias de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos son: Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), Raras (≥1/10 000 a <1/1000), Muy raras (<1/1 .000). Dentro de cada agrupación de Clasificación de Órganos por Sistema, los eventos adversos se presentan en orden decreciente según la gravedad.

Otros datos: El estudio REDUCE reveló una mayor incidencia de cáncer de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 en el grupo tratado con dutasterida frente al grupo tratado con placebo. Nose ha establecido si el efecto de la dutasterida en la reducción del volumen prostético u otros factores relacionados del estudio ha podido tener impacto en los resultados del mismo.

Durante los ensayos clínicos y el uso post-comercialización se ha notificado: cáncer de mama en Hombres.

Datos post comercialización: Los eventos adversos a nivel mundial recogidos tras la comercialización del producto se identificaron a partir de informes espontáneos; por lo tanto, la incidencia real no se conoce.

• Dutasterida:

– Alteraciones del sistema inmune:

– Frecuencia no conocida: Reacciones alérgicas, incluyendo erupciones, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

– Trastornos psiquiátricos:

– Frecuencia no conocida: Depresión.

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

– Poco frecuentes: Alopecia (principalmente pérdida de pelo corporal), hipertricosis.

– Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

– Frecuencia no conocida: Dolor e hinchazón testicular.

• Tamsulosina: Durante la vigilancia post comercialización, se ha asociado la terapia con alfa-1 bloqueantes, incluyendo la tamsulosina, a la aparición del "Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio" (IFIS), una situación del síndrome de pupila pequeña, durante la cirugía de cataratas.

Adicional mente se han notificado fibrilación auricular, arritmia, taquicardia y disnea asociadas al uso de tamsulosina. La frecuencia de los eventos y el papel que juega la tamsulosina en su causalidad no puede ser determinado de forma fiable.

INTERACCIONES: No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con Dutasterida-Tamsulosina. La siguiente información recoge los datos disponibles para los componentes por separado.

Dutasterida:

• Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de dutasterida:

– Uso concomitante con inhibidores de CYP3A4 y/o inhibidores de la glucoproteína P: Dutasterida se elimina fundamentalmente en forma de metabolitos. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se ha realizado ningún estudio formal sobre la interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron una media de 1,6 a 1,8 veces superior, respectivamente, en un pequeño número de pacientes tratados concomita nte mente con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) frente a otros pacientes.

La combinación a largo plazo de dutasterida con fármacos que son potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 (ej., ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por via oral) puede aumentar las concentraciones de dutasterida en suero. No es probable que se produzca una inhibición adicional de la 5 α-reductasa durante exposiciones crecientes de dutasterida. Sin embargo, se puede considerar la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificación de dutasterida si se observan efectos adversos. Debe tenerse en cuenta que en el caso de inhibición enzimática, la larga vida media puede prolongarse más y puede llevar más de 6 meses de tratamiento concomitante alcanzar un nuevo estado de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora antes de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó a la farmacocinética de dutasterida.

• Efectos de Dutasterida en la farmacocinétíca de otros fármacos: En un pequeño estudio (N=24) de dos semanas de duración en hombres sanos, dutasterida (0,5 mg administrada diariamente) no afectó a la farmacocinética de tamsulosina o terazosina. Además, en este estudio no se observó evidencia de interacción farmacodinámica alguna. Dutasterida no tiene ningún efecto en la farmacocinética de warfarina o de digoxina. Esto indica que dutasterida no induce/inhibe al CYP2C9 o al transportador de glucoproteína R Los estudios de interacción in vitro indican que dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina: La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden producir una disminución de la presión arterial, incluyendo anestésicos u otros bloqueantes alfa-1 adrenérgicos podría causar un aumento de los efectos hipotensores. Dutasterida-tamsulosina no deberían utilizarse en combinación con otros bloqueantes alfa-1 adrenérgicos.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) produjo un aumento de la Cmáx y el AUC (área bajo la curva) de clorhidrato de tamsulosina por un factor de 2,2 y 2,8 respectivamente. La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (un inhibidor potente de CYP2D6) produjo un aumento de la Cmax y el AUC de clorhidrato de tamsulosina por un factor de 1,3 y 1,6 respectivamente. Cuando clorhidrato de tamsulosina se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4, es de esperar un incremento similar en la exposición a clorhidrato de tamsulosina en metabolizadores lentos del CYP2D6 en comparación con metabolizadores extensivos de CYP2D6.

Los efectos de la co-administración de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 con clorhidrato de tamsulosina no se han evaluado clínicamente, sin embargo existe la posibilidad de un aumento significativo en la exposición a tamsulosina.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada seis horas durante seis días) produjo un descenso en el aclaramiento (26%) y un aumento en el AUC (área bajo la curva) (44%) de clorhidrato de tamsulosina. Se debe tener especial precaución cuando se administre dutasterida-tamsulosina en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio de interacción definitivo entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo no son concluyentes. La administración concomitante de warfarina y clorhidrato de tamsulosina debe realizarse con precaución.

No se han descrito interacciones en la administración simultánea de clorhidrato de tamsulosina con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. El uso concomitante con furosemida causa una caída en los niveles plasmáticos de tamsulosina, pero como los niveles permanecen en los rangos normales, la posologia no necesita serajustada.

In vitro, la fracción libre de tamsulosina en plasma humano, no se ve modificada por diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenaco, glibenclamida y simvastatina.

Tampoco la tamsulosina modifica las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclormetiazida ni clormadinona.

No se han descrito interacciones a nivel del metabolismo hepático durante los estudios in vitro con fracciones microsomales de hígado (representativas del sistema enzimático que metaboliza el fármaco vinculado a citocromo P450) que afecten a la amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco puede aumentarla velocidad de eliminación de la tamsulosina.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Dutasterida-Tamsulosina debe prescribirse tras una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio debido a un posible incremento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardiaca), y tras haber tenido en cuenta otras opciones de tratamiento, incluidas las monoterapias.

Insuficiencia cardiaca: En un estudio clínico de 4 años de duración, la incidencia de insuficiencia cardíaca (término compuesto de acontecimientos comunicados principalmente como insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor entre los sujetos que tomaban la combinación de dutasterida y el alfa bloqueante tamsulosina, que entre los sujetos que no tomaban la combinación. La incidencia de insuficiencia cardiaca fue baja (≤1%) y variable entre los dos estudios clínicos.

Efectos sobre el antígeno prostático específico (PSA) y detección de cáncer de próstata : En los pacientes con HBP debe realizarse un tacto rectal así como otros métodos de evaluación de cáncer de próstata u otras enfermedades que puedan causar los mismos síntomas que la HBP antes de iniciar tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina y posteriormente de forma periódica.

La concentración de antígeno prostático específico en suero (PSA) es un componente importante de la detección del cáncer de próstata. Dutasterida-Tamsulosina provoca una disminución en la media de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50%, después de 6 meses de tratamiento.

En aquellos pacientes en tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina, se debe establecer un nuevo PSA basal tras 6 meses de tratamiento. Posteriormente, y de forma regular, se recomienda monitorizarlos valores de PSA.

Cualquier aumento confirmado del nivel más bajo de PSA durante el tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina, podría indicar la presencia de cáncer de próstata (particularmente tumores de alto grado) o la posibilidad de un incumplimiento del tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina, y se debe evaluar cuidadosamente, incluso si los valores se encuentran dentro del rango de la normalidad en hombres que no se encuentren en tratamiento con inhibidores del enzima 5α-reductasa. Para la interpretación del valor del PSA en pacientes en tratamiento con dutasterida, se deben intentar conseguir valores de PSA anteriores para poder compararlos.

El tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina no interfiere en el uso del PSA como herramienta de apoyo en el diagnóstico del cáncer de próstata una vez que se ha establecido un nuevo nivel basal.

Los niveles totales de PSA en suero vuelven al estado basal en el plazo de 6 meses desde la suspensión del tratamiento. La razón entre el PSA libre y el total permanece constante incluso bajo influencia de Dutasterida-Tamsulosina. Si los médicos eligen utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en hombres en tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina, no parece necesario realizar ningún ajuste en su valor.

Cáncer de próstata y tumores de alto grado: Los resultados de un estudio clínico (estudio REDUCE) realizado en hombres con riesgo aumentado de sufrir cáncer de próstata, revelaron una mayor incidencia de cáncer de próstata con valores de la escala de Gleason de 8 a 10 en el grupo tratado con dutasterida frente al grupo tratado con placebo. La relación entre dutasterida y los tumores de alto grado no está clara. Se debe examinar a los pacientes en tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina de forma regular, incluyendo análisis del PSA para identificar riesgos de cáncer de próstata.

Insuficiencia renal: El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menora 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que no se han realizado estudios en esta población de pacientes.

Hipotensión ortostática: Al igual que con otros alfa-bloqueantes, durante el tratamiento con tamsulosina se puede producir una disminución en la presión arterial, a consecuencia de lo cual, raramente, puede producirse un síncope. Se debe advertir a los pacientes que comiencen el tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina que, ante los primeros síntomas de hipotensión ortostática (mareo, debilidad) deben sentarse o tumbarse hasta que los síntomas hayan desaparecido.

Con el fin de minimizar la posibilidad de desarrollar hipotensión postural, el paciente en tratamiento con alfa-bloqueantes debe estar hemodinámicamente estable antes de comenzar a utilizar inhibidores del enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).

Sintomática: Se recomienda tener precaución cuando se administren agentes alfa-bloqueantes adrenérgicos, como la tamsulosina, en combinación con inhibidores de PDE5 (por ejemplo; sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo). Tanto los alfa-bloqueantes adrenérgicos como los inhibidores de PDE5 son vasodilatadores que pueden disminuir la presión arterial. Es posible que el uso concomitante de estos dostiposde medicamentos pueda causar hipotensión sintomática.

Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio: En algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con tamsulosina, se ha observado durante la cirugía de cataratas, el “Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio" (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña). IFIS puede llevar a un aumento de las complicaciones del procedimiento durante la operación. No se recomienda el inicio del tratamiento con Dutasterida-Tamsulosina en pacientes que tengan programada una cirugía de cataratas.

Durante la evaluación pre-operatoria, los cirujanos y equipos de oftalmólogos, deberían considerar si los pacientes programados para someterse a cirugía de cataratas, están siendo o han sido tratados con Dutasterida-Tamsulosina, con el fin de asegurar que se tomarán las medidas adecuadas para controlar el IFIS durante la cirugía.

La interrupción del tratamiento con tamsulosina 1-2 semanas previas a una cirugía de cataratas se considera de ayuda de manera anecdótica, pero el beneficio y la duración de la interrupción del tratamiento previo a una cirugía de cata ratas todavía no se ha establecido.

Cápsulas rotas: Dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo tanto, las mujeres, los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con cápsulas rotas. Si se produce el contacto con cápsulas rotas, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6: La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol), o en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo paroxetina) puede aumentar la exposición a tamsulosina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de clorhidrato de tamsulosina en pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4; y se debe utilizar con precaución, en pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP2D6.

Clorhidrato detamsulosina debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con un inhibidor moderado de CYP3A4 (por ejemplo eritromicina) en combinación con un inhibidor potente (paroxetina) o bien con un inhibidor moderado (por ejemplo terbinafina) del CYP2D6, o en pacientes metabolizadores lentos de CYP2D6.

Insuficiencia hepática: Dutasterida-Tamsulosina no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas. Se debe tener cuidado en la administración de Dutasterida-Tamsulosina en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Cáncer de mama: Se han notificado casos de cáncer de mama en hombres que tomaban dutasterida. Los médicos deben instruirá sus pacientes para que ante cualquier cambio en el tejido mamario, como masas o secreción del pezón, se lo comuniquen de inmediato. En la actualidad no está claro si existe una relación causal entre la aparición de cáncer de mama en hombres y el uso de dutasterida a largo plazo.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios no-clínicos con Dutasterida-Tamsulosina. Tanto dutasterida como clorhidrato de tamsulosina han sido ampliamente evaluados en ensayos de toxicidad animal y los resultados obtenidos fueron consistentes con las acciones farmacológicas conocidas de los inhibidores de la 5 α-reductasa y bloqueantes alfa-adrenérgicos. A continuación se presenta la información disponible sobre los componentes por separado.

Dutasterida: Los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad no mostraron ningún riesgo particular para los humanos.

Los estudios de toxicidad en la reproducción en ratas macho han mostrado una disminución del peso de la próstata y de las vesículas seminales, disminución de la secreción de las glándulas genitales accesorias y reducción de los índices de fertilidad (provocadas por el efecto farmacológico de dutasterida). Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Como con otros inhibidores de la 5 α-reductasa, se ha observado feminización de los fetos macho en ratas y conejos cuando se administró dutasterida durante la gestación. Se ha encontrado dutasterida en sangre de ratas hembra después de la cópula con machos tratados con dutasterida. Cuando se administró dutasterida a primates durante la gestación, no se observó feminización de los fetos macho durante exposiciones a niveles en sangre suficientemente superiores a los niveles esperados en semen humano. Es improbable que los fetos macho se vean negativamente afectados por una transferencia seminal de dutasterida.

Tamsulosina: Los estudios de toxicidad general y genotoxicidad no mostraron ningún riesgo particular para los seres humanos diferente a los relacionados con las propiedades farmacológicas de tamsulosina. En estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, el clorhidrato de tamsulosina causó una mayor incidencia de cambios proliferativos de las glándulas mamarias en hembras. Estos resultados, probablemente causados por la hiperprolactinemia, y que sólo se produjeron a dosis altas, se consideran clínicamente no relevantes.

Dosis altas de clorhidrato de tamsulosina provocaron una reducción reversible de la fertilidad en ratas macho posiblemente debido a los cambios en el contenido del semen o insuficiencia en la eyaculación. Los efectos de la tamsulosina en el recuento y la función espermática no han sido evaluados.

La administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejos hembras preñadas a dosis superiores a la terapéutica no mostró evidencia de daño fetal.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada): La dosis recomendada de Dutasterida-Tamsulosina es una cápsula (0,5 mg/ 0,4 mg) al día, administrada por vía oral aproximadamente 30 minutos después de la misma comida . Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticarse o abrirse. El contacto con el contenido incluido dentro de la cápsula dura puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea.

Cuando se considere apropiado, Dutasterida-Tamsulosina puede ser administrado para sustituir la terapia concomitante de dutasterida y clorhidrato de tamsulosina para simplificar el tratamiento.

Cuando sea apropiado clínicamente, puede considerarse el cambio directo de dutasterida o clorhidrato de tamsulosina como monoterapia por Dutasterida-Tamsulosina.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida-tamsulosina.

No se prevé que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto que pueda ejercer la insuficiencia hepática en la farmacocinético de Dutasterida-Tamsulosina por lo que se debe utilizar con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La utilización de Dutasterida-Tamsulosina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO: No se dispone de información sobre los efectos que Dutasterida-Tamsulosina pueda provocar en caso de sobredosificación. En las siguientes declaraciones, se refleja la información disponible para los componentes por separado.

Dutasterida: En estudios de dutasterida realizados en voluntarios, se han administrado dosis únicas diarias de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin problemas significativos de seguridad. En los estudios clínicos, se han administrado dosis diarias de 5 mg a los pacientes durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a la dosis terapéutica de 0,5 mg. No hay antídoto específico para dutasterida, por lo tanto, ante una sospecha de sobredosis debe administrarse un tratamiento sintomáticoy de apoyo.

Tamsulosina: Se ha comunicado un caso de sobredosis aguda con 5 mg de clorhidrato de tamsulosina. Se observó hipotensión aguda (presión sanguínea sistólica de 70 mmHg), vómitos y diarrea, que se trataron con reposición de líquidos pudiendo dar de alta al paciente ese mismo día. En caso de que se produzca hipotensión aguda después de una sobredosis, debe proporcionarse soporte cardiovascular. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se normalizan cuando el paciente adopta una posición en de cúbito. En caso de que con esta medida no se consiga el efecto deseado, puede recurrirse a la administración de expansores del plasma y vasopresores cuando sea necesario. Debe monitorizarse la función renal y aplicar medidas de soporte general. No es probable que la diálisis sea de alguna ayuda, ya que la tamsulosina presenta un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas.

Pueden tomarse medidas, tales como emesis, para impedir la absorción. Cuando se trate de cantidades importantes, puede procederse a lavado gástrico y a la administración de carbón activado y de un laxante osmótico, tal como sulfato sódico.

Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura no mayor de 30 °C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 2 años.

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el empaque.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A.,
al telefax 700-3000 o
vía e-mail: info@tecnofarma.com.pe

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