DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN:

Formas farmacéuticas: Comprimidos recubiertos de liberación controlada: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN CONTROLADA contiene: 400 mg de carbamazepina y excipientes c.s.p.

Sustancia activa: Carbamazepina.

Fracción activa: Carbamazepina.

Excipientes:

• Comprimidos recubiertos de liberación controlada: Estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, dispersión polimérica acuosa de etilcelulosa, talco, copolímero a base de ésteres poliacrílicos/metacrílicos, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, agua purificada (se elimina durante el proceso).

• Cubierta: Óxido de hierro rojo, 17266 (CI 77491), óxido de hierro amarillo, 17268 (CI 77492), dióxido de titanio, oxiestearato de glicerilpolietilenglicol, talco, hipromelosa, etanol con 5% de alcohol isopropílico, agua purificada (se elimina durante el proceso).

INDICACIONES:

• Epilepsia

— Crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida del conocimiento), con o sin generalización secundaria.

— Crisis tonicoclónicas generalizadas.

— Formas mixtas de crisis epilépticas.

— TEGRETOL® se puede administrar tanto en monoterapia como en politerapia.

— Habitualmente TEGRETOL® no es eficaz contra las ausencias (pequeño mal) y crisis mioclónicas (véase Advertencias y precauciones).

• Manía aguda y tratamiento de fondo de la forma bipolar de los desórdenes afectivos para prevenir o mitigar la recidiva.

• Síndrome de abstinencia alcohólica.

• Neuralgia esencial del trigémino y neuralgia del trigémino en esclerosis en placas (típica o atípica).

• Neuralgia esencial del gloso-faríngeo.

CONTRAINDICACIONES: Antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina y a la oxcarbazepina o a otros medicamentos de estructura parecida (por ejemplo; antidepresivos tricíclicos) o a algún otro componente del medicamento.

Los pacientes con bloqueo auriculo-ventricular, depresión de la médula ósea o antecedentes de porfiria hepática (por ejemplo, porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, porfiria cutánea tardía).

No se recomienda el uso de TEGRETOL® en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (véase Interacciones). Antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL®, se debe interrumpir el tratamiento con IMAO por lo menos 2 semanas antes o más, si la situación clínica lo permite.

EMBARAZO/LACTANCIA MATERNA:

Embarazo: Existe evidencia positiva de riesgo fetal humano. TEGRETOL® no debe ser usado durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario.

Al igual que otros fármacos antiepilépticos, los informes mencionan las malformaciones embrionarias asociadas al tratamiento con carbamazepina, incluyendo espina bífida u otras anomalías congénitas, como por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y anomalías en diferentes partes del cuerpo. Por otra parte , hay que señalar que la proporción de trastornos en el desarrollo, incluyendo las malformaciones, se observó 2-3 veces más a menudo en niños de madres epilépticas que en el grupo de control sano. A día de hoy no ha sido posible determinar con certeza en qué medida estos efectos son por el comportamiento de la enfermedad o del tratamiento con carbamazepina.

Sobre la base de datos dada por un registro de embarazos de Norte América, la proporción de las principales anomalías congénitas, definidas como anormalidades estructurales de importancia quirúrgica, médicas o cosméticas y diagnosticadas en las primeras 12 semanas después del nacimiento, es del 3.0% (IC 95% 2.1-4.2%) entre las madres que han sido tratadas con carbamazepina como monoterapia durante el primer trimestre de embarazo y del 1.1% (IC 95% 0.35-2,5%) en las mujeres embarazadas que no tomaron medicamentos fármacos antiepilépticos (riesgo relativo de 2.7, IC 95% 1.1 – 7.0%).

El tipo y la necesidad de un tratamiento en una paciente con epilepsia y el deseo de quedar embarazada deben ser planificados cuidadosamente en cada caso y luego volver a evaluarse. Un tratamiento antiepiléptico necesario, no debe ser interrumpido durante el embarazo debido a que el empeoramiento de la enfermedad puede dañar el desarrollo del feto.

La dosis administrada debe mantenerse lo más bajo posible, sobre todo entre el día 20 y 40 del embarazo. Las malformaciones son muy probablemente provocadas por las concentraciones plasmáticas máximas, en esta fase del embarazo la dosis diaria debe dividirse en varias dosis pequeñas repartidas durante el día. Se recomienda la monitorización de las concentraciones plasmáticas. La concentración plasmática podría mantenerse en el límite inferior del rango terapéutico de 4 a 12 µ/ml, a condición de que las convulsiones estén controladas. Hay elementos que indican que el riego de las malformaciones asociadas a la carbamazepina son dosis dependientes, es decir que la proporción de malformaciones observadas fue menor con una dosis diaria de < 400 mg que con dosis mucho más altas de carbamazepina.

A lo largo del embarazo y durante el post parto, se aconseja un seguimiento del tratamiento (control de niveles séricos y EEG). Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina deben permanecer en cantidades inferiores al intervalo terapéutico (3 a 7µ/ml). Para reducir aún más el riesgo de malformaciones, se evitará el tratamiento asociado con diversos fármacos antiepilépticos u otros fármacos; se recomienda la monoterapia. Hay elementos que indican de que el riesgo de malformaciones asociado con el uso de carbamazepina en politerapia, puede variar según la medicación asociada y puede ser mayor en una politerapia combinada con ácido valproico.

Debido a las propiedades de la carbamazepina sobre la inducción enzimática, se recomienda la administración de ácido fólico antes y durante el embarazo (prevención de malformaciones del tubo neural). Del mismo modo, se recomienda la administración de vitamina K durante las últimas semanas de embarazo y en los recién nacidos, a fin de evitar trastornos hemorrágicos en el recién nacido.

Se han reportado algunos casos de convulsiones y depresión respiratoria en el recién nacido cuya madre había recibido TEGRETOL® u otro antiepiléptico poco antes o durante el nacimiento. Un tratamiento regular con carbamazepina en la madre puede además inducir los síntomas de abstinencia en el recién nacido (vómitos, diarrea y/o trastornos en la alimentación).

Mujeres en etapa fértil: Dada su inducción enzimática, TEGRETOL® puede suprimir el efecto terapéutico de los medicamentos que contienen estrógeno y/o progesterona, lo que puede provocar un fallo en la anticoncepción. Las mujeres en edad fértil deben usar otros métodos anticonceptivos durante el tratamiento con TEGRETOL®.

Lactancia: En estudios postnatales realizados en ratas, se observaron efectos adversos en las crías de madres tratadas con carbamazepina (véase Estudios preclinicos).

Carbamazepina pasa a la leche materna y sus concentraciones son entre 25 y 60 % de las medidas en el plasma. Los beneficios de la lactancia son generalmente superiores al riesgo potencial de los efectos adversos. La lactancia deberá ser interrumpida si se observa un aumento de peso deficiente, excesiva somnolencia o reacciones alérgicas en el lactante. Se han reportado algunos casos de hepatitis colestásica en los recién nacidos expuestos a la carbamazepina durante el período prenatal o de lactancia. Por tanto, es necesario prestar especial atención a los efectos adversos en el sistema hepatobiliar en los recién nacidos amamantados por madres que han sido tratadas con carbamazepina.

CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Las reacciones del paciente pueden verse afectadas por las crisis epilépticas ligadas a su estado de salud y reacciones adversas inducidas por TEGRETOL®, (tales como vértigos, somnolencia, ataxia, diplopía, trastornos con la acomodación visual y trastornos de visión borrosa), sobre todo al inicio del tratamiento o en relación con los ajustes de dosis; los pacientes deben conducir un vehículo o utilizar máquinas con precaución.

REACCIONES ADVERSAS: Algunos tipos de efectos adversos ocurren ocasionalmente o con frecuencia, especialmente al principio del tratamiento con TEGRETOL® si se administra a dosis iniciales muy altas, o en pacientes de edad avanzada. Existen efectos adversos en el sistema nervioso central (SNC): (vértigos, dolor de cabeza, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos) así como reacciones alérgicas cutáneas.

Los efectos dependientes de la dosis por lo general desaparecen en unos pocos días, ya sea de forma espontánea o después de la reducción temporal de la dosis. Los efectos adversos del SNC también pueden ser un signo de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa de los niveles plasmáticos. En estos casos, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos.

Tasa de frecuencia de eventos adversos "Muy frecuentes" (≥ 1/10); "Frecuentes" (≥ 1 /100, <1 /10); "Ocasionales" (≥ 1/1"000, <1/100); "Raras" ≥ (1/10"000, < 1/1"000); "Muy raras" (<1/10"000).

Sangre y sistema linfático:

• Muy frecuentes: Leucopenia (11%); persistente en 2% de los casos.

• A menudo: Eosinofilia, trombocitopenia.

• Raras: Linfadenopatía.

• Muy raras: Leucocitosis, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, eritroblastopenia, anemia, anemia megaloblástica, reticulocitosis y anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunológico

• Raras: Síndrome de hipersensibilidad multiorgánica retardada con fiebre, exantema vascular, linfadenopatía, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia así como las pruebas de la función hepáticas anormales, síndrome de desaparición de los conductos biliares (disolución y pérdida de los conductos biliares intrahepáticos), producidas por diversas combinaciones. Otros órganos también pueden verse afectadas (por ejemplo, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon).

• Muy raras: Reacción anafiláctica, hipogammaglobulinemia, angioedema.

Trastornos endocrinos:

• Frecuentes: Edema, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolalidad plasmática debido a un efecto análogo al de la hormona antidiurética (ADH), lo cual conduce, en raras ocasiones, a una intoxicación hídrica acompañada de letargia, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, confusión, anormal neurológicos, convulsiones, desorientación, disminución de la percepción, alteraciones visuales, encefalopatía ("síndrome de secreción inadecuada de HDA").

• Muy raras: Ginecomastia, galactorrea.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

• Raras: Deficiencia de ácido fólico, pérdida de apetito.

• Muy raras: Porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, porfiria cutánea tardía.

Trastornos psiquiátricos:

• Raras: Alucinaciones (visuales o acústicas), depresión, nerviosismo, comportamiento agresivo, agitación, confusión.

• Muy raras: Activación de la psicosis.

Trastornos del sistema nervioso:

• Muy frecuentes: Vértigos (10-50%), ataxia (niños: 10.4%, adultos: 50%), somnolencia.

• Frecuentes: Dolor de cabeza, diplopía.

• Ocasionales: Movimientos involuntarios anormales (por ejemplo: temblores, asterixis, distonía, contracciones musculares), nistagmo.

• Raras: Discinesia, alteraciones oculomotoras, trastornos del habla (por ejemplo disartria o dificultad para hablar), movimientos coreoatetósicos, neuropatía periférica, parestesias, paresia.

• Muy raras: Alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica.

Trastornos oculares:

• Frecuentes: Problemas de acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa).

• Muy raras: Opacidad del cristalino, conjuntivitis.

Trastornos del oído y del oído interno:

• Muy raras: Problemas auditivos como acúfenos, hiperacusia, hipoacusia, cambio en la percepción del sonido.

Trastornos cardíacos:

• Raras: Alteración de la conducción cardiaca.

• Muy raras: Bradicardia, arritmia, bloqueo auriculo-ventricular con síncope, insuficiencia cardíaca, agravamiento de una cardiopatía coronaria.

Trastornos vasculares:

• Raras: Hipertensión o hipotensión.

• Muy raras: Colapso circulatorio, tromboflebitis, trombo-embolismo (por ejemplo, embolia pulmonar), vasculitis.

Órganos respiratorios (Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinos):

• Muy raras: Hipersensibilidad a nivel pulmonar manifestada por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuentes: Náuseas, vómitos (ambos 8%). Frecuentes: Sequedad de la boca.

• Ocasionales: Diarrea, estreñimiento.

• Raras: Dolores abdominales.

• Muy raras: Glositis, estomatitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

• Raras: Ictericia, hepatitis colestásica, parenquimatoso (hepatocelular), o mixtas, síndrome de desaparición de los conductos biliares.

• Muy raras: Hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel:

• Muy frecuentes: Dermatitis alérgica, prurito, urticaria, que puede agravarse.

• Ocasionales: Dermatitis exfoliativa.

• Raras: Lupus eritematoso sistémico.

• Muy raras: Síndrome de Stevens- Johnson (en algunos países de Asia se informó como raras, véase Advertencias y precauciones), epidermólisis bullosa tóxica, reacción de foto sensibilidad, eritema multiforme y nudoso, cambios en la pigmentación, púrpura, acné, hiperhidrosis, pérdida de cabello, hirsutismo.

Trastornos musculo esqueléticos:

• Raras: Debilidad muscular.

• Muy raras: Trastornos del metabolismo óseo (disminución del calcio en plasma y 25-hidroxi - colecalciferol) ocasionando una osteomalacia/osteoporosis, artralgia, dolores o espasmos musculares.

Trastornos renales y urinarios:

• Muy raras: Nefritis túbulo-intersticial, insuficiencia renal, deterioro de la función renal (por ejemplo: la albuminuria, hematuria, oliguria, elevación de urea/azotemia), polaquiuria, retención urinaria.

Trastornos de los órganos reproductores y las mamas:

• Muy raras: Alteración de la libido/disfunción eréctil, la espermatogénesis alterada (con reducción del número de espermatozoides y/o de su motilidad). Se han reportado casos muy raros de disminución de la fertilidad masculina y/o patología de la espermatogénesis (véase Estudios preclínicos).

Trastornos generales y accidentes ligados al sitio de administración:

• Muy frecuente: Cansancio.

Investigaciones:

• Muy frecuentes: Aumento de la gamma-glutamil transferasa (GT) (debido a la inducción de enzimas hepáticas), generalmente sin importancia clínica.

• Frecuentes: Aumento de las fosfatasas alcalinas.

• Ocasionales: Aumento de las transaminasas.

• Muy raras: Aumento de la presión intraocular, aumento de los niveles de colesterol, incluyendo el colesterol HDL y los triglicéridos, pruebas anormales de la función tiroidea: disminución de L-tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, triyodotironina) y aumento de del nivel de TSH, generalmente sin manifestaciones clínicas, aumento del nivel de la prolactina.

Lista de las reacciones adversas espontáneas de los informes posteriores a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas como reportes espontáneos después de la comercialización. Estas reacciones se han reportado en la base a anuncios espontáneos de una población donde el tamaño es desconocido, no siempre es posible elaborar conclusiones fiables acerca de su verdadera frecuencia.

• Infecciones e infestaciones: Reactivación de una infección por el virus del herpes humano tipo 6.

• Trastornos de la circulación sanguínea y linfática: Insuficiencia de la médula ósea.

• Trastornos del sistema nervioso: Sedación, deterioro de la memoria.

• Trastornos gastrointestinales: Colitis.

• Sistema inmunitario: Erupción cutánea con eosinofília y síntomas sistémicos (DRESS).

• Piel: Exantema agudo con pus generalizado (AGEP), queratosis liquenoide, onicomadesis.

• Trastornos musculo esqueléticos: Fracturas.

• Investigaciones: Reducción de la densidad ósea.

PROPIEDADES/EFECTOS

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la carbamazepina, sustancia activa del TEGRETOL®, sólo está dilucidado en parte. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperestimuladas, inhibe las descargas neuronales repetitivas y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitadores.

Es posible que la inhibición de la activación repetida de los potenciales de acción dependientes del sodio en las neuronas despolarizadas por el bloqueo de canales sódicos voltaje-dependientes sea su principal modo de acción de la carbamazepina. Si bien la disminución de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales explicarían en gran parte los efectos antiepilépticos de la carbamazepina, la renovación lenta de la dopamina y la noradrenalina serían responsables de las propiedades anti maníacas de la carbamazepina.

Farmacodinamia: Al igual que todo antiepiléptico, TEGRETOL® posee el siguiente espectro de acción: crisis parciales, simples y complejas, con o sin generalización secundaria; crisis tonicoclónicas generalizadas, así como combinaciones de estas diferentes formas de epilepsia.

En algunos estudios clínicos, se ha observado que la administración de TEGRETOL® en monoterapia a pacientes epilépticos, sobre todo a niños y adolescentes, ejerce un efecto psicótropo y un efecto beneficioso sobre la atención, desarrollos cognitivos, sobre los síntomas de la angustia y la depresión y una disminución de la irritabilidad y la agresividad.

Como neurótropo, TEGRETOL® es clínicamente eficaz en diversos trastornos neurológicos, por ejemplo: prevención de crisis paroxísticas de dolor en las neuralgias primaria o secundaria del trigémino. Además, sirve para aliviar el dolor neurológico en diversas situaciones. En el síndrome de abstinencia alcohólica, TEGRETOL® aumenta el umbral convulsivo disminuido y mejora los síntomas de la abstinencia (como la hiperexcitabilidad, los temblores y la marcha deficiente).

Como psicótropo, TEGRETOL® ha demostrado ser clínicamente eficaz contra los trastornos afectivos, como por ejemplo: tratamiento de la manía aguda y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos maniaco-depresivos bipolares, tanto en monoterapia como asociado a otros neurolépticos, antidepresivos o medicamentos a base de litio.

Farmacocinética:

• Absorción: La carbamazepina en comprimidos se absorbe casi por completo, y según la forma farmacéutica, relativamente lenta: seguida de una toma única, la tmáx se alcanza después de 2 horas (suspensión oral), 12 horas (comprimidos) o 24 horas (comprimidos recubiertos de liberación controlada), respectivamente.

• Biodisponibilidad: Es casi 100% para los comprimidos; para los comprimidos recubiertos de liberación controlada es inferior en un 15% aproximadamente. La ingesta de alimentos no tiene ninguna influencia sobre la biodisponibilidad.

• Concentraciones plasmáticas: Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina seguida por una dosis de 400 mg (comprimidos), la Cmáx es de aproximadamente 4.5 µg/ml.

Con los comprimidos recubiertos de liberación controlada, se observó una disminución estadísticamente significativa del índice de fluctuación y de la Cmáx al estado estacionario así como una disminución no significativa de la Cmin.

La concentración plasmática de carbamazepina en el estado estacionario, dentro del intervalo terapéutico, es de aproximadamente 4 a 12 µg/ml, correspondiente a 17-50 µmol/l de carbamazepina. Las concentraciones del epoxi-10,11-carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo) fueron aproximadamente 30% de los de la carbamazepina.

Los niveles de equilibrio plasmático de la carbamazepina se alcanzan en aproximadamente 1 a 2 semanas, dependiendo del sujeto y la función de auto- inducción enzimática de la carbamazepina o de la influencia de otros medicamentos inductores, pero también en función al estado anterior al tratamiento, de la dosis y de la duración del tratamiento.

• Distribución: La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas es de 70-80%. Las concentraciones de sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la saliva corresponde a la parte de la sustancia no unida a las proteínas plasmáticas (20- 30%). Las concentraciones medidas en la leche materna representan el 25-60% de las concentraciones plasmáticas. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

El volumen de distribución aparente es de 0.8 – 1.9 l/kg.

• Metabolismo: La carbamazepina se metaboliza en el hígado, principalmente por la vía epoxido-diol. En primer lugar por oxidación a epoxi-10,11-carbamazepina, principalmente por la enzima 3A4 del citocromo P450. La epóxido hidrolasa microsomal humana es considerada como responsable de la formación del metabolito activo, epoxi-10,11-carbamazepina. Este último es seguidamente transformado casi completamente en el derivado 10,11-transdiol y sus glucorónidos.

Aproximadamente 30% de la dosis oral de carbamazepina aparece en la orina como producto de la degradación del epóxido.

Un metabolito menos importante, es el 9-hidroximetil-10-carbamoil-acridán. Otras vías metabólicas importantes que conducen a más sustancias monohidroxiladas, así como el N-glucurónido de carbamazepina producido por UGT2B7.

La carbamazepina es un inductor de su propio metabolismo.

• Eliminación: La semivida de eliminación plasmática después de una dosis única es de 36 horas en promedio; tras una administración de dosis múltiples (auto-inducción del sistema enzimático de la mono-oxigenasa hepática) es de 16–24 horas en promedio; en asociación con otros medicamentos inductores de las enzimas hepáticas (p.ej.: fenitoína, fenobarbital) la semivida es de 9-10 horas en promedio.

Tras una dosis única de 400 mg, la excreción es de 72% en la orina (2% en forma inalterada; 1% en forma de epóxido; alrededor de 30% en la forma de 10,11-transdiol de carbamazepina y otros metabolitos inactivos) y de 28% en las heces.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: Nota: la cinética no se modifica en los ancianos; no hay datos disponibles sobre los pacientes con función hepática o renal.

INCOMPATIBILIDADES: No se conoce ninguna.

INTERACCIONES: El citocromo P450 3 A4 (CYP3A4) es la principal enzima que cataliza la formación del metabolito activo: la epoxi-10,11-carbamazepina. La coadministración de inhibidores de CYP3A4 puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, lo que a su vez puede producir reacciones adversas. La coadministración de inductores de CYP3A4 puede estimular el metabolismo de TEGRETOL®, lo que podría reducir la concentración sérica de carbamazepina y eventualmente conducir a una disminución del efecto terapéutico. De la misma manera, la interrupción de la administración de un inductor de CYP3A4 puede disminuir el metabolismo de la carbamazepina, lo cual aumenta las concentraciones séricas de esta última.

La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otras enzimas hepáticas de fase I y fase II. Por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de las sustancias administradas simultáneamente y principalmente metabolizadas por CYP3A4.

La epóxido hidrolasa microsomal humana es considerada como una enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol a partir de la epóxido hidrolasa microsomal (por ejemplo el ácido valproico) puede provocar un aumento de la tasa sanguínea del epoxi-10,11-carbamazepina.

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina: Las concentraciones plasmáticas elevadas de carbamazepina pueden provocar reacciones adversas (p. ej., vértigos, somnolencia, ataxia, diplopía), por consiguiente es necesario ajustar la dosis de TEGRETOL® y/o vigilar las concentraciones plasmáticas en caso de administración simultánea con las siguientes sustancias:

• Analgésicos, antinflamatorios: Dextropropoxifeno, ibuprofeno.

• Andrógenos: Danazol.

• Antibióticos: Antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

• Antidepresivos: Posiblemente la desipramina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, trazodona y viloxazina.

• Antiepilépticos: Estiripentol, vigabatrina.

• Antifúngicos: Derivados de los azoles (p. ej., itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Anticonvulsivos alternativos pueden ser recomendados en pacientes tratados con voriconazol e itraconazol.

• Antihistamínicos: Loratadina, terfenadina.

• Antipsicóticos: Olanzapina, quetiapina, loxapina.

• Antituberculosos: Isoniazida.

• Antivirales: Inhibidores de la proteasa para el tratamiento contra el VIH (p. ej., ritonavir).

• Inhibidores de la anhidrasa carbónica: Acetazolamida.

• Fármacos cardiovasculares: Diltiazem, verapamilo.

• Fármacos gastrointestinales: Posiblemente la cimetidina; omeprazol.

• Miorrelajantes: Oxibutinina, dantroleno.

• Inhibidores de la agregación plaquetaria: Ticlopidina.

• Otras interacciones: Jugo de pomelo, nicotinamida (sólo en dosis elevadas).

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo epoxi-10,11-carbamazepina: El aumento de las concentraciones plasmáticas de epoxi-10,11-carbamazepina pueden provocar reacciones adversas (p. ej., vértigos, somnolencia, ataxia, diplopía), por consiguiente la dosis de TEGRETOL® debe ser vigilada atentamente y si es necesario ajustar la dosis de TEGRETOL® en caso de administración simultánea con las siguientes sustancias: loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.

Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina: Puede ser necesario reajustar la dosis de TEGRETOL® cuando se utilice conjuntamente con las siguientes sustancias:

• Antiepilépticos: Felbamato, mesuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar una intoxicación por fenitoina y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 microgramos/ml antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina), fosfenitoína, primidona y el clonazepam.

• Citostáticos: Cisplatino, doxorrubicina.

• Antituberculosos: Rifampicina.

• Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina, aminofilina.

• Fármacos dermatológicos: Isotretinoína.

• Otras interacciones: Fitopreparados a base de la hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Efecto de TEGRETOL® sobre las concentraciones plasmáticas de las sustancias administradas simultáneamente: La carbamazepina puede reducir la concentración plasmática de ciertos medicamentos y disminuir su actividad, o incluso suprimirla. Es posible que la posología de los siguientes fármacos deba adaptarse a las necesidades clínicas:

• Analgésicos, antinflamatorios: Buprenorfina, metadona, fentanilo, paracetamol (un tratamiento a largo plazo con carbamazepina y paracetamol (acetaminofen) puede provocar una hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.

• Antibióticos: Doxiciclina, rifabutina.

• Anticoagulantes: Anticoagulantes orales (warfarina, fenprocumon, dicumarol y acenocumarol).

• Antidepresivos: Antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina), bupropión (la carbamazepina puede disminuir los niveles plasmáticos de bupropión y elevar al de su metabolito hidroxibupropión y por lo tanto reducir la eficacia clínica y seguridad de bupropión) citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona. TEGRETOL® no debe ser utilizado en combinación con inhibidores de la MAO; antes de administrar TEGRETOL®, se debe detener los inhibidores de la MAO durante al menos 2 semanas o más, si la situación clínica lo permite (véase Contraindicaciones).

• Antieméticos: Aprepitant.

• Antiepilépticos: Clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar una intoxicación por fenitoina y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 microgramos/ml antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina. Se han comunicado casos raros de un aumento de los niveles plasmáticos de mefenitoína, la cual puede conducir, en casos excepcionales, a estados de confusión incluso a estados de coma.

• Antifúngicos: Itraconazol, ketoconazol, voriconazol. Anticonvulsivos alternativos pueden ser recomendados en pacientes tratados con voriconazol e itraconazol.

• Antihelmínticos: Praziquantel, albendazol.

• Citostáticos: Imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

• Antipsicóticos: Clozapina, haloperidol, bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

• Antivirales: Inhibidores de la proteasa para el tratamiento contra el VIH: p. ej., indinavir, ritonavir, saquinavir.

• Ansiolíticos: Alprazolam, midazolam.

• Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina.

• Fármacos cardiovasculares: Inhibidores de canal de calcio (grupo de las dihidropiridinas), p. ej., felodipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

• Corticosteroides: p. ej. prednisolona, dexametasona

• Fármacos contra la disfunción eréctil: Tadalafil.

• Inmunodepresores: Ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

• Hormonas tiroideas: Levotiroxina: carbamazepina parece aumentar la eliminación de las hormonas tiroideas y aumentar las necesidades en los pacientes con hipotiroidismo. Es por ello que en los pacientes que reciben terapia de reemplazo, se debe controlar los parámetros tiroideos al inicio y al final del tratamiento con TEGRETOL®. Si es necesario, proceder a un ajuste de la dosis de las preparaciones a base de hormonas tiroideas. En particular, el tratamiento simultáneo con carbamazepina y otros anticonvulsivos (por ejemplo: fenobarbital) pueden modificar la función tiroidea.

• Anticonceptivos: Los anticonceptivos hormonales (a la hora de tomar la "píldora", puede ocurrir metrorragias repentinas además de la disminución de los efectos de loa anticonceptivos hormonales. Esa es la razón por la cual los anticonceptivos orales deben contener más de 50 microgramos de estrógeno o se debe recomendar otros métodos anticonceptivos no hormonales).

Asociaciones que deben evaluarse: Se ha observado que el uso concomitante de carbamazepina y levetiracetam incrementa la toxicidad de la carbamazepina.

Según ciertos reportes, el tratamiento concomitante de carbamazepina e isoniazida aumenta la hepatotoxicidad de la isoniazida.

La combinación de carbamazepina y litio o metoclopramida y la carbamazepina puede agravar los efectos neurotóxicos de éstas dos sustancias. Es por ello que es necesario un seguimiento cuidadoso de los síntomas clínicos. El tratamiento previo con neurolépticos debe ser de más de 8 semanas y no puede ser simultáneamente. Debe asegurarse de los siguientes signos de los síntomas neurotóxicos: marcha inestable, ataxia, nistagmo horizontal, aumento de los reflejos, fasciculaciones musculares.

En la literatura, se menciona que la ingesta adicional de carbamazepina en el tratamiento pre-existente con neurolépticos puede aumentar el riesgo de aparición de un síndrome maligno de neurolépticos o síndrome de Steven-Johnson.

La administración conjunta de TEGRETOL® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conducir a una hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los miorrelajantes no despolarizantes (por ejemplo: pancuronio); debe aumentarse su dosis y se debe observar estrechamente al paciente por si se recupera del bloqueo neuromuscular antes de lo previsto.

El TEGRETOL®, como otros psicofármacos, puede disminuir la tolerancia a las bebidas alcohólicas. Por este motivo, es preferible que los pacientes se abstengan de consumir dichas bebidas.

Interferencia con pruebas serológicas: La carbamazepina puede dar lugar a resultados falsos positivos en el dosaje de la perfenazina en los análisis por CLHP, debido a la interferencia.

La carbamazepina y su metabolito epoxi-10,11-carbamazepina pueden dar lugar a un falso positivo en el dosaje de la concentración de antidepresivos tricíclicos en el método de inmunoensayo de fluorescencia polarizada.

PRECAUCIONES: El uso de este medicamento puede producir o incrementar pensamientos y/o comportamiento suicida.

Los profesionales de la salud prescriptores o quienes están al cuidado de los pacientes así como sus familiares deben estar alertas con la finalidad de identificar tempranamente la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicida o cualquier cambio inusual en el humor o comportamiento.

Estos efectos adversos pueden producirse en los pacientes que reciben tratamiento con estos medicamentos para el tratamiento de la epilepsia, cefalea, migraña dolor neuropático o cualquier otra indicación durante el tratamiento.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: La revisión de 199 estudios clínicos de 11 drogas antiepilépticas han demostrado que los pacientes que recibían medicamentos antiepilépticos tienen casi dos veces el riesgo del comportamiento o pensamiento suicida (0.43%) comparado a los pacientes que recibían placebo (0.24%). Esta diferencia fue cerca de un caso adicional de pensamiento o comportamiento suicida por cada 500 pacientes tratados con drogas antiepilépticas versus placebo.

Cuatro de los pacientes que fueron seleccionados al azar para recibir una de las drogas antiepilépticas cometieron suicidio, mientras que en el grupo placebo no hubo ningún paciente que lo hiciera.

Se recuerda a los médicos que deben aconsejar e instruir a sus pacientes, familiares y personal auxiliar que deben estar atentos para identificar tempranamente los signos y/o síntomas de pensamientos y/o comportamiento suicida así como los cambios de humor.

Los pacientes y/o familiares deben ponerse en contacto con su médico, si perciben cambios de humor en el paciente o que presentan comportamiento y/o pensamiento suicida.

Advertencias y precauciones de orden general: TEGRETOL® no será administrado más que bajo supervisión médica.

TEGRETOL® debe ser prescrito sólo después de una evaluación rigurosa de la relación beneficio/riesgo y bajo la vigilancia cuidadosa en pacientes que:

• Hayan presentado o presenten historia de enfermedades, o antecedentes de reacciones adversas hematológicas a otros medicamentos.

• Tengan el metabolismo del sodio alterado.

• Presenten enfermedades cardíacas, hepáticas o renales, igualmente si lo tienen sus antecesores (véase Advertencias y precauciones);

Luego de la interrupción del tratamiento con TEGRETOL®, o en pacientes que hayan interrumpido previamente un tratamiento con carbamazepina.

Efectos hematológicos: Agranulocitosis o anemia aplásica; ha sido advertida en relación al empleo de TEGRETOL®. No obstante, es difícil obtener evaluaciones pertinentes del riesgo vinculado con TEGRETOL®, pues la frecuencia de estas afecciones es muy baja. Las evaluaciones de riesgo han demostrado que la incidencia por TEGRETOL® no fue más elevada que la incidencia en la población general no tratada, por lo cual la probabilidad de ocurrencia es de 4.7 casos / millón / año para agranulocitosis y de 2.0 casos / millón / año para anemia aplásica.

El tratamiento con TEGRETOL® se acompaña ocasionalmente, en realidad frecuentemente, de una ligera disminución del recuento de trombocitos o de leucocitos que puede ser persistente, pero que, en la mayoría de los casos, llega a ser transitoria y es poco probable que anuncie una anemia aplásica o una agranulocitosis.

Sin embargo, un recuento de la fórmula sanguínea incluyendo los trombocitos y los reticulocitos así como la determinación del hierro sérico deberá ser efectuado antes del inicio del tratamiento, a fin de disponer de los valores de referencia, después regularmente.

Si, durante el tratamiento, se observa la persistencia de valores bajos o disminución de leucocitos o trombocitos, el paciente y su recuento sanguíneo serán monitoreados de cerca. El tratamiento con TEGRETOL® será interrumpido a la menor señal de depresión medular significativa.

Los pacientes deben estar informados sobre los signos de intoxicación preliminares, de los síntomas reveladores de una complicación hematológica eventual, así como los síntomas de reacciones de hipersensibilidad cutánea o hepática. Los pacientes deben estar informados que deben contactar a su médico inmediatamente en caso de reacciones tales como fiebre, dolor de garganta, infecciones perineales, exantema, ulceraciones bucales, fácil aparición de equimosis, petequias, o púrpura hemorrágica.

Reacciones cutáneas graves: Muy rara vez se han observado reacciones dermatológicas graves después del uso de TEGRETOL®, como la necrosis epidérmica tóxica (NET, también conocida como síndrome de Lyell) y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Estos pacientes deben ser hospitalizados, ya que estas afecciones pueden poner en riesgo sus vidas. La mayoría de los casos de SSJ/NET fueron observados en los primeros meses de tratamiento con TEGRETOL®. En los países donde la población es mayormente caucásica, la frecuencia de estas reacciones cutáneas es aproximadamente de 1 - 6 nuevos pacientes sobre 10,000. En ciertos países asiáticos, sin embargo, el riesgo es aproximadamente 10 veces mayor, según las estimaciones.

Una vez que se constata los signos y síntomas de las reacciones graves de la piel, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con TEGRETOL® y considerar otro tratamiento.

Parece ser cada vez más evidente, que los diferentes alelos HLA juegan un rol en el contexto de las reacciones adversas inmunes en pacientes susceptibles.

Asociación con el alelo HLA-B*1502: Los estudios retrospectivos en los pacientes de ascendencia china Han y sobre los pacientes de origen tailandés han mostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET en relación con la utilización de carbamazepina y la presencia del alelo HLA-B*1502 del Antígeno Leucocitario Humano. La frecuencia de este alelo es de 2 - 12% en la población china Han y de aproximadamente 8% en Tailandia. En países de Asia (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde la frecuencia del alelo HLA-B * 1502 es más elevada, el efecto adverso SJS es reportado más seguido (“ocasionalmente” en lugar de “raramente”). La frecuencia de portadores de este alelo es superior a 15% en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia. En Corea y en India las frecuencias de este alelo han sido reportadas de hasta 2% y 6%. La frecuencia del alelo HLA-B * 1502 es insignificante en la raza caucásica, como en los africanos, la población indígena de América, los japoneses y las personas de origen español (<1%).

La frecuencia del alelo mencionado representa el porcentaje de los cromosomas en la población especificada que llevan el alelo de interés. Es decir que el porcentaje de los pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir, la "frecuencia portadora") es casi dos veces mayor que la frecuencia de los alelos. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que pueden estar en riesgo es casi el doble de la frecuencia del alelo.

Los pacientes en los que el origen representa un riesgo deberán, antes del tratamiento con TEGRETOL®, ser examinados a fin de determinar si son portadores del alelo HLA-B*1502. En caso de resultado positivo, se debe retirar el tratamiento con TEGRETOL®, a menos que el beneficio sea significativamente superior al riesgo. Al evaluar el riesgo se debe tener en cuenta que el alelo HLA-B*1502 es también un factor de riesgo para los otros antiepilépticos. No es necesario un despistaje del alelo HLA-B*1502 en las poblaciones donde la frecuencia del alelo es baja. Del mismo modo, no es necesario el despistaje en pacientes que utilizan TEGRETOL® desde hace tiempo, debido a que los efectos SSJ y NET aparecen mayormente en los primeros meses de tratamiento.

La identificación de los portadores del alelo HLA-B*1502 como la supresión del tratamiento con carbamazepina en los pacientes de origen chino Han, condujo a una disminución de la incidencia de SSJ/NET inducida por la carbamazepina.

Es despistaje genético no puede reemplazar la observación cuidadosa de los pacientes, ya que muchos pacientes que son portadores del HLA-B*1502 no desarrollan SSJ/NET, mientras que los pacientes que no presentan ningún riesgo genético, pueden estar sufriendo de SJS/NET. La situación es similar en pacientes portadores del alelo HLA-A*3101 y tratados con TEGRETOL®. Es posible que estos pacientes no desarrollen SSJ/NET, DRESS, AGEP o exantemas maculo-papulosos. Sin embargo, pacientes no portadores del alelo HLA-A*3101 también pueden desarrollar reacciones adversas cutáneas graves. Todavía no se ha investigado en qué medida otros factores tales como la dosis, el cumplimiento, la comedicación y la comorbilidad favorecen la aparición de estos efectos adversos cutáneos graves.

Asociación con el alelo HLA-A*3101: El antígeno leucocitario humano HLA-A*3101 puede constituir un factor de riesgo de desarrollar reacciones adversas cutáneas tales como SSJ/NET, DRESS (reacción alérgica al medicamento con eosinofília y síntomas sistémicos), AGEP (pustulosis exantemática generalizada aguda y exantemas maculo-papulosos.

Los estudios genéticos retrospectivos realizados sobre la población japonesa y del Norte Europeo revelan que existe una asociación entre las reacciones cutáneas graves (SJS/NET, DRESS, AGEP) y los exantemas maculo-papulosos asociados al uso de la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101.

La frecuencia de este alelo varía considerablemente entre los diferentes grupos étnicos. En la población europea, la frecuencia es de aproximadamente 2-5% y en la población japonesa de aproximadamente 10%. En la mayoría de las poblaciones australianas, asiáticas, africanas y norteamericanas, la frecuencia de este alelo se estima inferior al 5%. En la población de Europa occidental, la frecuencia del alelo HLA-A * 3101 es evaluada según la región geográfica, es de aproximadamente 6.7%. Existen algunas excepciones con una frecuencia de 5-12%. Dentro de los grupos étnicos siguientes la frecuencia es estimada superior al 15%: América del Sur (Argentina y Brasil), América del Norte (Navajo y Sioux de Estados Unidos, indios Seri de Sonora de México) y Sur de la India (Tamil Nadu).

La frecuencia del alelo mencionado representa el porcentaje de los cromosomas en la población especificada que llevan el alelo de interés. Es decir que el porcentaje de los pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir, la "frecuencia portadora") es casi dos veces mayor que la frecuencia de los alelos. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que pueden estar en riesgo es casi el doble de la frecuencia del alelo.

Antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL®, se recomienda examinar a los pacientes donde el origen representa un riesgo (por ejemplo los pacientes japoneses, los caucásicos y las poblaciones indígenas de América, los pacientes de origen español o portugués, como los pacientes de origen del Sur de la India o de Arabia), a fin de establecer la presencia del alelo HLA-A*3101 (véase Posología y administración). En caso de resultado positivo, se debe renunciar al tratamiento con TEGRETOL®, a menos que el beneficio esperado supera el riesgo. Un despistaje del alelo HLA-A*3101 no es generalmente recomendado en los pacientes ya tratados con TEGRETOL® por largo tiempo, pues el riego de SSJ/NET, AGEP, DRESS y exantema maculo-papuloso aparecen mayormente en los primeros meses de tratamiento.

Otras reacciones dermatológicas: Las reacciones cutáneas leves, como un exantema maculoso o maculo-papuloso aislado, son generalmente pasajeras y no peligrosas; desaparecen en algunos días o semanas sin que se haya interrumpido el tratamiento o bien después de una reducción de la dosis. No obstante, como es difícil diferenciar entre una reacción cutánea ligera y los primeros signos de una reacción cutánea severa, el paciente debe ser sometido a un control cuidadoso y el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente en caso se agraven los signos o en caso los signos indiquen una reacción de hipersensibilidad sistémica.

El alelo HLA-A*1502 no tiene ninguna influencia sobre el riesgo de reacciones cutáneas ligeras inducidas por la carbamazepina.

Se ha demostrado una asociación entre la presencia del alelo HLA-A*3101 y las reacciones adversas leves cuando se utiliza carbamazepina. El alelo HLA-A*3101 es por consecuencia un factor de riesgo de desarrollar un síndrome de hipersensibilidad severa o un exantema maculo-papuloso leve, en el tratamiento con carbamazepina.

Reacciones de hipersensibilidad: TEGRETOL® puede causar reacciones de hipersensibilidad con las diferentes asociaciones, como pueden ser exantema de origen medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), un síndrome de hipersensibilidad retardada multi orgánica con fiebre, erupción cutánea, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfomas, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepato esplenomegalia, pruebas de función hepática anormales y síndrome de desaparición de los conductos biliares (lesión y pérdida de los conductos biliares intra hepáticos). Otros órganos tales como pulmón, riñones, páncreas, miocardio y colon también pueden verse afectados (véase Reacciones adversas).

Aproximadamente 25-30% de los pacientes que presentan una reacción de hipersensibilidad a la carbamazepina desarrollan una reacción cruzada a la oxcarbazepina (Trileptal®). También puede darse una reacción cruzada entre la carbamazepina y la fenitoína.

Se debe interrumpir inmediatamente el TEGRETOL® en caso de síntomas indicativos de una reacción de hipersensibilidad.

Crisis epilépticas: La carbamazepina puede provocar las ausencias y agravar las ausencias existentes.

Por lo cual, TEGRETOL® no deberá usarse en pacientes que presentan ausencias o las formas mixtas incluyendo las ausencias típicas y atípicas. En dichas situaciones, TEGRETOL® puede agravar las crisis. Si éstas se agravan, se deberá interrumpir la administración de TEGRETOL®.

Función hepática: Se debe realizar una evaluación de la función hepática antes del tratamiento y luego de forma periódica, sobretodo en caso de antecedentes de afección hepática y en los pacientes ancianos.

El tratamiento con TEGRETOL® deberá ser interrumpido inmediatamente en caso de agravarse la disfunción hepática o de hepatitis activa.

Función renal: Se recomienda realizar análisis de orina completo y una determinación de urea (BUN) antes del tratamiento y luego de forma periódica.

Hiponatremia: Una hiponatremia puede ocurrir durante el tratamiento con carbamazepina. En los pacientes con enfermedades renales preexistentes asociados con bajo contenido de sodio, o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos reductores de sodio (por ejemplo, diuréticos, medicamentos asociados con la secreción inadecuada de HAD (hormona antidiurética)), los niveles de sodio sérico deben determinarse antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. La concentración sérica de sodio debe ser medida después de dos semanas, A partir de ese momento, los niveles séricos de sodio deben ser medidos después de dos semanas, luego una vez por mes durante los tres primeros meses de tratamiento o según las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo (tratamiento con diuréticos, hiponatremia asociada a los medicamentos, pacientes con antecedentes de traumatismo cráneo-cerebral, presencia de bajos niveles de sodio) deben ser tomados en consideración en los pacientes de edad avanzada. Si se observa hiponatremia, la restricción hídrica es una importante contra-medida en caso de indicación clínica.

Hipotiroidismo: La carbamazepina puede reducir las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas mediante la inducción enzimática, por lo cual se puede necesitar un aumento de la dosis del tratamiento de reemplazo hormonal en los pacientes con hipotiroidismo. Por consecuencia, se sugiere un seguimiento de la función tiroidea para determinar la dosis del tratamiento de reemplazo hormonal.

Efectos anticolinérgicos: TEGRETOL® tiene una actividad anticolinérgica leve; por lo cual los pacientes con presión intraocular elevada (glaucoma) o quienes presentan retención urinaria, deben ser monitoreados durante el tratamiento (véase Reacciones adversas).

Reacciones psiquiátricas: Deberá preverse la posibilidad de que tenga lugar la activación de una psicosis latente, así como la aparición de confusión o de agitación en los individuos de edad avanzada.

Ideas de suicidio y conductas suicidas: Se han reportado casos de ideas suicidas y comportamientos suicidas en los pacientes y en pacientes tratados con antiepilépticos por indicaciones diversas. En estos sujetos, un meta análisis de los estudios controlados contra placebo, ha evidenciado un riesgo ligeramente mayor. El mecanismo fundamental no es conocido.

Así pues, es necesario vigilar los signos de ideas y conductas suicidas en el paciente y pensar en la posibilidad de instaurar un tratamiento adecuado según corresponda. Si aparecen tales signos, se debe aconsejar a los pacientes o a sus cuidadores que busquen asesoramiento médico.

Reproducción/Efectos endocrinológicos/Anticonceptivos: Se han reportado casos aislados que involucran la fertilidad masculina alterada y/o espermatogénesis anormal, pero ninguna relación causal ha sido establecida.

Se han descrito casos de metrorragia en pacientes que tomaban TEGRETOL® mientras utilizaban anticonceptivos orales; la eficacia de los anticonceptivos orales pude ser anulada al administrarse conjuntamente con TEGRETOL®. Por lo cual se aconseja a las mujeres en edad de procrear que reciben tratamiento con TEGRETOL®, que piensen en métodos anticonceptivos alternativos no hormonales para evitar el embarazo.

Interacciones: Debido a la inducción enzimática, un tratamiento con TEGRETOL® puede anular el efecto terapéutico de los medicamentos que contienen estrógeno y/o de la progesterona (por ejemplo, fallo del método anticonceptivo).

La administración simultánea de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores del epóxido hidrolasa con carbamazepina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina o del epoxi-10,11-carbamazepina, los cuales eventualmente inducir a reacciones adversas. Es conveniente ajustar la dosis de TEGRETOL® y de monitorizar los niveles plasmáticos.

La administración simultánea con inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del TEGRETOL® y causar una disminución de la concentración sérica de carbamazepina y una eventual reducción del efecto terapéutico. De la misma manera, la interrupción de la administración de un inductor de CYP3A4 puede disminuir el metabolismo de la carbamazepina y causar un aumento de la concentración sérica de carbamazepina. Por consiguiente, puede ser necesario ajustar la dosis de TEGRETOL®.

La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otras enzimas hepáticas de fase I y de fase II. La carbamazepina puede entonces disminuir eventualmente las concentraciones plasmáticas de las sustancias administradas simultáneamente y metabolizadas principalmente por CYP3A4 (véase Interacciones).

Monitoreo de niveles plasmáticos: Si bien la correlación entre la dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina, así como la correlación entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o la tolerancia, es lo suficientemente baja, la determinación de las concentraciones plasmáticas puede sin embargo ser útil en los casos siguientes: aumento repentino y significativo de la frecuencia de las crisis, la verificación del cumplimiento del tratamiento; embarazo; en niños o adolescentes; en los trastornos de absorción; cuando se sospecha de toxicidad cuando se esté usando más de un medicamento (véase Interacciones).

Cambio de tratamiento: Una supresión repentina del tratamiento con TEGRETOL® puede causar crisis, por lo que la carbamazepina debe ser disminuida de forma gradual durante 6 meses. Si se requiere un cambio en el tratamiento en los pacientes epilépticos, este cambio no se debe hacer de manera abrupta, sino disminuyendo gradualmente TEGRETOL®, hasta instaurar otro tratamiento antiepiléptico.

Si el tratamiento con TEGRETOL® debe suspenderse bruscamente en pacientes epilépticos, la transición a otro antiepiléptico deberá hacerse bajo cobertura de un medicamento apropiado (por ejemplo, diazepam endovenoso o rectal, o fenitoína endovenosa).

Seguimiento de otras advertencias: Debido a la posibilidad de fotosensibilización, los pacientes deben protegerse de la luz solar intensa durante el tratamiento con carbamazepina.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Dosis en situaciones clínicas especiales:

Ancianos: En los ancianos, la dosis de TEGRETOL® debe seleccionarse con cautela debido a las posibles interacciones entre medicamentos y farmacocinética diferentes de los fármacos antiepilépticos.

Se recomienda una dosis de 100 mg dos veces al día.

Los pacientes susceptibles, por su origen, que sean portadores del alelo HLA-A * 3101: Antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL®, se recomienda examinar a los pacientes cuyo origen sugiere un riesgo de aparecer ciertas reacciones adversas cutáneas/de hipersensibilidad a fin de evaluar mejor el riesgo de la presencia del alelo HLA-A * 3101 (véase Advertencias y precauciones).

Epilepsia: En la medida de lo posible TEGRETOL® debe prescribirse en monoterapia.

El tratamiento ha de iniciarse con una dosis diaria baja, después aumentarse gradualmente hasta lograr el efecto óptimo.

La elección de la dosis terapéutica debe ser, especialmente en el caso de la terapia combinada, mediante la determinación de los niveles plasmáticos y en función con la eficacia. La experiencia muestra que los niveles plasmáticos de carbamazepina están comprendidos en el rango entre 4 y 12 microgramos/ml.

Cuando se añade TEGRETOL® a tratamientos antiepilépticos ya existentes, se debe hacer en forma gradual, mientras se mantiene o, si fuese necesario, se ajusta la dosis de los otros antiepilépticos (véase Interacciones).

Adultos:

• Formas orales: Comenzar por la dosis de 100 a 200 mg una o dos veces al día; aumentar la dosis lentamente hasta lograr un efecto óptimo, por lo general con 400 mg administrados 2 a 3 veces al día (800 – 1200 mg). En algunos pacientes la posología adecuada podrá llegar a 1600 mg o incluso 2000 mg diarios, sin embargo, estas dosis deben ser evitadas debido al aumento de las reacciones adversas.

• Manía aguda y tratamiento a largo plazo de la forma bipolar de los trastornos afectivos: Intervalo de dosis: Aproximadamente 400 a 1600 mg al día, habitualmente 400 a 600 mg al día, administrados en 2 a 3 tomas. En las crisis maníacas agudas, se deberá aumentar la dosis con bastante rapidez; en cambio, en el tratamiento de largo plazo de los trastornos bipolares se aconsejan aumentos pequeños de la dosis a fin de garantizar una tolerancia óptima.

• Síndrome de abstinencia alcohólica: 200 mg tres a cuatro veces al día durante los dos primeros días. En casos graves, se puede aumentar la dosis a 1200 mg por día durante los primeros días. Posteriormente, la dosis debe disminuirse lentamente por etapas hasta suspender el tratamiento (véase Advertencias y precauciones).

• Neuralgia del trigémino: La dosis inicial es de 200 a 400 mg por día (en los pacientes ancianos, de 100 mg dos veces al día), será aumentada lentamente hasta que desaparezcan los dolores (normalmente de 200 mg de tres a cuatro veces al día), luego reducir progresivamente la dosis hasta un nivel de mantenimiento lo más bajo posible del nivel plasmático. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Cuando se haya obtenido el alivio del dolor, es conveniente tratar de dejar progresivamente el tratamiento, hasta una nueva exacerbación de los dolores.

• Recomendaciones particulares concernientes a la posología: Los comprimidos se pueden tomar con un poco de agua, durante, después o entre las comidas.

Ingerir los comprimidos recubiertos de liberación controlada (enteros o según prescripción) con un poco de agua sin masticarlos.

Gracias a la liberación lenta y controlada de la sustancia activa de los comprimidos recubiertos de liberación controlada, estos pueden ser tomados en dos dosis diarias.

• Pasar de una forma farmacéutica a otra:

— Pasar de TEGRETOL® Comprimidos a TEGRETOL® Suspensión oral: Debe partir de que debe administrarse la misma dosis diaria en promedio de la dosis más bajas y más frecuentes (por ejemplo la suspensión oral 3 veces al día en lugar de 2 comprimidos al día).

— Pasar de comprimidos a comprimidos recubiertos de liberación controlada: La experiencia clínica demuestra que en algunos pacientes, puede ser necesario aumentar la dosis de los comprimidos recubiertos de liberación controlada.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Nota: TEGRETOL® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Fecha de revisión de texto: Información publicada el 21 de marzo de 2013.

Fabricante: Novartis Farma S.P.A. – Italia

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

SOBREDOSIS

Signos y síntomas: Los signos de intoxicación se manifiestan generalmente a nivel del sistema nervioso central, cardiovascular, del aparato respiratorio, y por las reacciones adversas mencionadas en el apartado Reacciones adversas.

• Sistema nervioso central: Depresión del sistema nervioso central; desorientación, reducción del nivel de conciencia, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma; problemas en la visión, problemas de lenguaje, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia inicial seguida de hiporreflexia; convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonía, hipotermia, midriasis.

• Aparato respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

• Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, algunas veces hipertensión, trastornos de la conducción con ampliación del complejo QRS; síncope acompañado de paro cardíaco.

• Aparato gastrointestinal: Vómitos, vaciamiento gástrico retardado, reducción de la motilidad intestinal.

• Trastornos musculo esqueléticos: Se han reportado algunos casos de rabdomiolisis en asociación con la toxicidad de la carbamazepina.

• Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquido, intoxicación hídrica debido al efecto de la carbamazepina análogo al de la hormona ADH.

• Datos de laboratorio: Hiponatremia, posiblemente acidosis metabólica, posiblemente hiperglucemia, aumento de la creatina fosfocinasa muscular.

Tratamiento: No existe un antídoto específico.

El tratamiento depende del estado clínico del paciente; hospitalización. Determinación de la concentración plasmática para confirmar la intoxicación por carbamazepina y para determinar el grado de sobredosis.

Vaciamiento del estómago, lavado gástrico y administración de carbón activado. Un retraso en el vaciamiento del estómago puede dar lugar a una absorción tardía, y conducir a un agravamiento durante la recuperación de la intoxicación.

Tratamiento complementario en una unidad de cuidados intensivos con monitorización cardíaca y rectificación cuidadosa del desequilibrio electrolítico.

Recomendaciones especiales: Se ha recomendado la hemoperfusión con carbón activado. La hemodiálisis es un método terapéutico eficaz en el tratamiento de la sobredosis por carbamazepina.

Debido a la absorción tardía, es necesario prever la posibilidad de una recaída o agravamiento de la sintomatología al segundo o tercer día de la intoxicación.

ESTUDIOS PRECLÍNICOS: Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis única y dosis repetidas no muestran riesgos especiales para los seres humanos.

Potencial mutagénico y carcinogénico: Las pruebas estándar, pruebas in vitro y estudios en animales no han mostrado ningún potencial mutagénico significativo de la carbamazepina. Por el contrario, los estudios aislados más recientes que utilizan métodos no estándares mostraron un incremento de aberraciones cromosómicas y/o intercambios de cromátidas hermanas en los linfocitos humanos. La relevancia para los humanos no es clara.

En un estudio de carcinogenicidad realizado durante 2 años en ratas con carbamazepina, se observó un aumento en la incidencia de tumores hepatocelulares en las ratas hembras así como tumores testiculares benignos en las ratas machos.

Sin embargo, nada indica que estos resultados sean significativos para el uso terapéutico en el ser humano.

Toxicidad en el desarrollo: En estudios de fertilidad realizados en ratas con la administración oral de carbamazepina partiendo del intervalo de dosis terapéuticas, se han observado efectos contradictorios, que van desde una falta de observación a una reducción neta de la fertilidad masculina, pasando por la disminución de la calidad del espermatozoide, con evidencia de reversibilidad.

En diversos estudios sobre toxicidad en el desarrollo, realizado en ratas y ratones, se observó una reducción de peso de los fetos y un retraso en la osificación a dosis de carbamazepina en parte del intervalo terapéutico. La frecuencia de abortos y de malformaciones viscerales y esqueléticas fue mayor a dosis más altas de carbamazepina (200-600 mg/kg de peso corporal/día) que se tradujo en una reducción en la ganancia de peso en las madres.

En un estudio de la toxicidad postnatal, los animales jóvenes amamantados, cuyas madres fueron tratadas con una dosis de 192 mg/kg de peso corporal/día de carbamazepina, mostró un retraso en el aumento de peso.

El riesgo de toxicidad en el desarrollo no puede ser excluido para el ser humano.

CONSERVACIÓN: Véase la caja de cartón dúplex (Consérvese a menos de 25 °C).

TEGRETOL® no debe usarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.