COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 100 mg de Erlotinib (en forma de Clorhidrato de Erlotinib). Excipientes con efecto conocido: 69,21 mg de lactosa monohidrato.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 150 mg de Erlotinib (en forma de Clorhidrato de Erlotinib). Excipientes con efecto conocido: 103,82 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver Lista de excipientes.

Lista de excipientes:

Núcleo del comprimido:

• Lactosa monohidrato

• Celulosa microcristalina

• Glicolato sódico de almidón Tipo A

• Laurilsulfato de sodio

• Estearato de magnesio

Cubierta del comprimido:

• Hidroxipropilmetilcelulosa

• Hidroxipropilcelulosa

• Polietilenglicol

• Dióxido de titanio (E 171)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones terapéuticas:

Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas: TARCEVA® está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) avanzado (Estadío IIIB) o metastásico (Estadío IV) con mutaciones activadoras EGFR.

TARCEVA® está indicado para la terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras EGFR que no han progresado con quimioterapia de primera línea.

TARCEVA® también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico luego de falla de la quimioterapia previa.

Cáncer pancreático: TARCEVA® en combinación con gemcitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado, irresecable o metastásico.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico inhibidor de proteína cinasa, código ATC: L01XE03

Mecanismo de Acción: Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación intracelular de la tirosina cinasa HER1/EGFR con potencia nanomolar; HER1/EGFR está expresado sobre la superficie celular de células normales y células cancerosas de origen epitelial. Sin embargo, el mecanismo de acción antitumoral de erlotinib no está completamente caracterizado. Erlotinib ha demostrado inhibir la proliferación y/o inducir apoptosis en líneas celulares del cáncer humano in vitro e inhibir el crecimiento de una variedad de xenoinjertos de tumor humano en ratones nude. La especificidad de la inhibición con respecto a otros receptores de tirosina cinasa no ha sido completamente caracterizada.

Estudios Clínicos:

• Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) – TARCEVA® en Monoterapia.

– Terapia de primera línea para pacientes con mutaciones activadoras del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR): La eficacia de TARCEVA® en el tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones activadoras del EGFR en NSCLC fue demostrada en un estudio de fase III, randomizado, abierto (ML20650, EURTAC). Este estudio fue conducido en pacientes caucásicos con NSCLC localmente avanzado o metastásico NSCLC (estadío IIIB y IV) quienes no han recibido quimioterapia previa o ninguna terapia antitumoral sistémica para su enfermedad avanzada y quienes presentan mutaciones en el dominio tirosina cinasa del EGFR (eliminación del exón 19 o mutación en exón 21). Los pacientes fueron randomizados 1:1 para recibir 150 mg de TARCEVA® por vía oral una vez al día o quimioterapia doble basada en platino.

El punto final primario del investigador evaluó la supervivencia libre de progresión (PFS por sus siglas en inglés), fue determinado en un análisis preliminar pre-planificado (n=153, cociente de riesgos (HR) = 0.42, 95% CI, 0.27 a 0.64; p <0.0001 para el grupo de TARCEVA® (n=77) relativo al grupo con quimioterapia (n = 76)). Fue observada una reducción de 58% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. En los brazos de TARCEVA® versus quimioterapia, la mediana de la PFS fue 9.4 y 5.2 meses, respectivamente. La mediana de la duración del seguimiento fue 14.3 meses para los pacientes con erlotinib y 10.7 meses para los pacientes con quimioterapia. La tasa de respuesta objetiva (ORR por sus siglas en inglés) fue 54.5% y 10.5%, respectivamente. Los resultados de la PFS fueron confirmados por una revisión independiente de las exploraciones, la mediana de la PFS fue 10.4 meses en el grupo de TARCEVA® comparado con 5.4 meses en el grupo de quimioterapia (HR=0.47, 95% CI, 0.28 a 0.78; p=0.003). Los datos de la supervivencia general (OS por sus siglas en inglés) estaban inmaduros en el momento del análisis preliminar (HR=0.80, 95% CI, 0.47 a 1.37, p=0.4170).

En un análisis actualizado con 62% de madurez de la OS, el HR de la OS fue 0.93 (95% CI, 0.64 a 1.36, p=0.7149). Fue observado un alto cruce con 82% de los pacientes en el brazo de quimioterapia recibiendo terapia subsecuente con un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR y todos menos 2 de estos pacientes recibieron TARCEVA® subsecuente. En el análisis actualizado, los resultados de la PFS permanecieron consistentes con los resultados del análisis preliminar. La mediana de la PFS evaluada por los investigadores fue 10.4 y 5.1 meses en los brazos de TARCEVA® y quimioterapia respectivamente (HR=0.34, 95% CI, 0.23 a 0.49, p<0.0001).

– Primera línea como terapia de mantenimiento: La eficacia y seguridad de TARCEVA® como terapia de primera línea del NSCLC fue demostrada en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo BO18192 (SATURN). Este estudio fue conducido en 889 pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico quienes no progresaron durante 4 ciclos de quimioterapia doble basada en platino. Los pacientes fueron randomizados 1:1 para recibir 150 mg de TARCEVA® o placebo por vía oral una vez al día. El punto final co-primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes y en pacientes con un tumor EGFR IHC positivo. La demográfica en la línea basal y las características de la enfermedad estuvieron bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento.

En este estudio BO18192 (SATURN), la población general mostró un beneficio para el punto final primario de PFS (HR = 0.71 p<0.0001) y el punto final secundario de OS (HR = 0.81 p=0.0088). Sin embargo, el mayor beneficio fue observado en un análisis exploratorio predefinido en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR (n=49) demostrando un beneficio de PFS sustancial (HR=0.10, 95% CI, 0.04 a 0.25; p<0.0001) y HR de supervivencia general de 0.83 (95% CI, 0.34 a 2.02; p <0.6810). 67% de pacientes con placebo en el subgrupo de mutación EGFR positivo recibió segundo tratamiento o tratamiento de línea posterior con EGFR-TKI. En pacientes con tumores EGFR tipo wild (n=388), el HR de la PFS fue 0.78 (95% CI, 0.63 a 0.96; p=0.0185) y el HR de la supervivencia general fue 0.77 (95% CI, 0.61 a 0.97; p=0.0243). El estudio no estaba empoderado para mostrar diferencias estadísticamente significativas para OS en los subgrupos de mutación EGFR y EGFR tipo wild positivo.

El estudio BO25460 (IUNO) fue conducido en 643 pacientes con NSCLC avanzado cuyos tumores no portaban una mutación activadora de EGFR (eliminación del exón 19 o mutación del exón 21 L858R) y quienes no habían experimentado progresión de la enfermedad luego de cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino.

El objetivo del estudio fue comparar la supervivencia general de la terapia de mantenimiento de primera línea con erlotinib versus erlotinib administrado en el momento de la progresión de la enfermedad. El estudio no cumplió su punto final primario. La OS de TARCEVA® en mantenimiento de primera línea no fue superior a TARCEVA® como tratamiento de segunda línea en pacientes cuyos tumores no portan una mutación activadora de EGFR (HR = 1.02, 95% CI, 0.85 a 1.22, p=0.82). El punto final secundario de PFS no mostró diferencia entre TARCEVA® y placebo en el tratamiento de mantenimiento (HR = 0.94, 95% CI, 0.80 a 1.11; p=0.48).

Basado en los datos del estudio BO25460 (IUNO), el uso de TARCEVA® no está recomendado para el tratamiento de mantenimiento de primera línea en pacientes sin una mutación activadora de EGFR.

– Terapia de segunda y tercera Línea: La eficacia y seguridad de TARCEVA® en la terapia de segunda y tercera línea del NSCLC fueron demostradas en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio BR.21). Este estudio fue conducido en 17 países, en 731 pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico luego de falla de al menos de un régimen de quimioterapia. Los pacientes, luego de la progresión de la enfermedad, fueron randomizados 2:1 a recibir TARCEVA® 150 mg (n=488) o placebo (n=243) por vía oral una vez al día. Los puntos finales del estudio incluyeron supervivencia general, tiempo para el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón (tos, disnea, dolor), tasa de respuesta, duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión (PFS) y seguridad. El punto final primario fue la supervivencia.

Los pacientes no fueron seleccionados por su estatus de HER1/EGFR, género, raza, historia de fumador, o clasificación histológica. Las características demográficas estuvieron bien balanceadas entre los dos grupos de tratamiento (ver Tabla 4). Aproximadamente dos tercios de los pacientes eran hombres y aproximadamente un tercio tenía un estatus de desempeño (PS por sus siglas en inglés) de ECOG en la línea basal (PS) de 2 y 9% tenía un PS de ECOG en la línea basal de 3. Noventa y tres por ciento y 92% de todos los pacientes en los grupos de TARCEVA® y placebo respectivamente, habían recibido un régimen previo contentivo de platino 36% y 37% de todos los pacientes respectivamente, habían recibido una terapia previa con taxano. Cincuenta por ciento de los pacientes habían recibido solamente un régimen previo de quimioterapia.

Tabla 4: Estudio BR.21- Características de la Enfermedad y Demográficas

La supervivencia fue evaluada en la población de intención a tratar. La mediana de la supervivencia general mejoró en 42.5% y fue 6.7 meses en el grupo de TARCEVA® comparada con 4.7 meses en el grupo placebo (ver Figura 1). El análisis de supervivencia primaria fue ajustado por los factores de estratificación según lo reportado en el momento de la randomización (PS de ECOG, mejor respuesta a la terapia previa, número de regímenes previos y exposición previa a platino) y estatus de HER1/EGFR. En este análisis primario, el HR ajustado por muerte en el grupo de TARCEVA® relativo al grupo placebo fue 0.73 (95% CI: 0.60–0.87; p=0.001). El porcentaje de pacientes vivos a los 12 meses fue 31.2% y 21.5%, para los grupos TARCEVA® y placebo respectivamente.

Figura 1: Curva Kaplan-Meier para la Supervivencia General de los Pacientes por Grupo de Tratamiento en el Estudio BR.21

La robustez del resultado de supervivencia general fue examinada en análisis univariado exploratorio de un número de subconjuntos de pacientes formados de conformidad con factores de estratificación. El beneficio de supervivencia con el tratamiento de TARCEVA® fue visto a lo largo de los subconjuntos de pacientes incluyendo exposición anterior a taxanos, historia de fumador, género, edad, histología, pérdida de peso previa, tiempo entre el diagnóstico inicial y randomización y ubicación geográfica. El HR en el grupo de TARCEVA® relativo al grupo placebo fueron menos de 1.0, sugiriendo que el beneficio de supervivencia de TARCEVA® fue robusto a lo largo de los subconjuntos. Es de notar que el beneficio de supervivencia de TARCEVA® fue comparable en los pacientes con un PS de ECOG en la línea basal de 2–3 (HR = 0.77) o un PS de 0 – 1 (HR=0.73) y pacientes en quienes habían recibido un régimen de quimioterapia (HR = 0.76) o dos o más regímenes (HR=0.76).

También fue observado un beneficio de supervivencia de TARCEVA® en pacientes quienes no alcanzaron una respuesta tumoral objetiva (mediante RECIST). Esto fue evidenciado por un HR para muerte de 0.82 entre los pacientes cuya mejor respuesta fue enfermedad estable o enfermedad progresiva.

Se resumen en la Tabla 5 los resultados para el estudio BR.21, incluyendo supervivencia, tiempo para deterioro de síntomas relacionados con cáncer de pulmón y supervivencia libre de progresión.

Tabla 5: Estudio BR.21- Resultados de Eficacia

El deterioro de síntoma fue medido utilizando los cuestionarios de calidad de vida QLQ-C30 y QLQ-LC13 de la EORTC. Las puntuaciones en la línea basal de tos, disnea y dolor fueron similares en los dos grupos de tratamiento. TARCEVA® resultó en beneficio de síntomas al prolongar significativamente el tiempo para el deterioro en tos (HR=0.75), disnea (HR=0.72) y dolor (HR=0.77) versus placebo. Estos beneficios en síntomas no fueron debidos a un incremento en el uso de radioterapia paliativa o medicamentos concomitantes en el grupo de TARCEVA®.

La mediana de la PFS fue 2.2 meses en el grupo de TARCEVA® comparado con 1.8 meses en el grupo placebo. El HR para la progresión, ajustado por factores de estratificación y el estatus de HER1/EGFR status fue 0.61 (95% CI: 0.51 – 0.73; p<0.001). El porcentaje de la PFS a 6 meses fue 24.5% y 9.3% respectivamente para los grupos TARCEVA® y placebo.

La tasa de respuesta objetiva por RECIST en el grupo de TARCEVA® fue 8.9% (95% CI: 6.4–12.0). La mediana de la duración de la respuesta fue 7.8 meses, en el rango desde 2.2 meses – 13.2+ meses. Dos respuestas (0.9%, 95% CI: 0.1–3.4) fueron reportados en el grupo placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron respuesta completa, respuesta parcial, o enfermedad estable fue 44.0% y 27.5% respectivamente, para los grupos TARCEVA® y placebo (p=0.004).

En un estudio doble ciego, randomizado, de fase III (MO22162, CURRENTS) comparando dos dosis de TARCEVA® (300 mg vs. 150 mg) en fumadores actuales (media de 38 paquetes al año) con NSCLC localmente avanzado o metastásico en el escenario de segunda línea luego a falla de quimioterapia, la dosis de 300 mg de TARCEVA® no demostró beneficio sobre la PFS sobre la dosis recomendada (7.00 vs. 6.86 semanas, respectivamente). Los pacientes en este estudio no fueron seleccionados en base al estatus de mutación EGFR.

• Cáncer Pancreático – TARCEVA® en combinación con Gemcitabina: La eficacia y seguridad de TARCEVA® en combinación con gemcitabina como un tratamiento de primera línea fueron evaluadas en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo, en 569 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico (Estudio PA.3). Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir TARCEVA® (100 mg o 150 mg) o placebo una vez al día en un programa continuo más gemcitabina IV (1000 mg/m2, Ciclo 1 - días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; Ciclo 2 y ciclos subsecuentes - Días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas (dosis aprobada y programa para cáncer de páncreas de conformidad con la información del producto de gemcitabina). TARCEVA® o placebo fue tomado por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los puntos finales del estudio incluyeron supervivencia general, tasa de respuesta, y supervivencia libre de progresión (PFS). La duración de la respuesta también fue examinada. El punto final primario fue la supervivencia. Un total de 285 pacientes fueron randomizados a recibir gemcitabina más TARCEVA® (261 pacientes en la cohorte de 100 mg y 24 pacientes en la cohorte de 150 mg) y 284 pacientes fueron randomizados a recibir gemcitabina más placebo (260 pacientes en la cohorte de 100 mg y 24 pacientes en la cohorte de 150 mg). Fueron hechas muy pocas observaciones para la cohorte de 150 mg para permitir la obtención de conclusiones.

Las características de la enfermedad y demográfica en la línea basal de los pacientes fueron similares entre los 2 grupos de tratamiento excepto por una ligera mayor proporción de mujeres en el brazo de 100 mg de TARCEVA® más gemcitabina (51%) comparado con el brazo placebo más gemcitabina (44%). La mediana del tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la randomización fue aproximadamente 1.0 meses. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un estatus de desempeño (PS) de ECOG de 1 y 17% tenían una PS de ECOG en la línea basal de 2. La mayoría de los pacientes presentaron enfermedad metastásica al ingreso en el estudio como la manifestación inicial del cáncer pancreático (77% en el brazo de TARCEVA®, 76% en el brazo placebo).

La supervivencia fue evaluada en la población de intención a tratar basada en los datos de seguimiento de supervivencia incluyendo 551 muertes. Los resultados se presentan para la cohorte de dosis de 100 mg (504 muertes) en la Figura 2. El HR ajustado por muerte en el grupo de TARCEVA® relativo al grupo placebo fue 0.82 (95% CI: 0.69 – 0.98; p=0.028). El porcentaje de pacientes vivos a los 12 meses fue 23.8% en el grupo de TARCEVA® comparado con 19.4% en el grupo placebo. La mediana de la supervivencia general fue 6.4 meses en el grupo de TARCEVA® comparado con 6 meses en el grupo placebo.

Figure 2: Curva Kaplan-Meier para la supervivencia general de los pacientes en la cohorte de 100 mg de TARCEVA® por grupo de tratamiento en el Estudio PA.3

Tabla 6: Estudio PA.3 Resultados de Eficacia

La mediana de la PFS fue 3.81 meses (16.5 semanas) en el grupo de TARCEVA® (95% CI; 3.58 – 4.93) comparado con 3.55 meses (15.2 semanas) en el grupo placebo (95% CI; 3.29 – 3.75; p = 0.006).

La mediana de la duración de la respuesta fue 5.5 meses, en el rango de 0.85 meses – 12.8+ meses. La tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y respuesta parcial) fue 8.6% en el grupo de TARCEVA® y 7.9% en el grupo placebo. La proporción de pacientes que experimentaron respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable fue 59% y 49.4% respectivamente, para los grupos TARCEVA® y placebo (p=0.036).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Erlotinib oral es bien absorbido y tiene una fase de absorción extendida con media de niveles pico en plasma apareciendo aproximadamente a las 4 horas luego de la dosificación oral. Un estudio en voluntarios sanos normales proporcionó un estimado de biodisponibilidad de 59%. La exposición luego de una dosis oral puede ser incrementada por los alimentos.

Luego de la absorción, erlotinib se une altamente en sangre con una unión de aproximadamente de 95% con los componentes de la sangre, principalmente a las proteínas del plasma (p.ej. albúmina y glicoproteína ácida alfa-1 [AAG]).

Distribución: Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye dentro del tejido tumoral de humanos. En un estudio de 4 pacientes (3 con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas [NSCLC] y 1 con cáncer de laringe) recibiendo dosis orales diarias de 150 mg de TARCEVA®, las muestras de tumor a partir de escisiones quirúrgicas en el día 9 del tratamiento revelaron concentraciones de erlotinib en el tumor que promediaron 1 185 ng/g de tejido. Esto correspondió a un promedio general de 63% de las concentraciones pico en plasma, observadas en el estado estable. Los metabolitos activos principales estuvieron presentes en los tumores a concentraciones promediando 160 ng/g de tejido, lo que correspondió a un promedio general de 113% de las concentraciones pico en plasma observadas en el estado estable. Los estudios de distribución tisular utilizando autoradiografía de cuerpo completo luego de la administración oral de erlotinib etiquetado [14C] en ratones atímicos nude con xenoinjerto de tumor HN5 (carcinoma de cabeza y cuello carcinoma) han mostrado distribución tisular rápida y extensiva con concentraciones máximas de fármaco radioetiquetado en tumores (aproximadamente 73% de aquella en plasma) y la mayoría de otros tejidos observados por coincidir con la concentración pico en plasma.

Metabolismo: Erlotinib es metabolizado por los citocromos hepáticos en humanos, principalmente CYP3A4/ CYP3A5 y en una menor extensión por el CYP1A2. El metabolismo extra-hepático por el CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en el pulmón y CYP1B1 en tejido tumoral, contribuyen potencialmente a la depuración metabólica de erlotinib. Los estudios in vitro indican que aproximadamente 80 – 95% de erlotinib es por la enzima CYP3A4. Existen 3 vías metabólicas principales identificadas: 1) O-desmetilación de cualquier lado de la cadena o de ambos, seguido por oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la fracción acetileno seguido por hidrólisis en el ácido carboxílico; y 3) hidroxilación aromática de la fracción fenil-acetileno. Los metabolitos principales de erlotinib producidos por O-desmetilación de cualquier lado de la cadena tienen potencia comparable a erlotinib en ensayos preclínicos in vitro. Estos están presentes en plasma en niveles que son <10% de erlotinib y muestran farmacocinética similar a erlotinib. Los metabolitos y cantidades traza de erlotinib son excretados predominantemente vía fecal (> 90%), con eliminación renal contabilizando solo una pequeña cantidad de una dosis oral.

Excreción: Un análisis farmacocinético de población en 591 pacientes recibiendo TARCEVA® como agente único (252 pacientes de estudios de Fase II A248-101, A248-1003, A248-1007 y OSI2288g; 339 pacientes del estudio de Fase III BR.21) muestra una depuración aparente media de 4.47 L/hora con una mediana de vida media de 36.2 horas. Por lo tanto, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en el estado estable se esperaría que ocurriera en aproximadamente 7 – 8 días. No fueron observadas relaciones significativas entre la depuración aparente predicha y la edad del paciente, peso corporal, género y etnicidad.

Los factores del paciente, los cuales se correlacionan con la farmacocinética de erlotinib son bilirrubina sérica total, AAG y fumador actual. Las concentraciones séricas incrementadas de bilirrubina total y AAG fueron asociadas con una tasa menor de depuración de erlotinib, sin embargo, los fumadores tuvieron una mayor tasa de depuración de erlotinib.

Fue conducido un segundo análisis farmacocinético de población incorporando los datos de erlotinib de 204 pacientes con cáncer de páncreas quienes recibieron erlotinib más gemcitabina. Este análisis demostró que las covariables que afectan la depuración de erlotinib en pacientes del estudio pancreático fueron muy similares a aquellas vistas en el análisis farmacocinético previo como agente único. No fueron identificados nuevos efectos de covariable. La coadministración de gemcitabina no tuvo efecto sobre la depuración de erlotinib en plasma.

Luego de una dosis oral de 150 mg de TARCEVA® (591 pacientes – ver anterior), en el estado estable, la mediana del tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma es aproximadamente 4 horas con mediana de concentración máxima en plasma alcanzada de 1 995 ng/mL. Antes de la siguiente dosis a las 24 horas, la mediana de la concentración mínima en plasma es 1 238 ng/mL. La mediana del AUC alcanzada durante el intervalo de dosificación en el estado estable es 41.3 μg.h/mL.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales:

• Insuficiencia hepática: Erlotinib es depurado principalmente por el hígado. La exposición a erlotinib fue similar en pacientes con función hepática moderadamente alterada (puntuación de Child-Pugh 7–9) comparado con pacientes con función hepática adecuada.

La farmacocinética de erlotinib y de sus metabolitos o-desmetilados OSI-420 y OSI-413 fue evaluada en 36 pacientes con tumores sólidos avanzados luego de una dosis oral única de 150 mg. Veinte y un pacientes tenían función hepática adecuada (bilirrubina sérica total ≤ límite superior normal (ULN) y AST/AST ≤1.5 x ULN) y 15 tenían insuficiencia hepática moderada (puntuación Child- Pugh 7–9).

Las exposiciones a erlotinib y a metabolito fueron similares entre los dos grupos, con AUC medias geométricas de 29 y 27 μg.h/mL para erlotinib en función hepática adecuada y alterada respectivamente y 2.0 y 2.4 μg.h/mL para metabolitos, respectivamente. Sin embargo, los intervalos de confianza de los radios de las AUC fueron amplios, de modo que no pudo ser concluidos que las exposiciones fueran equivalentes. La Cmáx de erlotinib fue significativamente menor en pacientes con insuficiencia hepática moderada comparada con aquellos con función hepática adecuada, consistente con el Tmáx retardado. Las diferencias en Cmáx y Tmáx no son clínicamente significativas.

• Insuficiencia renal: Erlotinib y sus metabolitos no son excretados significativamente por los riñones (menos de 9% de una dosis única es excretada en la orina). No han sido conducidos estudios clínicos en pacientes con función renal comprometida.

• Fumadores: Un estudio farmacocinético en sujetos sanos no fumadores y sujetos sanos que fuman actualmente mostró que fumar cigarrillos lleva a depuración incrementada de, y exposición disminuida a, erlotinib. Luego de una dosis única de 150 mg de erlotinib, el AUC0-infinity en fumadores fue alrededor de 1/3 de aquellos en nunca fumadores/fumadores anteriores (n=16 en cada uno de los brazos de fumador y nunca/anterior fumador). Esta exposición reducida en fumadores es presumiblemente debida a la inducción de CYP1A1 en los pulmones y CYP1A2 en el hígado.

En el estudio pivotal de Fase III en NSCLC (ver Propiedades farmacodinámicas), los fumadores alcanzaron una mediana de concentración valle en plasma en el estado estable de erlotinib de 0.65 μg/mL (n = 16) la cual fue aproximadamente 2 veces menor que en fumadores anteriores o en pacientes que nunca habían fumado (1.28 μg/mL, n = 108). Este efecto estuvo acompañado por un incremento de 24% en la depuración aparente de erlotinib en plasma.

En un estudio de Fase I de escalada de dosis en pacientes con NSCLC que eran fumadores, el análisis farmacocinético en el estado estable indicó un incremento proporcional a la dosis en la exposición a erlotinib cuando la dosis de TARCEVA® fue incrementada de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La mediana de la concentración valle en plasma en el estado estable a la dosis de 300 mg en fumadores en este estudio fue 1.22 μg/mL (n=17) comparada con 0.38 μg/mL (n=15) a 150 mg. En un estudio doble ciego, randomizado, de fase III (MO22162, CURRENTS) comparando dos dosis de TARCEVA® (300 mg vs. 150 mg) en fumadores actuales con NSCLC localmente avanzado o metastásico, una dosis de 300 mg no mostró mejoría en eficacia en el tratamiento de segunda línea luego de quimioterapia comparado con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que continúan fumando cigarrillos (ver Propiedades farmacodinámicas).

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones:

TARCEVA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa a TARCEVA® o a cualquiera de sus excipientes.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Los efectos de este medicamento sobre la capacidad de una persona para conducir y utilizar maquinarias no fueron evaluados como parte de su registro.

Reacciones adversas:

La evaluación de la seguridad de TARCEVA® está basada en los datos de más de 1500 pacientes tratados con al menos una dosis de 150 mg de TARCEVA® en monoterapia, y más de 3000 pacientes quienes recibieron 100 o 150 mg de TARCEVA® en combinación con gemcitabina.

La incidencia de reacciones adversas reportadas con TARCEVA® solo o en combinación con quimioterapia está resumida en las tablas a continuación y está basada en los datos de los estudios clínicos. Las reacciones adversas listadas fueron aquellas reportadas en al menos 10% (en el grupo de TARCEVA®) de los pacientes y ocurrieron más frecuentemente (≥3%) en pacientes tratados con TARCEVA® que en el brazo comparador.

Monoterapia con TARCEVA®: Las reacciones adversas listadas en la Tabla 1 están basadas en los datos del estudio pivotal BR.21 conducido en 731 pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico luego de falla de al menos un régimen previo de quimioterapia. Los pacientes fueron randomizados 2:1 para recibir 150 mg de TARCEVA® o placebo, tomados por vía oral una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron rash y diarrea (cualquier Grado, 75% y 54%, respectivamente), la mayoría fueron Grado 1 – 2 en severidad y manejables sin intervención. El rash y la diarrea Grado 3 o Grado 4 ocurrieron en 9% y 6% respectivamente en los pacientes tratados con TARCEVA® y cada uno resultó en descontinuación del estudio en 1% de los pacientes. El rash y la diarrea disminuyeron luego de la descontinuación de TARCEVA®. La reducción de la dosis por rash y diarrea fue necesaria en 6% y 1% de los pacientes respectivamente. En el estudio BR.21, la mediana del tiempo para el inicio del rash fue 8 días y la mediana del tiempo para la aparición de diarrea fue 12 días.

Tabla 1: Reacciones adversas ocurriendo más frecuentemente (≥3%) en el grupo tratado con TARCEVA® que en el grupo con placebo y en ≥10% de los pacientes en el grupo de TARCEVA® en el estudio BR.21

En otros dos estudios doble ciego, randomizados, controlados con placebo de Fase III (BO18192 y BO25460) conducidos en un total de 1532 pacientes con NSCLC avanzado, recurrente o metastásico luego de quimioterapia estándar de primera línea basada en platino, no fueron identificadas nuevas señales en la población de análisis de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes vistas en pacientes tratados con TARCEVA® en los estudios BO18192 y BO25460 fueron rash y diarrea (ver Tabla 2). No fueron observados rash o diarrea Grado 4 en ninguno de los estudios. El rash y la diarrea resultaron en descontinuación de TARCEVA® en 1% y <1% de los pacientes respectivamente en el Estudio BO18192, mientras que ningún paciente descontinuó debido a rash o diarrea en el BO25460. Las modificaciones de dosis (interrupciones o reducciones) por rash o diarrea fueron necesarias en 8.3% y 3% de los pacientes, respectivamente, en el Estudio BO18192 y 5.6% y 2.8% de los pacientes, respectivamente, en el Estudio BO25460.

Tabla 2: Tabla de ADR para los ADR más frecuentes en los Estudios BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO)

En el estudio abierto, randomizado, de fase II ML 20650, conducido en 154 pacientes, la seguridad de TARCEVA® para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC con mutaciones activadoras de EGFR fue evaluada en 75 pacientes; no fueron observadas nuevas señales de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes vistas en pacientes tratados con TARCEVA® en el estudio ML 20650 fueron rash y diarrea (cualquier Grado 80% y 57%, respectivamente), la mayoría fueron Grado 1-2 en severidad y manejables sin intervención. El rash y la diarrea Grado 3 ocurrieron en 9% y 4% de los pacientes, respectivamente. No fueron observados rash o diarrea Grado 4. Tanto el rash como la diarrea resultaron en la descontinuación de TARCEVA® en 1% de los pacientes. Las modificaciones de dosis (interrupciones o reducciones) por rash y diarrea fueron necesarias en 11% y 7% de los pacientes, respectivamente.

TARCEVA® en combinación con Quimioterapia: Las reacciones adversas listadas en la Tabla 3 están basadas en los datos del brazo de TARCEVA® de un estudio clínico controlado (PA.3) donde 259 pacientes con cáncer pancreático recibieron 100 mg de TARCEVA® más gemcitabina comparados con 256 pacientes en el brazo placebo más gemcitabina.

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio PA.3 en pacientes con cáncer pancreático recibiendo 100 mg de TARCEVA® más gemcitabina fueron fatiga (73%), rash (69%) y diarrea (48%). En el brazo de TARCEVA® más gemcitabina, fueron reportados rash y diarrea Grado 3 o Grado 4 en 5% de los pacientes. La mediana del tiempo para el inicio de rash y diarrea fue 10 días y 15 días respectivamente. El rash y la diarrea ambos resultaron en reducciones de dosis en 2% de los pacientes y resultaron en descontinuación del estudio en hasta 1% de los pacientes recibiendo TARCEVA® más gemcitabina.

La cohorte de 150 mg de TARCEVA® más gemcitabina (23 pacientes) fue asociada con una mayor tasa de ciertas reacciones adversas específicas de la clase incluyendo rash y requirió reducción o interrupción de dosis más frecuente.

Tabla 3: Reacciones adversas ocurriendo en ≥10% y más frecuentemente (≥3%) en pacientes tratados con TARCEVA® 100 mg más gemcitabina que en el grupo tratado con placebo más gemcitabina en el Estudio PA.3

Más Información sobre Reacciones Adversas de Interés Especial: Las siguientes reacciones adversas han sido observadas en pacientes que recibieron monoterapia con TARCEVA® o TARCEVA® 100 mg y 150 mg en combinación con gemcitabina.

Los siguientes términos son utilizados para clasificar las reacciones adversas por frecuencia: muy común (≥1/10); común (≥1/100, <1/10); no común (≥ 1/1000, <1/100); rara (≥1/10 000, <1/1000); muy rara (<1/10 000) incluyendo reportes aislados.

Las reacciones adversas muy comunes son presentadas en las Tablas 1, 2 y 3, los eventos adversos en otras categorías de frecuencia se resumen a continuación:

• Trastornos gastrointestinales: Las perforaciones gastrointestinales han sido reportadas no comúnmente (en menos de 1% de los pacientes) con el tratamiento de TARCEVA®, en algunos casos con un resultado fatal (ver Advertencias y precauciones). Los casos de sangramiento gastrointestinal han sido reportados comúnmente (incluyendo algunas fatalidades), algunos asociados con la administración concomitante de warfarina (ver Advertencias y precauciones). y algunos con la administración concomitantes de AINES.

• Trastornos hepatobiliares: Las anormalidades en pruebas de función hepática (incluyendo elevación de alanino aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], bilirrubina) han sido observadas comúnmente en estudios clínicos de TARCEVA®. En el estudio PA.3, estas ocurrieron muy comúnmente. Estas fueron principalmente leves o moderadas en severidad, transitorias en naturaleza, o asociadas con metástasis hepáticas. Han sido reportados raros casos de falla hepática y síndrome hepato-renal (incluyendo fatalidades) durante el uso de TARCEVA®. Los factores de confusión han incluido enfermedad hepática pre-existente o medicamentos hepatotóxicos concomitantes. (ver Advertencias y precauciones).

• Trastornos oculares: Han sido reportados casos muy raros de perforación de córnea o ulceración durante el uso de TARCEVA® ver Advertencias y precauciones).

Queratitis y conjuntivitis han sido reportadas comúnmente con TARCEVA®. Crecimiento anormal de pestañas incluyendo: pestañas encarnadas, crecimiento excesivo y engrosamiento de pestañas han sido reportados (ver Advertencias y precauciones).

• Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino: Ha habido reportes no comunes de enfermedad pulmonar intersticial seria, incluyendo fatalidades, en pacientes recibiendo TARCEVA® para el tratamiento de NSCLC y otros tumores sólidos avanzados.

También han sido reportados casos de epistaxis comúnmente tanto en estudios en NSCLC como en cáncer pancreático.

• Trastornos de piel y del tejido subcutáneo: Ha sido reportado rash muy comúnmente en pacientes recibiendo TARCEVA® y en general se manifiesta como un rash eritematoso y papulopustular leve o moderado que puede aparecer o empeorar en áreas expuestas al sol. Para los pacientes que están expuestos al sol puede ser recomendable vestimenta protectora para el sol y/o el uso de protector solar. Han sido observados acné, dermatitis acneiforme y foliculitis de manera común, la mayoría de estos eventos fueron leves o moderados, y no serios. Las fisuras en la piel, principalmente no serias, fueron reportadas comúnmente y en la mayoría de los casos estuvieron asociadas con rash y piel seca. Otras reacciones leves en la piel tales como hiperpigmentación han sido observadas no comúnmente (en menos de 1% de los pacientes).

Han sido reportadas condiciones de piel ampollosa, ampulosas y exfoliantes, incluyendo raros casos sugestivos de síndrome de Stevens - Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, las cuales en algunos casos fueron fatales (ver Advertencias y precauciones). Fueron reportados en estudios clínicos cambios en cabello y uñas, principalmente no serios, p. ej. fueron reportados paroniquia comúnmente e hirsutismo, y cambios en pestañas y cejas y uñas quebradizas o caídas no comúnmente.

• Trastornos cardiovasculares: En el estudio pivotal de cáncer pancreático hubo un exceso de infarto al miocardio/isquemia (2.3% vs. 1.2%) y accidentes cerebrovasculares (2.3% vs. 0%) en el grupo TARCEVA®/gemcitabina comparado con el grupo placebo/gemcitabina.

Experiencia post-comercialización:

• Trastornos de piel y del tejido subcutáneo: Han sido reportados cambios en cabello y uñas principalmente no serios de manera no común en vigilancia post comercialización, p. ej. hirsutismo, cambios en pestañas/cejas, paroniquia, y caída y resquebrajamiento de uñas.

Han sido reportados casos de uveitis durante la vigilancia post comercialización.

Reporte de sospecha de reacciones adversas: El reporte de sospecha de reacciones adversas luego del registro del producto medicinal es importante. Este permite el monitoreo continuo del balance riesgo–beneficio de los productos medicamentosos.

Se solicita a los profesionales del cuidado de la salud que reporten cualquier sospecha de reacciones adversas.

Los pacientes deben comunicar cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto a su médico o su químico farmacéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

TARCEVA® es metabolizado por los citocromos hepáticos en humanos, principalmente CYP3A4/CYP3A5, y en una menor extensión por el CYP1A2 y la isoforma pulmonar CYP1A1. Pueden ocurrir interacciones potenciales con medicamentos que son metabolizados por, o son inhibidores o inductores de estas enzimas.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 disminuyen el metabolismo de erlotinib e incrementan las concentraciones plasmáticas de erlotinib. La inhibición del metabolismo del CYP3A4 por ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día por 5 días) resultó en una exposición incrementada a TARCEVA® (86% en la mediana de la AUC de TARCEVA®) y un incremento de 69% en la concentración máxima (Cmáx) al ser comparada con TARCEVA® solo. Cuando TARCEVA® fue coadministrado con ciprofloxacina, un inhibidor tanto de CYP3A4 como de CYP1A2, la exposición a TARCEVA® [AUC] y Cmáx incrementó en 39% y 17% respectivamente. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar TARCEVA® con inhibidores potentes de CYP3A4 o de la combinación CYP3A4/CYP1A2 tales como ketoconazol, atazanavir, claritromicina, eritromicina, indinavir, itraconazole, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina y voriconazol. En estas situaciones, la dosis de TARCEVA® debe ser reducida si es observada toxicidad.

Los inductores potentes del CYP3A4 incrementan el metabolismo de erlotinib y disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de erlotinib. La inducción del metabolismo del CYP3A4 por rifampicina (600 mg por vía oral 4 veces al día por 7 días) resultó en una disminución de 69% en la mediana del AUC de TARCEVA®, luego de una dosis de 150 mg de TARCEVA®, al ser comparada con TARCEVA® solo.

En otro estudio, el pre-tratamiento y la coadministración de rifampicina con una dosis única de 450 mg de TARCEVA® resultó en una disminución en la media de la exposición a erlotinib [AUC], la cual fue 57.5% de una dosis única de TARCEVA® de 150 mg en la ausencia del tratamiento con rifampicina. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar TARCEVA® con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital Hierba de San Juan. Deben ser considerados tratamientos alternativos carentes de actividad inductora potente del CYP3A4 cuando sea posible. Para los pacientes que requieren tratamiento concomitante con TARCEVA® y un inductor potente del CYP3A4 tal como la rifampicina, debe ser considerado un aumento en la dosis a 300 mg mientras la seguridad es monitoreada cercanamente, y si es bien tolerado por más de 2 semanas, puede ser considerado un incremento adicional a 450 mg con monitoreo cercano de la seguridad. Las dosis mayores no han sido estudiadas en este escenario.

El pre-tratamiento o la coadministración de TARCEVA® no alteró la depuración de los sustratos prototípicos del CYP3A4 midazolam y eritromicina. Por lo tanto, no son probables las interacciones significativas con la depuración de otros sustratos del CYP3A4. La disponibilidad oral del midazolam pareció disminuir en hasta 24%, lo que sin embargo no fue atribuido a efectos sobre la actividad del CYP3A4.

La solubilidad de TARCEVA® es dependiente del pH. La solubilidad de TARCEVA® disminuye con incrementos del pH. Los medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal superior pueden alterar la solubilidad de TARCEVA® y, por lo tanto, su biodisponibilidad. La coadministración de TARCEVA® con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, disminuyó la exposición a TARCEVA® [AUC] y la Cmáx en 46% y 61% respectivamente. No hubo cambio en el Tmáx o en la vida media. La administración concomitante de TARCEVA® con 300 mg de ranitidina, un antagonista de receptor de H2, disminuyó la exposición a TARCEVA® [AUC] y la Cmáx en 33% y 54% respectivamente. Por lo tanto, la coadministración de TARCEVA® con medicamentos que reducen la producción del ácido gástrico debe ser evitada donde sea posible. El incremento de la dosis de TARCEVA® no es probable que compense la pérdida de exposición. Sin embargo, cuando TARCEVA® fue dosificado de manera gradual 2 horas antes o 1’ horas luego de 150 mg de ranitidina dos veces al día, la exposición a TARCEVA® [AUC] y la Cmáx disminuyó en 15% y 17% respectivamente. Si los pacientes necesitan ser tratados con tales medicamentos, un antagonista de receptor de H2 debe ser considerado y utilizado de manera gradual. TARCEVA® debe ser tomado al menos 2 horas antes o 10 horas luego de la dosificación del antagonista de receptor de H2.

Las elevaciones del Radio International Normalizado (INR por sus siglas en inglés) y los eventos hemorrágicos, incluyendo sangramientos gastrointestinales, han sido reportadas en estudios clínicos, algunos asociados con la administración concomitante de warfarina. Los pacientes tomando warfarina u otros anticoagulantes derivados de cumarina deben ser monitoreados regularmente por cambios en el tiempo de protrombina o INR.

La combinación de TARCEVA® con una estatina puede incrementar el potencial para miopatía inducida por estatina, incluyendo rabdomiólisis, la cual fue observada raramente.

En un estudio de Fase Ib no hubo efectos significativos de la gemcitabina sobre la farmacocinética de TARCEVA® ni hubo efectos significativos de TARCEVA® sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

El impacto del cigarrillo sobre la eficacia de TARCEVA® no es conocido, sin embargo, los fumadores deben ser advertidos de dejar de fumar ya que el fumar cigarrillos, lo que es conocido por inducir los CYP1A1 y CYP1A2, ha demostrado reducir la exposición a TARCEVA® en 50–60% (ver Propiedades farmacocinéticas).

Incompatibilidades:

Las incompatibilidades no se evaluaron o no se identificaron como parte del registro de este medicamento.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones:

Estado de la mutación del EGFR: Es recomendado que el análisis de la mutación EGFR sea hecho antes del inicio de TARCEVA® como terapia de primera línea o de mantenimiento en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico. Debe ser utilizado un test robusto y bien validado para mutaciones activadoras EGFR.

Combinación con quimioterapia: Los estudios randomizados controlados han demostrado que TARCEVA® combinado con doble quimioterapia citotóxica basada en platino en NSCLC avanzado no proporciona beneficio agregado sobre la quimioterapia citotóxica sola.

Enfermedad Pulmonar Intersticial (ILD): Han sido reportados no comúnmente casos de eventos semejantes a ILD incluyendo fatalidades en pacientes recibiendo TARCEVA® para el tratamiento de NSCLC, cáncer de páncreas, u otros tumores sólidos avanzados. En el estudio pivotal de Fase III BR.21 en NSCLC, la incidencia de eventos serios semejantes a ILD (0.8%) fue la misma tanto en el grupo placebo como TARCEVA®. En un metanálisis de estudios clínicos controlados, randomizados en NSCLC, la incidencia de eventos semejantes a ILD fue 0.9% en TARCEVA® comparado con 0.4% en pacientes en los brazos de control.

En el estudio en cáncer pancreático en combinación con gemcitabina, la incidencia de eventos semejantes a ILD fue 2.5% en el grupo de TARCEVA® más gemcitabina versus 0.4% en el grupo tratado con placebo más gemcitabina. Algunos ejemplos de diagnósticos reportados en pacientes sospechosos de tener eventos semejantes a ILD incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterativa, fibrosis pulmonar, Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda, infiltración pulmonar y alveolitis. Estos eventos semejantes a ILS iniciaron a partir de unos pocos días a varios meses luego del inicio de la terapia con TARCEVA®. La mayoría de los casos fueron asociados con factores de confusión o contribuyentes tales como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, enfermedad de parénquima pulmonar pre-existente, enfermedad pulmonar metastásica o infecciones pulmonares. No ha sido establecida una asociación causal de los eventos semejantes a ILS con la terapia de TARCEVA®.

En pacientes quienes desarrollan inicio agudo de síntomas pulmonares inexplicables nuevos o progresivos tales como disnea, tos y fiebre, la terapia con TARCEVA® debe ser interrumpida pendiente la evaluación diagnóstica. Si es diagnosticada ILD, TARCEVA® debe ser descontinuado e iniciar el tratamiento apropiado según la necesidad (ver Reacciones adversas).

Efectos sobre el ECG: Los estudios in vitro indican que TARCEVA® bloquea el canal hERG K+ produciendo inhibición de 20% a concentraciones 1.6 – 8 veces mayores que la concentración pico de TARCEVA® libre en humanos y, por lo tanto, tiene el potencial para inhibir la repolarización del potencial de acción cardíaco. La significancia clínica de estos hallazgos es desconocida y los efectos adversos de ECG no han sido observados en estudios humanos hasta la fecha.

Diarrea y Deshidratación: Ha ocurrido diarrea en pacientes con TARCEVA® y la diarrea moderada o severa debe ser tratada con loperamida. En algunos casos puede ser necesaria la reducción de la dosis. En el caso de diarrea severa o persistente, náusea, anorexia o vómito asociado con deshidratación, la terapia con TARCEVA® debe ser interrumpida y deben ser tomadas las medidas apropiadas para tratar la deshidratación.

Hipopotasemia, Insuficiencia Renal: Ha habidos reportes raros de hipopotasemia e insuficiencia renal (incluyendo fatalidades). Algunos reportes de insuficiencia renal fueron secundarios a deshidratación severa debido a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos por quimioterapia concomitante. En casos más severos o persistentes, o casos llevando a deshidratación, particularmente en grupos de pacientes con factores de riesgo agravantes (medicamentos concomitantes, síntomas o enfermedades u otras condiciones predisponentes incluyendo edad avanzada), La terapia con TARCEVA® debe ser interrumpida y deben ser tomadas medidas apropiadas para rehidratar intensamente los pacientes por vía intravenosa. Adicionalmente, la función renal y los electrolitos séricos incluyendo potasio deben ser monitoreados en pacientes en riesgo de deshidratación.

Intolerancia a la lactosa: Los comprimidos de TARCEVA® contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Hepatotoxicidad, Hepatitis, Insuficiencia hepática: Las anormalidades en pruebas de función hepática (incluyendo elevación de alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina) han sido observadas de manera no frecuente. Estas fueron principalmente leves o moderadas en severidad, transitorias en naturaleza, o asociadas con metástasis hepáticas.

Han sido reportados raros casos de insuficiencia hepática y síndrome hepatorenal (incluyendo fatalidades) durante el uso de TARCEVA®. Los factores de confusión han incluido enfermedad hepática pre-existente o medicamentos hepatotóxicos concomitantes. Por lo tanto, en tales pacientes, deben ser consideradas las pruebas de función hepática.

El tratamiento con TARCEVA® debe ser interrumpido o descontinuado si los cambios en la función hepática son severos (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).

Perforaciones gastrointestinales: Los pacientes recibiendo TARCEVA® están en un riesgo incrementado de desarrollar perforación gastrointestinal, la cual fue observada de manera no común (incluyendo algunos casos con un resultado fatal). Los pacientes recibiendo agentes anti-angiogénicos, corticosteroides, AINES, y/o quimioterapia basada en taxanos, o quienes tienen una historia previa de ulcera péptica o enfermedad de divertículos están en riesgo incrementado. TARCEVA® debe ser descontinuado permanentemente en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal (ver Reacciones adversas).

Trastornos de Piel Exfoliante y ampollosa: Han sido reportadas condiciones de piel con ampollas, ampulosas y exfoliantes, incluyendo raros casos sugestivos de síndrome de Stevens - Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, las cuales en algunos casos fueron fatales (ver Efectos adversos: Efectos indeseables). El tratamiento con TARCEVA® debe ser interrumpido o descontinuado si el paciente desarrolla condiciones bullosas, ampulosas o exfoliantes severas.

Trastornos oculares; Han sido reportados casos muy raros de perforación de córnea o ulceración durante el uso de TARCEVA®. Han sido observados otros trastornos oculares incluyendo crecimiento anormal de pestañas, queratoconjuntivitis sicca o queratitis con el tratamiento de TARCEVA® los cuales también son factores de riesgo para ulceración/perforación de córnea. La terapia con TARCEVA® debe ser interrumpida o descontinuada si los pacientes presentan trastornos oculares agudos/que empeoran tales como dolor ocular (ver Reacciones adversas).

Uso en ancianos: Del número total de pacientes participando en el estudio de Fase III BR. 21, 62% fueron menores de 65 años de edad y 38% de los pacientes eran de 65 años o mayores- El beneficio de supervivencia fue mantenido a lo largo de ambos grupos etarios (ver Propiedades farmacodinámicas). No fueron observadas diferencias significativas en la seguridad o farmacocinética entre pacientes más jóvenes o mayores. Por lo tanto, no son recomendados ajustes de dosis en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de TARCEVA® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: En vista de la variabilidad en la farmacocinética, TARCEVA® debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y la dosis debe ser adaptada a pacientes individuales (ver Propiedades farmacocinéticas).

Los pacientes con insuficiencia hepática están en un riesgo incrementado de insuficiencia hepática durante el tratamiento con TARCEVA®. Por lo tanto, es recomendado el monitoreo cercano de la función hepática. El tratamiento con TARCEVA® debe ser interrumpido o descontinuado si los cambios en la función hepática son severos (ver Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).

La seguridad y la eficacia de TARCEVA® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática severa (bilirrubina sérica total >3 x ULN). No es recomendado el uso de TARCEVA® en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Uso Pediátrico: La seguridad y eficacia de TARCEVA® no han sido estudiadas en pacientes menores de 18 años de edad.

Efectos sobre pruebas de laboratorio: No hay datos disponibles.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Efectos sobre la Fertilidad: TARCEVA® no dañó la fertilidad en ratas macho recibiendo dosis que resultaron en concentraciones plasmáticas del fármaco similares a aquellas en humanos. TARCEVA® administrado en 10 mg/kg/día (1.5 veces la dosis clínica basada en el AUC relativa) por 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de la gestación afectó la ovulación en ratas hembras, resultando en una reducción en el número de cuerpos lúteos.

Uso en Embarazo – Categoría C: No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas utilizando TARCEVA®. Los estudios en animales han demostrado alguna toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos sobre seguridad). El potencial para humanos es desconocido.

Las mujeres con potencial para embarazarse deben ser advertidas de evitar el embarazo mientras toman TARCEVA®. Deben ser utilizados métodos anticonceptivos adecuados durante la terapia y por al menos 2 semanas luego de completar la terapia. Los tratamientos solo deben ser continuados en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo para el feto.

Uso en Lactancia: No es conocido si TARCEVA® es excretado en la leche humana. No han sido conducidos estudios para evaluar el impacto de TARCEVA® sobre la producción de leche o su presencia en la leche materna. Como el potencial para el daño del infante lactante es desconocido, las madres deben ser advertidas contra la lactancia mientras están recibiendo TARCEVA® y por al menos 2 semanas luego de la dosis final.

Precauciones especiales de eliminación:

Ninguna especial para su eliminación.

La liberación de medicamentos en el ambiente debe ser minimizada. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Se recomienda consultar al médico o químico farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: La dosis diaria recomendada de TARCEVA® es 150 mg tomados al menos una hora antes o dos horas después de la ingesta de alimentos. El tratamiento debe ser continuado hasta la aparición de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. No existe evidencia de que el tratamiento sea benéfico más allá de la progresión de la enfermedad.

Cuando es necesario el ajuste de la dosis, reducir en pasos de 50 mg.

Cáncer pancreático: La dosis diaria recomendada de TARCEVA® es 100 mg tomados al menos una hora antes o dos horas después de la ingesta de alimentos, en combinación con gemcitabina (consultar la Información del Producto de gemcitabina para la dosificación correcta de gemcitabina en cáncer pancreático). El tratamiento debe ser continuado hasta la aparición de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Instrucciones especiales de dosificación: El uso concomitante de sustratos y moduladores del CYP3A4 puede requerir ajuste de dosis (ver Advertencias y precauciones y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

• Insuficiencia hepática: El tratamiento con TARCEVA® debe ser interrumpido o descontinuado sí;

– Existe una duplicación de la bilirrubina sérica total y/o triplicado de transaminasas séricas en pacientes con insuficiencia hepática en la línea basal

– La bilirrubina sérica total es >3 x ULN y/o las transaminasas séricas son >5 x ULN en pacientes con valores normales pre - tratamiento. (ver Advertencias y precauciones).

• Poblaciones Pediátricas: La seguridad y eficacia de TARCEVA® no han sido estudiadas en pacientes menores de 18 años de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Han sido toleradas dosis orales únicas de TARCEVA® hasta 1000 mg en sujetos sanos y hasta 1600 mg suministrados como una dosis única una vez por semana en pacientes con cáncer. Las dosis repetidas dos veces al día de 200 mg en sujetos sanos fueron pobremente toleradas luego de solo unos pocos días de dosificación. Basado en los datos de estos estudios, pueden ocurrir eventos adversos severos tales como diarrea, rash, y posiblemente elevación de transaminasas hepáticas sobre la dosis recomendada de 150 mg. En el caso de sospecha de sobredosis, TARCEVA® debe ser suspendido y se debe iniciar tratamiento sintomático. El tratamiento debe consistir en medidas generales de soporte.

VALIDEZ:

Período de validez:

36 meses.

El producto no deberá ser utilizado si la fecha de expiración (EXP), que figura en el envase del producto, no se encuentra vigente.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

TARCEVA® 100 mg comprimidos recubiertos en caja de cartón duplex por 10 y 30 en empaque blíster de aluminio/PVC incoloro.

TARCEVA® 150 mg comprimidos recubiertos en caja de cartón dúplex por 10 y 30 en empaque blíster de aluminio/PVC incoloro.

ROCHE FARMA (PERU) S.A.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

No conservar a temperatura superior a 30°C.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos preclínicos sobre seguridad:

Genotoxicidad: TARCEVA® ha sido analizado por genotoxicidad en una serie de ensayos clínicos in vitro (mutación bacteriana, aberración de cromosoma de linfocito humano, y mutación de célula de mamífero) y un test de micronúcleos de ratón in vivo. Bajo las condiciones de estos ensayos TARCEVA® no causó daño genético.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad de 2 años, en ratones recibiendo dosis diarias orales de TARCEVA® hasta 60 mg/kg, en ratas hembras hasta 5 mg/kg y ratas machos hasta 10 mg/kg, no mostró ninguna evidencia de potencial tumorogénico. Estas dosis fueron asociadas con niveles de exposición a TARCEVA® de aproximadamente 10 y 1-2 veces aquellas anticipadas clínicamente en ratones y ratas, respectivamente a la dosis clínica máxima recomendada.

Toxicidad reproductiva: Cuando TARCEVA® fue administrado durante la organogénesis fueron observados pesos al nacer/fetales reducidos e incrementos en la incidencia de lóbulos pulmonares pequeños, incompletamente inflados, y osificación incompleta o ausente, en ratas a dosis que resultaron en concentraciones en plasma comparables a aquellas en humanos. En conejos, el peso fetal estuvo reducido a concentraciones en plasma 1.5 veces aquellas de humanos y la incidencia de osificación ausente estuvo incrementada en dosis produciendo 4.5 veces la exposición clínica. Fue vista letalidad embrio/fetal y/o aborto en ratas y conejos recibiendo dosis que resultan en concentraciones plasmáticas del fármaco 4.5 – 6.5 veces aquellas de humanos. La toxicidad embrio/fetal fue asociada con la toxicidad materna.