COMPOSICIÓN

Cada CÁPSULA BLANDA contiene:

Excipientes: Macrogol 400, polisorbato 20, povidona K 90, hidroxianisol butilado.

Excipientes del exterior de la cápsula: Gelatina, mezcla de sorbitol y glicerina especial, bióxido de titanio (E171), tinta de impresión.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

TARGRETIN está indicado en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de pacientes en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) en pacientes adultos resistentes, al menos, a un tratamiento sistémico.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Propiedades farmacodinámicas: El bexaroteno es una sustancia sintética que ejerce su acción biológica a través de una fijación selectiva y de la activación de tres receptores de retinoides X (RXR): a, ß, y g. Una vez activados, dichos receptores funcionan como factores de transcripción que regulan procesos tales como diferenciación y proliferación celular, apoptosis y sensibilización a la insulina. La capacidad de los RXR de formar heterodímeros con distintos receptores que tienen importancia en la función celular y en la fisiología indica que las actividades biológicas del bexaroteno son más diversas que las de las sustancias que activan los receptores de ácido retinoico (RAR). In vitro, el bexaroteno inhibe la proliferación de líneas de células tumorales de origen hematopoyético y escamoso. In vivo, el bexaroteno produce regresión tumoral en algunos modelos animales y previene la inducción tumoral en otros. Pese a ello, se desconoce el mecanismo de acción exacto del bexaroteno en el tratamiento de linfoma cutáneo de células T (LCCT).

Propiedades farmacocinéticas:

• Absorción: Absorción/proporcionalidad de la dosis: la farmacocinética fue lineal hasta una dosis de 650 mg/m2.

Los valores de media vida de eliminación terminal en general fueron de entre una y tres horas. Tras la administración repetida de dosis de una vez al día a niveles de dosificación de ³230 mg/m2, los Cmax y AUC en algunos pacientes fueron inferiores a los valores respectivos de dosis unitaria. No se observó evidencia de acumulación prolongada. Al nivel de dosis diaria inicial recomendada (300 mg/m2), los parámetros farmacocinéticos de dosis diarias unitarias y repetidas de bexaroteno fueron similares.

• Distribución: Unión/distribución protéica: el bexaroteno se fija mucho (>99%) a las proteínas plasmáticas. No se ha evaluado que los órganos o tejidos absorban el bexaroteno.

• Biotransformación: Metabolismo: los metabolitos de bexaroteno en plasma comprenden 6- y 7-hidroxi-bexaroteno y 6- y 7-oxo-bexaroteno. Estudios in vitro sugieren la glucuronidación como vía metabólica y que el citocromo P450 3A4 es la principal isozima del citocromo P450 responsable de la formación de los metabolitos de oxidación. Basado en la unión in vitro y el perfil de activación de receptor de retinoides de los metabolitos y en las cantidades relativas de metabolitos individuales en plasma, los metabolitos apenas tienen impacto en el perfil farmacológico de la activación del receptor retinoide por el bexaroteno.

• Eliminación: Excreción: ni el bexaroteno ni sus metabolitos se excretan en la orina en cantidades apreciables. El aclaramiento renal estimado del bexaroteno es de menos de 1 ml/minuto. La excreción renal no es una vía de eliminación significativa para el bexaroteno.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

• Edad: Sobre la base del análisis farmacocinético de los datos de una población de 232 pacientes con edad igual o superior a 65 años y 343 pacientes con menos de 65 años, la edad no ejerce un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de bexaroteno.

• Peso corporal y sexo: Sobre la base del análisis farmacocinético de los datos de una población de 614 pacientes con un intervalo de peso de 26 a 145 kg, el aclaramiento aparente de bexaroteno aumenta cuando se incrementa el peso corporal. El sexo no tiene efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de bexaroteno.

• Raza: Sobre la base del análisis farmacocinético de los datos de una población de 540 pacientes caucasianos y 44 pacientes de raza negra, la farmacocinética de bexaroteno es similar para individuos de raza caucasiana y negra. No existen datos suficientes para poder evaluar diferencias potenciales en la farmacocinética de bexaroteno para individuos de otras razas.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Embarazo o lactancia.

• Mujeres en edad fértil que no toman medidas eficaces de control de natalidad.

• Historial de pancreatitis.

• Hipercolesterolemia incontrolada.

• Hipertrigliceridemia incontrolada.

• Hipervitaminosis A.

• Enfermedad tiroidea no controlada.

• Insuficiencia hepática.

• Infección sistémica activa.

REACCIONES ADVERSAS

a. Resumen del perfil de seguridad: La seguridad del bexaroteno se ha examinado en estudios clínicos de 193 pacientes con LCCT que recibieron bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas y en 420 pacientes de cáncer, sin LCCT, en otros estudios. En 109 pacientes con LCCT tratados a la dosis inicial recomendada de 300 mg/m2/día, las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron hiperlipemia (triglicéridos primariamente elevados) (74%), hipotiroidismo (29%), hipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), erupción (16%), dermatitis exfoliativa (15%) y dolor (12%).

b. Tabla de reacciones adversas: Durante los estudios clínicos en pacientes con LCCT (N=109) tratados con la dosis inicial recomendada de 300 mg/m2/día se comunicaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), rara (>1/10.000, <1/1.000) y muy rara (<1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

a) Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• Muy frecuentes: Leucopenia.

• Frecuentes: Reacción parecida a linfoma, linfadenopatía, anemia hipocrómica1,2,3

• Poco frecuentes: Discrasia sanguínea, púrpura, alteración de la coagulación, incremento del tiempo de coagulación2,3, anemia1, trombocitopenia3, trombocitemia, eosinofilia1, leucocitosis2, linfocitosis.

b) Trastornos endocrinos:

• Muy frecuentes: Hipotiroidismo.

• Frecuentes: Afección tiroidea.

• Poco frecuentes: Hipertiroidismo.

c) Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Muy frecuentes: Hiperlipemia, hipercolesterolemia.

• Frecuentes: Aumento de peso, incremento de GOT, incremento de GPT, incremento de deshidrogenasa láctica, incremento de creatinina, hipoproteinemia.

• Poco frecuentes: Gota, bilirrubinemia1,3, aumento de nitrógeno uréico en sangre (BUN)1, descenso de lipoproteína de alta densidad (HDL).

d) Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuentes: Mareos, hipoestesia, insomnio.

• Poco frecuentes: Ataxia, neuropatía, vértigo, hiperestesia, depresión1,2,3, agitación.

e) Trastornos oculares:

• Frecuentes: Ojos secos, afección de los ojos.

• Poco frecuentes: Catarata especificada1,2,3, ambliopía3, defecto del campo visual, lesión de la córnea, visión anormal1,2,3, blefaritis, conjuntivitis3.

f) Trastornos del oído y del laberinto:

• Frecuentes: Sordera.

• Poco frecuentes: Afección del oído.

g) Trastornos cardíacos:

• Poco frecuentes: Taquicardia.

h) Trastornos vasculares:

• Frecuentes: Edema periférico.

• Poco frecuentes: Hemorragia, hipertensión, edema3, vasodilación1,2,3, varices.

i) Trastornos gastrointestinales:

• Frecuentes: Vómitos, diarrea1,3, náuseas3, anorexia1, alteración de las pruebas de función hepática. queilitis2, sequedad de boca2,3, estreñimiento, flatulencia.

• Poco frecuentes: Pancreatitis1,3, insuficiencia hepática, afección gastrointestinal1.

j) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Muy frecuentes: Dermatitis exfoliativa, prurito, erupción.

• Frecuentes: Úlceras de la piel, alopecia1, hipertrofia cutánea, nódulos cutáneos, acné, sudoración, piel seca2,3, afección cutánea.

• Poco frecuentes: Supuración serosa1, herpes simple, erupción pustulosa, decoloración de la piel3, afección capilar1, afección de las uñas1,3.

k) Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo:

• Frecuentes: Dolor de huesos, artralgia, mialgia

• Poco frecuentes: Miastenia1.

l) Trastornos renales v urinarios:

• Poco frecuentes: Albuminuria1,3, función renal anormal.

m) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• Muy frecuentes: Dolor, cefalea, astenia.

• Frecuentes: Reacción alérgica, infección, escalofríos1, dolor abdominal, alteraciones hormonales1.

• Poco frecuentes: Neoplasia, fiebre1,2,3, celulitis, infección parasitaria, afección de las mucosas3, dolor de espalda1,2,3, pruebas de laboratorio anormales.

1: Reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de >300 mg/m2/día.

2: Reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de 300 mg/m2/día en pacientes cancerosos sin LCCT.

3: Reacciones adversas observadas con mayor frecuencia al administrar bexaroteno a una dosis de >300 mg/m2/día (en comparación con la administración a pacientes con CTTL a 300 mg/m2/día) en pacientes cancerosos sin LCCT.

Reacciones adversas adicionales observadas al utilizarse fuera de las dosis e indicación recomendadas (es decir, su uso en LCCT con una dosis inicial >300 mg/m2/día o en indicaciones aparte de cáncer LCCT):

• Reacciones adversas observadas por primera vez: Equimosis, petequia, leucocitos anormales, disminución de tromboplastina, eritrocitos anormales, deshidratación, incremento de hormona luteinizante gonadotrópica, pérdida de peso, incremento de fosfatasa alcalina, incremento de creatinin- fosfoquinasa, incremento de lipasa, hipercalcemia, migraña, neuritis periférica, parestesia, hipertonía, confusión, ansiedad, labilidad emocional, somnolencia, disminución de la libido, nerviosismo, ceguera nocturna, nistagmo, afección del lacrimal, tinnitus, alteración del gusto, dolor de pecho, arritmia, afección vascular periférica, edema generalizado, hemoptisis, disnea, aumento de la tos, sinusitis, faringitis, disfagia, úlceras de boca, moniliasis oral, estomatitis, dispepsia, sed, heces anormales, eructos, erupción vesicobullosa, erupción maculopapular, calambres en las piernas, hematuria, síndrome gripal, dolor de pelvis y mal olor corporal.

También se han informado de observaciones aisladas de: depresión de la médula, descenso de protrombina, descenso de hormona luteinizante gonadotrópica, incremento de amilasa, hiponatremia, hipocaliemia, hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipolipemia, hipomagnesemia, marcha anormal, estupor, parestesia circumoral, pensamientos anormales, dolor de ojos, hipovolemia, hematoma subdural, cardiopatía congestiva, palpitaciones, epistaxis, anomalía vascular, afección vascular, palidez, neumonía, afección respiratoria, afección pulmonar, afección pleural, colecistitis, lesión hepática, ictericia, ictericia colestática, melenas, vómitos, laringismo, tenesmo, rinitis, aumento del apetito, gingivitis, herpes zoster, psoriasis, forunculosis, dermatitis de contacto, seborrea, dermatitis liquenoide, artritis, afección articular, retención urinaria, micción afectada, poliuria, nocturia, impotencia, anormalidad de la orina, aumento del tamaño del pecho, carcinoma, reacción de fotosensibilidad, edema facial, malestar, infección vírica, abdomen hinchado.

La mayoría de las reacciones adversas se observaron con mayor incidencia a dosis superiores a 300 mg/m2/día. Por regla general, se resolvieron sin secuelas al reducirla dosis o suprimir el medicamento. No obstante, en un total de 810 pacientes, entre ellos los no cancerosos, tratados con bexaroteno, se dieron tres reacciones adversas graves con resolución mortal (pancreatitis aguda, hematoma subdural y fracaso hepático). De ellas, el fracaso hepático, que posteriormente se determinó no estar relacionado con el bexaroteno, fue el único en darse en un paciente con LCCT.

El hipotiroidismo se produce por lo general entre 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento. Puede ser asintomático y responde al tratamiento con tiroxina y se resuelve al suprimir la medicación.

El bexaroteno tiene un perfil de reacción adversa distinto al de otros medicamentos retinoides orales no selectivos de RXR. Dada su actividad principalmente quelante de RXR, es menos probable que el bexaroteno produzca toxicidad mucocutánea, de las uñas y del pelo, artralgia y mialgia, que se comunican con frecuencia con los agentes quelantes de receptores de ácido retinoico (RAR).

Comunicar a su médico o farmacéutico para cualquier reacción adversa que se presente y que no estuviese descrita en el inserto.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Efectos de otras sustancias sobre el bexaroteno: No se han realizado estudios formales para evaluar las interacciones farmacológicas con bexaroteno. Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la administración simultánea con otros sustratos CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, inhibidores de las proteasas, claritromicina y eritromicina pueden producir, en teoría, un aumento de las concentraciones de bexaroteno en plasma. Además, la administración simultánea con otros inductores CYP3A4, tales como rifampicina, fenitoína, dexametasona o fenobarbital pueden producir en teoría una reducción de las concentraciones de bexaroteno en plasma. Se aconseja precaución en caso de combinarlo con sustratos de CYP3A4 que tengan un margen terapéutico estrecho, es decir, agentes inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) al igual que con citotóxicos metabolizados por CYP3A4, es decir, ciclofosfamida, etopósido, finasteride, ifosfamida, tamoxifeno, alcaloides de la vinca.

Un análisis poblacional de concentraciones plasmáticas de bexaroteno en pacientes con LCCT indicó que la administración concomitante de gemfibrozilo ocasionó importantes aumentos en las concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. En condiciones parecidas, las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administración concomitante de atorvastatina o levotiroxina. No se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno.

Efectos del bexaroteno en otras sustancias: Existen indicios de que el bexaroteno puede inducir CYP3A4, por lo que la administración repetida de bexaroteno puede provocar una auto-inducción de su metabolismo y, especialmente a dosis superiores a 300 mg/m2/día, puede incrementarse la tasa metabólica y reducirse las concentraciones plasmáticas de otras sustancias metabolizadas por el citocromo P450 3A4, como tamoxifeno. Por ejemplo, el bexaroteno puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales.

Interacciones con ensayos de laboratorio: Los valores de CA125 en pacientes con cáncer ovárico pueden potenciarse con el tratamiento de bexaroteno.

Interacciones con alimentos: En todos los ensayos clínicos se instruyó a los pacientes a tomar las cápsulas de TARGRETIN con una comida o inmediatamente después de ella. En un estudio clínico, los valores de área bajo curva (AUC) y Cmax fueron substancialmente más elevados tras la administración de una comida rica en grasa frente a los valores tras la administración de una solución de glucosa. Dado que los datos de seguridad y eficacia de los ensayos clínicos se basan en la administración con alimento, se recomienda administrar las cápsulas de TARGRETIN con las comidas.

Sobre la base del metabolismo oxidante del bexaroteno por el citocromo P450 3A4, el zumo de pomelo puede potenciar, en teoría, las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

General: TARGRETIN Cápsulas se empleará con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a los retinoides. No se han observado casos clínicos de reactividad cruzada. Los pacientes que estén recibiendo bexaroteno no deberán donar sangre. El hidroxianisol butilado, un ingrediente de TARGRETIN, es irritante para las membranas mucosas, por lo que las cápsulas deben ser ingeridas enteras, sin masticar.

Lípidos: En estudios clínicos se ha identificado la hiperlipidemia como un efecto asociado al uso de bexaroteno. Deberán realizarse determinaciones de lípidos en sangre (triglicéridos y colesterol) en ayunas antes de comenzar el tratamiento de bexaroteno, y a intervalos semanales hasta establecer la respuesta lipídica al bexaroteno, lo que normalmente se da de dos a cuatro semanas más tarde, y posteriormente a intervalos como mínimo de un mes. Los triglicéridos en ayunas deberán ser normales o normalizarse con la intervención apropiada antes del tratamiento de bexaroteno. Se hará todo lo posible por mantener los niveles de triglicéridos por debajo de 4,52 mmol/l para reducir el riesgo de secuelas clínicas. Si los triglicéridos en ayunas han subido o van subiendo durante el tratamiento, se recomienda iniciar un tratamiento antilipidémico y, si es preciso, reducir la dosis (de 300 mg/m2/día de bexaroteno a 200 mg/m2/día, o incluso a 100 mg/m2/día) o suspender el tratamiento. Los datos de estudios clínicos indican que las concentraciones de bexaroteno no se vieron afectadas por la administración concomitante de atorvastatina. En cambio, la administración concomitante de gemfibrozilo produjo importantes aumentos de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, por lo que no se recomienda la administración concomitante de gemfibrozilo con bexaroteno. Las elevaciones de colesterol en suero se manejarán según la práctica médica actual.

Pancreatitis: En estudios clínicos se ha comunicado pancreatitis aguda asociada a elevaciones de triglicéridos en suero en ayunas. Los pacientes con LCCT que tienen factores de riesgo de pancreatitis (p. ej., episodios previos de pancreatitis, hiperlipidemia incontrolada, consumo excesivo de alcohol, diabetes mellitus incontrolada, o afección del conducto biliar, medicamentos que se sabe aumentan los niveles de triglicéridos o a los que se asocia con toxicidad pancreática) no deberán ser tratados con bexaroteno, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos.

Anormalidades de las Pruebas de Función Hepática (PFH): Se han informado elevaciones de la PFH asociadas al uso de bexaroteno. Según los datos de ensayos clínicos todavía en curso, la elevación de las PFH se resolvió en un período de un mes en el 80% de los pacientes tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Hay que obtener las PFH básales, y vigilarlas atentamente cada semana durante el primer mes y después una vez todos los meses. Se sopesará el suspender o interrumpir el tratamiento de bexaroteno si los resultados de la prueba son más del triple del límite superior de los valores normales para GOT/AST, GPT/ALT, o bilirrubina.

Alteraciones de la prueba de función tiroidea: Se han observado cambios en las pruebas de función tiroidea en pacientes que reciben bexaroteno, reducción reversible de los niveles de la hormona tiroidea (tiroxina total [total T4]) y la hormona estimulante del tiroides (HST). Se deben obtener pruebas iniciales de la función tiroidea y posteriormente vigilarla al menos cada mes durante el tratamiento y según lo indique la aparición de síntomas consistentes con hipotiroidismo. Los pacientes con hipotiroidismo sintomático en tratamiento con bexaroteno han sido tratados con suplementos de hormona tiroidea, resolviéndose sus síntomas.

Leucopenia: Se ha informado de leucopenia asociada al tratamiento con bexaroteno en estudios clínicos. La mayoría de los casos se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. La determinación del recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria deberá obtenerse al inicio, cada semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses.

Anemia: Se ha informado de anemia asociada al tratamiento con bexaroteno en estudios clínicos. La determinación de la hemoglobina deberá obtenerse al inicio, cada semana durante el primer mes y posteriormente todos los meses. Los descensos de hemoglobina se manejarán conforme a la práctica médica actual.

Opacidad del cristalino: Tras el tratamiento con bexaroteno, se observó que algunos pacientes mostraban opacidad del cristalino no detectada anteriormente o un cambio en la opacidad del cristalino preexistente sin relación con la duración del tratamiento o el nivel de exposición a la dosis. Teniendo en cuenta la gran preponderancia y tasa natural de formación de cataratas en la población anciana representada en estudios clínicos, no pareció haber una asociación aparente entre la incidencia de formación de opacidad en el cristalino y la administración de bexaroteno en estudios clínicos. Sin embargo, no se ha excluido que un efecto adverso a largo plazo del tratamiento de bexaroteno sea la formación de opacidad del cristalino en humanos. Cualquier paciente tratado con bexaroteno que experimente dificultades visuales deberá someterse a una revisión oftalmológica apropiada.

Suplementos de vitamina A: Dada la relación entre bexaroteno y vitamina A, se aconseja a los pacientes limitar los suplementos de vitamina A a £15,000 Ul/día para evitar posibles efectos tóxicos aditivos.

Pacientes con diabetes mellitus: Se tomarán precauciones a la hora de administrar bexaroteno a pacientes que usen insulina, agentes potenciadores de la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas), o sensibilizadores a la insulina (p. ej., tiazolidindionas). Sobre la base del mecanismo de acción conocido, el bexaroteno puede potenciar la acción de dichos agentes, produciendo hipoglicemia. No se han comunicado casos de hipoglicemia asociados al uso de bexaroteno como monoterapia.

Fotosensibilidad: El uso de algunos retinoides se ha asociado con fotosensibilidad. Se recomendará a los pacientes que reduzcan al mínimo su exposición al sol y eviten las lámparas de luz ultravioleta durante el tratamiento con bexaroteno, ya que datos in vitro indican que el bexaroteno puede tener posibles efectos fotosensibilizadores.

Anticonceptivos orales: El bexaroteno puede potencialmente inducir enzimas metabólicas y reducir así en teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestativos. Por lo tanto, si se contempla la administración de bexaroteno en mujeres en edad fértil, también debe instaurarse una forma fiable de anticoncepción no hormonal, dado que el bexaroteno pertenece a una clase terapéutica con un alto riesgo teratogénico en humanos.

Población pediátrica: No se recomienda el uso de TARGRETIN en niños (menores de 18 años).

TARGRETIN contiene una pequeña cantidad de sorbitol, por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de bexaroteno en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Basado en la comparación de exposiciones de animales y pacientes al bexaroteno, no ha quedado demostrado un margen de seguridad para teratogenicidad en humanos. El bexaroteno está contraindicado durante el embarazo. Si este medicamento se usa inadvertidamente durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, deberá informarse a la paciente del posible peligro para el feto.

Anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces cuando se usa el bexaroteno. Una semana antes de empezar el tratamiento de bexaroteno, deberá obtenerse una prueba de embarazo negativa (p. ej., gonadotropina beta coriónica humana, beta-HCG). Deberá usar un sistema anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa, de la iniciación del tratamiento, durante el mismo y por lo menos durante un mes después de terminar o suspender el tratamiento. Si la anticoncepción es necesaria, se recomienda el empleo simultáneo de dos formas fiables de anticoncepción. El bexaroteno puede potencialmente inducir enzimas metabólicas y reducir así en teoría la eficacia de los anticonceptivos estro-progestativos. Por lo tanto, si se contempla el empleo de bexaroteno en una mujer en edad fértil, se recomienda el uso concomitante de un método anticonceptivo fiable no hormonal. Los pacientes varones con parejas sexuales embarazadas, posiblemente embarazadas, o que puedan llegar a estarlo, deberán usar condones durante el coito mientras estén tomando bexaroteno y por lo menos durante un mes después de la última dosis.

Lactancia: Se desconoce si el bexaroteno se excreta en la leche humana. Las madres que están amamantando no deberán tomar bexaroteno.

Fertilidad: No existen datos disponibles en humanos sobre el efecto de bexaroteno sobre la fertilidad.

En perros macho se han documentado algunos efectos. No se pueden excluir efectos sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han comunicado mareos y dificultades visuales en pacientes tratados con TARGRETIN. Aquellos pacientes que experimenten mareos o dificultades visuales durante su terapia no deberán conducir ni utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.

El tratamiento con bexaroteno será iniciado y mantenido únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con LCCT.

Posología: La dosis inicial recomendada es de 300 mg/m2/día. Los cálculos de la dosis inicial conforme al área de superficie corporal son los siguientes:

Directrices para modificar la dosis: El nivel de dosificación de 300 mg/m2/día podrá modificarse a 200 mg/m2/día, luego a 100 mg/m2/día o incluso suspenderse temporalmente, si es necesario debido a la aparición de la toxicidad. Una vez controlada la toxicidad, las dosis podrán modificarse de nuevo con cuidado de manera ascendente. Con una supervisión clínica apropiada, algunos pacientes podrán beneficiarse de dosis superiores a 300 mg/m2/día. No se han evaluado dosis superiores a 650 mg/m2/día en pacientes con LCCT. En ensayos clínicos, se administró bexaroteno hasta un máximo de 118 semanas a pacientes con LCCT. El tratamiento se prolongará mientras beneficie al paciente.

Población pediátrica: No se ha establecido la eficacia y seguridad de bexaroteno en niños (menores de 18 años). No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada: Del número total de pacientes con LCCT en estudios clínicos, un 61% tenía más de 60 años, siendo un 30% mayor de 70 años. No se observaron diferencias en seguridad entre los pacientes mayores de 70 años y los más jóvenes, pero no se puede descartar una sensibilidad mayor al bexaroteno entre algunas de las personas de más edad. En estas últimas deberá emplearse la dosis normal.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal. Los datos farmacocinéticos clínicos indican que la eliminación urinaria del bexaroteno y sus metabolitos es una ruta de excreción menos importante para el bexaroteno. En todos los pacientes evaluados, el aclaramiento renal calculado de bexaroteno fue de menos de 1 ml/minuto. En vista de los datos limitados, se vigilará muy de cerca a los pacientes con insuficiencia renal mientras reciben el tratamiento de bexaroteno.

Forma de administración: Las cápsulas de TARGRETIN se deben tomar en dosis única oral diaria con una comida. La cápsula no se debe masticar.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS

No se han descrito experiencias clínicas por sobredosis de TARGRETIN. Cualquier sobredosis deberá tratarse con atención de apoyo de los signos y síntomas que muestre el paciente.

En estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 1000 mg/m2/día de bexaroteno sin efectos tóxicos agudos. Dosis unitarias de 1500 mg/kg (9000 mg/m2) y 720 mg/kg (14 400 mg/m2) fueron toleradas sin toxicidad significativa por ratas y perros, respectivamente.

Comunicar a su médico o farmacéutico para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

PRESENTACIÓN

TARGRETIN 75 mg cápsulas: Caja conteniendo frasco por 50, 100 y 200 cápsulas blandas.

CONSERVACIÓN

Almacénese a temperatura no mayor a 25 °C.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

No utilizar después de la fecha de expira impresa en el envase.

Venta con receta médica.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Fabricado por:

Catalent Pharma Solutions, Estados Unidos

Importado por: Ferrer

ALBIS S.A.

Perú