COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA:

Principio activo: 5H - dibenzo[b,f]azepina – 5- carboxamida (carbamazepina).

Jarabe: 5 ml (1 = medida) contienen 100 mg de carbamazepina, exc. c.s.p.

INDICACIONES:

Aceptado:

• Trastorno bipolar (tratamiento)- Carbamazepina está indicado para el tratamiento de episodios agudos maníacos y mixtos asociados al trastorno bipolar.

• La epilepsia (tratamiento): Carbamazepina está indicada para el tratamiento de convulsiones parciales con sintomatología simple o compleja (psicomotorico, lóbulo temporal); convulsiones generalizadas tónicos-clónicas (gran mal); el modelo de convulsiones mixtas que incluye lo anterior, u otras crisis parciales o generalizadas.

• Carbamazepina es una primera opción anticonvulsante debido a su toxicidad relativamente baja psicológica y conductual y a la rareza de efectos adversos serios.

• Neuralgia, trigeminal (tratamiento) - Carbamazepina está indicada para el alivio de dolor debido a neuralgia trigeminal confirmada (el tic douloreux) y la neuralgia glosofaríngea.

• Profilaxis del desorden o trastorno bipolar - Carbamazepina es usado solo o en combinación con Litio y/o antidepresivos o agentes antipsicóticos, para tratar a pacientes con enfermedad maníaca depresiva que no respondan al tratamiento o no puedan tolerar el litio o neurolépticos solos.

• Otro dolor neurogénico (tratamiento), carbamazepina también puede ser usado en algunos pacientes en dolores improvistos de tabes dorsal; dolor neurálgico asociado con esclerosis múltiple, neuritis aguda idiopática (síndrome Guillain-Barré), neuropatía periférica diabética, miembro fantasma, síndrome de piernas inquietas (síndrome de Ekbom) y espasmo hemifacial; neuropatía neurálgica o postraumática y neuralgia postherpética.

• Diabetes insípida, central parcial (tratamiento)] - Carbamazepina es usada solo o con otros agentes como el clofibrato o clorpropamida en el tratamiento de diabetes insípida parcial central.

• Retiro de alcohol (tratamiento)- Carbamazepina es usada para la desintoxicación de alcohólicos. Ha sido encontrado para ser eficaz en el alivio rápido de la ansiedad y la angustia de el retiro agudo del alcohol y para tales síntomas como crisis, hiperexcitabilidad, perturbaciones del sueño.

• Desórdenes o Trastornos psicóticos (tratamiento) - Carbamazepina ha mostrado ser eficaz en ciertos desórdenes o trastornos psiquiátricos incluyendo enfermedad esquizoafectiva, esquizofrenia resistente, y síndrome de descontrol asociado con la disfunción del sistema límbico.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La carbamazepina con el jarabe alcanza concentraciones plasmáticas máximas medias dentro de las 2 horas siguientes a la administración, plazo que es de 12 horas en promedio en el caso de los supositorios. En lo que respecta a la cantidad de principio activo absorbido, no hay diferencias clínicamente significativas entre las diversas formas galénicas orales.

Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario de la carbamazepina se alcanzan al cabo de una o dos semanas, aproximadamente, plazo que depende, en cada paciente, de la autoinducción por parte de la carbamazepina y la heteroinducción por parte de otros fármacos inductores de enzimas, así como del estado anterior al tratamiento, la pauta posológica y la duración del tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario consideradas dentro del «intervalo terapéutico» varían mucho de unos pacientes a otros en el caso de la carbamazepina: en la mayoría de ellos se ha registrado un intervalo comprendido entre 4 y 12 µg/ml, correspondiente a 17-50 µmol/l. concentraciones de 10,11 –epoxi-carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): aproximadamente el 30% de las concentraciones de carbamazepina.

La ingestión de alimentos no modifica significativamente la velocidad ni la magnitud de la absorción, sea cual sea la forma galénica de TEGRETOL® administrada.

Distribución: Suponiendo la absorción completa de la carbamazepina, el volumen aparente de distribución está comprendido entre 0,8 y 1,9 l/kg.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

La carbazepina se une a las proteínas séricas en una proporción comprendida entre el 70% y el 80%. La concentración de principio activo inalterado en el líquido cefalorraquídeo y la saliva refleja la proporción no ligada a proteínas en el plasma (entre el 20% y el 30%). Se ha observado que las concentraciones en la leche materna son equivalentes al 25 – 60%) de las concentraciones plasmáticas correspondientes.

Biotransformación: La carbamazepina es metabolizada en el hígado, donde la epoxidación es la vía de biotransformación más importante, y los principales metabolitos son el derivado 10,11 –transdiol y su glucurónido. Se ha identificado al citocromo P450 3A4 como la principal forma responsable de la formación del metabolito farmacológicamente activo 10,11 –epoxi-carbamazepina a partir de la carbamazepina. La epóxido-hidrolasa microsómica humana se ha identificado como la enzima responsable de la formación del derivado 10,11 –transdiol de la 10,11 –epoxi-carbamazepina. El 9 –hidroximetil -10-carbamoilacridán es un metabolito de menor importancia relacionado con esta vía. Tras una dosis oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30% aparece en la orina en forma de productos finales de la vía metabólica de la expoxidación. Otras importantes vías de biotransformación de la carbamazepina dan lugar a varios compuestos monohidroxilados, así como al N-glucurónido de carbamazepina producido por la UGT2B7.

Eliminación: La semivida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas aproximadamente tras una dosis oral única, mientras que tras la administración repetida es de solo 16-24 horas (autoinducción del sistema de monooxigenasa hepática), según la duración del tratamiento. En pacientes que recibían al mismo tiempo otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (como fenitoína o fenobarbital) se registraron semividas medias de entre 9 y 10 horas.

La semivida media de eliminación del metabolito 10,11 – epoxi – carbamazepina en plasma es de unas 6 horas tras dosis orales únicas del propio epóxido.

Tras la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72% es excretado en la orina y el 28% en las heces. En la orina, aproximadamente el 2% de la dosis se recupera como fármaco inalterado y aproximadamente el 1 % como el metabolito farmacológicamente activo 10, 11 –epoxi –carbamazepina.

Características en los pacientes:

• Niños: Debido a la mayor eliminación de la carbamazepina , los niños pueden necesitar dosis más altas de ésta (en mg/kg) que los adultos.

• Ancianos: No hay indicios de que la farmacocinética de la carbamazepina esté alterada en el anciano en comparación con el adulto joven.

• Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

FARMACODINAMIA:

Derivado dibenzacepínico

Como antiepiléptico, su espectro de actividad abarca: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis tonicoclónicas generalizadas, y combinaciones de estos tipos de crisis.

En estudios clínicos, TEGRETOL® administrado como monoterapia a pacientes epilépticos –en particular niños y adolescentes-, ejerció una acción psicótropa que comprendía un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión y una disminución de la irritabilidad y la agresividad. En lo que respecta a la actividad cognitiva y psicomotora, en algunos estudios se registraron efectos equívocos o negativos, también en función de las dosis administradas. En otros estudios se observó un efecto favorable sobre la atención, la función cognitiva o la memoria.

Como neurótropo, TEGRETOL® es clínicamente eficaz en varios trastornos neurológicos; por ejemplo, previene las crisis paroxísticas de dolor de la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria; se usa, asimismo, para aliviar el dolor neurógeno en diversos trastornos, como la tabes dorsal, las parestesías postraumáticas y neuralgia posherpética; en el síndrome de abstinencia alcohólica eleva el umbral convulsivo reducido y mejora los síntomas de la abstinencia (como hiperexcitabilidad, temblor, alteraciones de la marcha); en la diabetes insípida central reduce el volumen de orina y alivia la sensación de sed.

Como psicótropo (psicofármaco), TEGRETOL® ha demostrado ser clínicamente eficaz en trastornos afectivos, es decir, como tratamiento de la manía aguda y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maniacodepresivos), tanto administrado en monoterapia como combinado con neurolépticos, antidepresivos o litio; en el trastorno esquizoafectivo con excitación y la manía con excitación, combinado con otros neurolépticos, y en los episodios de ciclos rápidos.

El modo de acción de la carbamazepina, principio activo de TEGRETOL®, sólo se conoce parcialmente. La carbamazepina estabiliza las membranas neurales hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales repetitivas y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitadores. Es posible que su principal modo de acción consista en impedir la descarga repetitiva de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, y ello mediante un bloqueo de los canales de sodio dependiente del uso y del voltaje.

La reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden explicar sobre todo los efectos antiepiléticos, mientras que la disminución del recambio de dopamina y noradrenalina podría ser la responsable de las propiedades antimaníacas de la carbamazepina.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, a fármacos estructuralmente relacionados (p.ej., antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la formulación.

• Pacientes con bloqueo auriculoventricular.

• Pacientes con antecedentes de mielodepresión.

• Pacientes con antecedentes de algún tipo de porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía).

• No se recomienda administrar TEGRETOL® junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (véase el apartado Interacciones).

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: En animales (ratones, ratas, conejos), la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis elevó la mortalidad embrionaria con dosis diarias que causaban toxicidad materna (por encima de 200 mg/kg. al día, es decir entre 10 y 20 veces la dosis humana habitual). En ratas se observaron también algunos casos de aborto con 300 mg/kg al día. Los fetos de rata casi a término mostraron retraso del crecimiento, también en este caso con dosis tóxicas para las madres. TEGRETOL® no mostró signos de capacidad teratógena en ninguna de las tres especies de animales en las que se probó, pero en un estudio con ratones la carbamazepina (entre 40 y 240 mg/kg al día por vía oral) provocó anomalías (principalmente dilatación de los ventrículos cerebrales) en el 4,7% de los fetos expuestos, frente al 1,3% de los controles.

Se sabe que la progenie de madres epilépticas tiene más predisposición a padecer trastornos del desarrollo, incluidas malformaciones. Se ha señalado la posibilidad de que la carbamazepina, como todos los principales antiepilépticos, eleve este riesgo, aunque no se dispone de pruebas concluyentes obtenidas en estudios controlados con carbamazepina como monoterapia. Sin embargo, el tratamiento con TEGRETOL® se ha asociado a trastornos del desarrollo y malformaciones, como espina bífida, además de otras anomalías congénitas, como malformaciones craneofaciales o cardiovasculares, hispospadias y anomalías que afectaban a varios sistemas orgánicos.

Teniendo en cuenta estos datos:

Se debe tratar con especial precaución a las mujeres embarazadas epilépticas.

Si una mujer en tratamiento con TEGRETOL® se queda embarazada o ha planificado quedar embarazada, o si se plantea la cuestión de iniciar el tratamiento con TEGRETOL® durante el embarazo, habrá que sopesar cuidosamente los posibles beneficios del medicamento frente a sus riesgos, sobre todo en los tres primeros meses de gestación.

En las mujeres en edad de procrear, y siempre que sea posible, se debe prescribir TEGRETOL® como monoterapia, porque la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de mujeres tratadas con una combinación de antiepilépticos es mayor que en la de las madres que reciben dichos medicamentos como monoterapia.

Se recomienda administrar la dosis mínima eficaz y vigilar las concentraciones plásmáticas.

Se debe informar a las pacientes de la posibilidad de que aumente del riesgo de malformaciones y ofrecerles la oportunidad de someterse a un reconocimiento prenatal.

No se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, porque el agravamiento de la enfermedad es nocivo tanto para la madre como para el feto.

Vigilancia y prevención: Se sabe que durante el embarazo existe deficiencia de ácido fólico. Se ha observado que los antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la incidencia de anomalías congénitas en la progenie de mujeres epilépticas tratadas. Por consiguiente se ha recomendado administrar suplementos de ácido fólico antes del embarazo y durante él.

En el neonato: Para prevenir trastornos hemorrágicos en la descendencia se ha recomendado, asimismo, administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo, así como al neonato.

El tratamiento de la madre con TEGRETOL® y con otro antiepiléptico se ha asociado a algunos casos de convulsiones, de depresión respiratoria o de ambos trastornos en el neonato. El uso materno de TEGRETOL® se ha asociado, asimismo, a alguno casos de vómitos, diarrea o disminución de la alimentación en el neonato. Estas reacciones pueden representar un síndrome de abstinencia neonatal.

Lactancia: La carbamazepina se excreta en la leche materna (entre el 25% y el 60% de la concentración plasmática). Es preciso sopesar los beneficios de la lactancia materna frente a la remota posibilidad de que el lactante sufra efectos adversos. Las madres que toman TEGRETOL® pueden amamantar a sus hijos siempre y cuando se mantenga a éstos en observación por si aparecen reacciones adversas (como somnolencia excesiva o una reacción cutánea alérgica).

Fecundidad: Se ha observado muy raramente casos de alteración de la fecundidad masculina, de anomalías de la espermatogenia o de ambas.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Los mareos y la somnolencia que causa TEGRETOL® pueden reducir la capacidad de reacción, sobre todo al inicio del tratamiento o cuando se ajustan las dosis, por lo que los pacientes han de ser cautelosos al conducir vehículos o manejar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: En especial al comienzo del tratamiento con TEGRETOL®, o si la dosis inicial es demasiado alta, o en el tratamiento de pacientes ancianos, son frecuentes o muy frecuentes ciertos tipos de reacciones adversas, como reacciones adversas del SNC (mareos, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía); trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos) y reacciones cutáneas alérgicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis suelen remitir en unos días, ya sea de forma espontánea o tras reducir transitoriamente aquella. La aparición de reacciones adversas del SNC puede ser una manifestación de una sobredosis relativa o de una fluctuación considerable de las concentraciones plasmáticas. En estos casos es aconsejable vigilar dichas concentraciones.

Las reacciones adversas (tabla 1) se clasifican por orden de frecuencia, las más frecuentes primero, siguiendo la convención siguiente ( ≥1/10); frecuente (≥1/100, < 1/10); infrecuente (≥1/1000, < 1/100); rara (≥1/10 000, < 1/1000) muy rara (<1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas.

INCOMPATIBILIDADES: No se conoce ninguna.

INTERACCIONES: El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la principal enzima catalizadora de la formación del metabolito activo 10,11 – epoxi-carbamazepina. La coadministración de inhibidores de CYP3A4 puede elevar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, lo que podría inducir la aparición de reacciones adversas. La coadministración de inductores de CYP3A4 podría acelerar el metabolismo de la carbamazepina y, en consecuencia, reducir su concentración sérica y su efecto terapéutico. De igual modo, la retirada de un inductor de CYP3A4 puede ralentizar el metabolismo de la carbamazepina y causar una elevación de las concentraciones plasmáticas de ésta.

La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II del hígado; en consecuencia, puede inducir el metabolismo de los medicamentos coadministrados que sean metabolizados principalmente por CYP3A4 y reducir sus concentraciones plasmáticas.

La epóxido-hidrolasa microsómica humana se ha identificado como la enzima responsable de la formación del derivado 10,11- transdiol de la 10,11 –epoxi- carbamazepina. La coadministración de inhibidores de esta enzima puede incrementar las concentraciones plasmáticas de 10,11 –epoxi-carbamazepina.

Agentes que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina: Dado que la elevación de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina puede causar reacciones adversas (como mareos, somnolencia, ataxia o diplopía), se debe ajustar en consecuencia la dosis de TEGRETOL® o vigilar las consecuencias plasmáticas cuando se administra este medicamento junto con las sustancias descritas a continuación.

• Analgésicos, antiinflamatorios: Dextropropoxifeno, ibupofreno.

• Andrógenos: Danazol.

• Antibióticos: Antibióticos macrólidos (como eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina).

• Antidepresivos: Posiblemente desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.

• Antiepilépticos: Estiripentol, vigabatrina.

• Antimicóticos: Azoles (como itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).

• Antihistamínicos: Loratadina, terfenadina.

• Antipsicóticos: Olanzapina.

• Antituberculosos: Isoniazida.

• Antivíricos: Inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por el VIH (como el ritonavir).

• Inhibidores de la anhidrasa carbónica: Acetazolamida.

• Medicamentos para trastornos cardiovasculares: Diltiazem, verapamilo.

• Medicamentos para trastornos gastrointestinales: Posiblemente cimetidina, omeprazol.

• Miorrelajantes: Oxibutinina, dantroleno.

• Inhibidores de la agregación plaquetaria: Ticlopidina.

• Otras interacciones: Jugo de pomelo (toronja), nicotinamida (en adultos, sólo en dosis altas).

Agentes que pueden elevar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo 10,11-epoxi-carbamazepina: Dado que una elevación de las concentraciones plasmáticas de 10,11 –epoxi-carbamazepina puede causar reacciones adversas (como mareos, somnolencia, ataxia, diplopía), se debe ajustar en consecuencia la dosis de TEGRETOL® o vigilar las concentraciones plasmáticas cuando se administra este medicamento junto con las sustancias descritas a continuación: Loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.

Agentes que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina: Puede que haya que ajustar la dosis de TEGRETOL® cuando se utilice junto con las sustancias descritas a continuación.

• Antiepilépticos: Felbamato, mesuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína y fosfenitoína, primidona, progabida y, aunque los datos son parcialmente contradictorios, posiblemente también clonazepam.

• Antineoplásicos: Cisplatino o doxorubicina.

• Antituberculosos: Rifampicina.

• Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina, aminofilina.

• Medicamentos para trastornos dermatológicos: Isotretinoína.

• Otras interacciones: Fitopreparados que contienen hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Efecto de TEGRETOL® en las concentraciones plasmáticas de los fármacos coadministrados: La carbamazepina puede reducir la concentración plasmática o reducir – o incluso suprimir – la actividad de determinados fármacos. Puede que haya que ajustar la dosis de los medicamentos siguientes a las necesidades clínicas:

• Analgésicos, antiinflamatorios: Metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.

• Antibióticos: Doxiciclina.

• Anticoagulantes: Anticoagulantes orales (como warfarina, fenprocumon, dicumarol y acenocumarol).

• Antidepresivos: Bupropión, citalopram, nefazodona, trazodona, antidepresivos tricíclicos (como imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). No se recomienda administrar TEGRETOL® junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO); antes de empezar a administrarlo se deben interrumpir los IMAO durante un mínimo de 2 semanas, o más si la situación clínica lo permite (véase el apartado Contraindicaciones).

• Antiepilépticos: Clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se ha observado que la carbamazepina puede tanto elevar como reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína, y en raras ocasiones se han notificado aumentos de las concentraciones plasmáticas de mefenitoína.

• Antimicóticos: Itraconazol.

• Antihelmínticos: Praziquantel.

• Antineoplásicos: Imatinib.

• Antipsicóticos: Clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona.

• Antivíricos: Inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por el VIH (como indinavir, ritonavir, saquinavir).

• Ansiolíticos: Alprazolam, midazolam.

• Broncodilatadores o antiasmáticos: Teofilina.

• Anticonceptivos: Anticonceptivos hormonales (se debe pensar en utilizar métodos anticonceptivos alternativos).

• Medicamentos cardiovasculares: Antagonistas del calcio (del grupo de las dihidropiridinas), como felodipino o digoxina.

• Corticosteroides: Corticosteroides (como prednisolona, dexametasona).

• Inmunodepresores: Ciclosporina, everolimus.

• Hormonas tiroideas: Levotiroxina.

• Otras interacciones farmacológicas: Productos que contienen estrógenos, progesterona o ambos.

Combinaciones que exigen medidas específicas: Se ha observado que el uso concomitante de carbamazepina y levetiracetam incrementa la toxicidad de la carbamazepina.

Se ha observado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniazida incrementa la hepatotoxicidad de la isoniazida.

Tanto la coadministración de carbamazepina y litio o metoclopramida como la de cabamazepina y neurolépticos (haloperidol, tioridazina) pueden incrementar la incidencia de reacciones adversas neurológicas (con la segunda de estas combinaciones incluso en presencia de «concentraciones plasmáticas terapéuticas»).

La administración concomitante de TEGRETOL® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede causar hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de miorrelajantes no despolarizantes (como el pancuronio). Puede ser necesario administrar dosis más altas de éstos y se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si se recuperan más ràpidamente de lo normal del bloqueo neuromuscular.

La carbamazepina, al igual que otros psicofármacos, puede reducir la tolerancia al alcohol.

Por ello, es aconsejable que el paciente se abstenga de tomarlo.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA:

En ratas tratadas con carbamazepina durante 2 años se observó un aumento de la incidencia de tumores hepáticos. Hoy por hoy se desconoce la trascendencia de este dato respecto al uso de la carbamazepina en el ser humano. Los resultados de los estudios de mutagenia en bacterias y mamíferos fueron negativos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: Sólo se debe administrar TEGRETOL® bajo supervisión médica. Sólo debe prescribirse TEGRETOL® tras una evaluación crítica de los beneficios y los riesgos y manteniendo bajo observación a los pacientes con antecedentes de lesiones cardíacas, hepáticas o renales, de reacciones adversas hematológicas a otros fármacos, o de tratamientos con TEGRETOL® interrumpidos.

Efectos hematológicos: Se ha asociado el tratamiento con TEGRETOL® a agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, dada la muy baja incidencia de estos trastornos, es difícil obtener estimaciones útiles del riesgo ligado a este medicamento. Se ha estimado que el riesgo global en la población general no tratada es de 4,7 personas por millón y año en el caso de la agranulocitosis y de 2,0 personas por millón y año en el de la anemia aplásica.

La administración de TEGRETOL® se asocia ocasional o frecuentemente a descensos transitorios o persistentes de la cifra de plaquetas o de leucocitos. Sin embargo, en la mayoría de los casos estos efectos son pasajeros y es improbable que indiquen el comienzo de una anemia aplásica o una agranulocitosis. Aun así, antes del tratamiento, y periódicamente durante él, deben solicitarse hemogramas completos, incluida la cifra de plaquetas (y posiblemente la cifra de reticulocitos y el hierro sérico).

Si la cifra de leucocitos o de plaquetas es inequívocamente baja o desciende durante el tratamiento, se deben vigilar estrechamente el estado del paciente y el hemograma completo.

Ante cualquier indicio de mielodepresión significativa se debe suspender el tratamiento con TEGRETOL®.

Se debe instruir a los pacientes acerca de los signos y síntomas iniciales de un posible problema de toxicidad hematológica, así como de los síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Se les debe indicar que han de consultar de inmediato al médico si aparecen reacciones como fiebre, irritación de garganta, exantema, úlceras bucales, hematomas con traumatismo mínimos o hemorragias petequiales o purpúricas.

Reacciones dermatológicas graves: Se han descrito reacciones dermatológicas graves con el uso de TEGRETOL®, como necrólisis epidérmica tóxica (NET; también denominada síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pero de forma muy infrecuente. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, pues estos trastornos pueden suponer un compromiso vital y causar el fallecimiento. La mayoría de los casos de SSJ/NET se produce en los primeros meses de tratamiento con TEGRETOL®. Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones cutáneas graves (p. ej., SSJ, síndrome de Lyell/NET), se debería suspender de inmediato el tratamiento con TEGRETOL® y considerar un tratamiento alternativo.

En estudios retrospectivos realizados en pacientes con ascendencia de la etnia china Han se ha demostrado que existe una intensa correlación entre las reacciones cutáneas de SSJ/NET que aparecen tras la administración de carbamazepina con la presencia en estos pacientes del alelo del antígeno leucocítico humano (HLA)- B*1502. Se han observado tasas más altas de notificaciones de SSJ (reacción rara, en lugar de muy rara) en algunos países de Asia (como Taiwán, Malasia y Filipinas), en los que existe una mayor prevalencia del alelo HLA-B* 1502 en la población. La prevalencia de portadores de este alelo en las poblaciones asiáticas es superior al 15% en filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, de alrededor del 10% en Taiwán, del 4% en el norte de China, de alrededor del 2-4% en el sur de Asia (incluidos hindúes) y menor del 1% en Japón y Corea. La prevalencia del alelo HLA-B* 1502 es inapreciable en muestras de poblaciones caucásicas, africanas, indígenas de América e hispanas.

En pacientes con ascendencia en poblaciones con mayor riesgo genético, antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL® debería considerarse realizar análisis para determinar la presencia del alelo HLA-B* 1502 (véase la sección 7 Información para los profesionales sanitarios). El uso de TEGRETOL® debería evitarse en los pacientes analizados en los que se haya obtenido un resultado positivo para el HLA-B*1502, a menos que los beneficios superen ampliamente a los riesgos. El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para la aparición de SSJ/NET en pacientes de origen chino en tratamiento con otros fármacos antiepilépticos asociados a estos cuadros. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de evitar el uso de otros fármacos asociados a SJS/TEN en pacientes positivos para el alelo HLA-B*1502 cuando existan tratamientos alternativos igual de aceptables. No suele recomendarse el cribado en pacientes de poblaciones en las que la prevalencia del HLA-B*1502 sea baja. El cribado no suele recomendarse para ningún usuario actual de TEGRETOL®, pues el riesgo de SSJ/NET se limita sobre todo a los primeros meses del tratamiento, con independencia del estado respecto al HLA-B*1502.

Los resultados del cribado génico nunca deben sustituir a unas medidas adecuadas de vigilancia clínica y de tratamiento del paciente. Muchos pacientes asiáticos que son positivos para el HLA-B*1502 y que reciben tratamiento con TEGRETOL® no desarrollarán un SSJ/NET, mientras que los pacientes negativos para el HLA-B*1502 de cualquier origen étnico pueden llegar a desarrollar estos cuadros. No se ha estudiado el papel de otros posibles factores en el desarrollo y en la morbilidad del SSJ/NET, como la dosis de fármacos antiepilépticos, el cumplimiento terapéutico, las medicaciones asociadas, los factores de comorbilidad y el grado de vigilancia dermatológica.

Otras reacciones dermatológicas: También pueden aparecer reacciones cutáneas leves, como un exantema macular o maculopapular aislado, pero son en su mayoría transitorias y sin peligro. Suelen desaparecer al cabo de unos pocos días o semanas, ya sea sin modificar el tratamiento o tras reducir la dosis; aun así, dado que puede ser difícil diferenciar entre los síntomas iniciales de las reacciones cutáneas más graves y las reacciones transitorias leves, se debe mantener al paciente en observación estrecha, teniendo en cuenta que debe suspenderse el fármaco de inmediato si la reacción empeora al continuar su administración.

No se ha observado que el alelo HLA-B*1502 sea un factor predictivo del riego de sufrir reacciones cutáneas adversas menos graves debido a la carbamazepina, como un síndrome de hipersensibilidad por antiepiléptico o un exantema leve (erupción maculopapular).

Hipersensibilidad: TEGRETOL® puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas, que pueden afectar a la piel, el hígado, los órganos hematopoyéticos y el sistema linfático u otros órganos, ya sea aisladamente o en conjunto en el contexto de una reacción generalizada (véase el apartado Reacciones adversas).

A los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se les debe informar de que entre el 25% y el 30% de ellos, aproximadamente, pueden presentar reacciones de hipersensibilidad a la oxcarbazepina (TEGRETOL®).

Puede darse hipersensibilidad cruzada entre la carbamazepina y la fenitoína.

En general, si aparecen signos y síntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad se debe suspender de inmediato el tratamiento con TEGRETOL®.

Crisis epilépticas: Debe utilizarse con precaución TEGRETOL® en los pacientes con crisis epilépticas mixtas, lo que incluye las ausencias, ya sean típicas o atípicas. En todos estos trastornos, el TEGRETOL® puede empeorar las crisis. Si las crisis empeoran se debe suspender la administración de TEGRETOL®.

Puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis durante el cambio de una forma oral a supositorios.

Función hepática: Debe llevarse a cabo una evaluación inicial de la función hepática y evaluaciones periódicas durante el tratamiento con TEGRETOL®, particularmente en pacientes con antecedentes de hepatopatía y en ancianos. En caso de agravamiento de la disfunción hepática o de hepatopatía en actividad se debe retirar de inmediato el fármaco.

Función renal: Se recomienda realizar análisis de orina completos y determinaciones del nitrógeno ureico en sangre (BUN) antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante él.

Efectos anticolinérgicos: TEGRETOL® ha mostrado una leve actividad anticolinérgica. Por ello, se debe observar estrechamente a los pacientes con presión intraocular elevada mientras estén recibiendo el tratamiento (véase el apartado Reacciones adversas).

Efectos psiquiátricos: Debe tenerse presente la posibilidad de que se active una psicosis latente y, en pacientes ancianos, de que aparezcan confusión o agitación.

Efectos endocrinos: Se han descrito metrorragias intermenstruales en mujeres que estaban tomando TEGRETOL® y anticonceptivos hormonales. TEGRETOL® puede reducir la fiabilidad de los anticonceptivos hormonales y se debe aconsejar a las mujeres en edad de procrear que piensen en utilizar otros métodos anticonceptivos durante el tratamiento. Por inducción enzimática, TEGRETOL® puede reducir el efecto terapéutico de medicamentos que tengan estrógenos, progesterona o ambos (por ejemplo, puede hacer fracasar la anticoncepción).

Vigilancia de las concentraciones plasmáticas: Aunque las correlaciones entre las dosis y las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, y entre dichas concentraciones y la eficacia clínica o la tolerabilidad, son bastante débiles, en las situaciones siguientes puede ser útil vigilar las concentraciones plasmáticas: aumento muy importante de la frecuencia de las crisis o verificación del cumplimiento del tratamiento; durante el embarazo; en el tratamiento de niños y adolescentes; cuando se sospechen trastornos de la absorción; cuando se sospeche toxicidad en pacientes que estén recibiendo más de un fármaco (véase el apartado Interacciones).

Reducción de la dosis y retirada: La retirada brusca de TEGRETOL® puede precipitar la aparición de crisis. Si es preciso retirar bruscamente el tratamiento con TEGRETOL® en un paciente epiléptico, el cambio al nuevo antiepiléptico debe hacerse bajo la cobertura de un medicamento adecuado (como diazepam por vía intravenosa o rectal, o fenitoína por vía intravenosa).

Otros: TEGRETOL®, Jarabe, contiene parahidroxibenzoatos que pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente tardías). Contiene también sorbitol y, por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructuosa.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN:

Nota: TEGRETOL® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis usual en adultos y adolescentes:

• Anticonvulsante:

— Administración Oral, Inicial: 100 mg cuatro veces por día durante el primer día, la dosificación puede ser aumentada hasta 200 mg por día en intervalos semanales.

Algunos clínicos recomiendan iniciar la terapia con 100 mg por día y aumentar a la máxima dosificación terapéutica lentamente en intervalos semanales para evitar efectos secundarios y el incumplimiento potencial.

— Dosis de mantenimiento: Oral, usualmente 800 mg a 1.2 gramos al día.

• Antineurálgico:

— Administración Oral, Inicial: 50 mg cuatro veces por día durante el primer día, siendo aumentada la dosificación hasta por 200 mg por día, usando los incrementos de 50 mg cuatro veces por día solamente si fuera necesario hasta aliviar el dolor.

— Dosis de mantenimiento: Oral, 200 mg a 1.2 gramos al día (en promedio de 400 a 800 mg por día) en dosis dividida.

• Antidiurético: Administración Oral, 300 a 600 mg por día cuando es usado como terapia exclusiva; o 200 a 400 mg por día de ser usado simultáneamente con otros agentes de antidiuréticos.

• Antimaniaca o antipsicótica: Oral, inicialmente 200 a 400 mg por día en dosis dividida, incrementado gradualmente la dosificación a intervalos semanales hasta un máximo de 1.6 g por día, según necesidades y tolerancia, según la respuesta clínica.

Nota: Siempre que sea posible, la dosificación diaria debe repartirse en 3 ó 4 dosis divididas.

Limite usual de prescripción en adultos y adolescentes:

• Anticonvulsivante:

— Pacientes de 12 a 15 años de edad: La dosificación en general no debe superar 1 gramo al día.

— Pacientes de 15 años de edad en adelante: La dosificación en general no debe superar 1.2 gramos al día. En raros casos, se han usado dosis de hasta 1.6 gramos al día en adultos.

• Antineurálgicos: La dosificación no debe superar 1.2 gramos al día.

Dosis pediátrica usual:

• Anticonvulsivante:

— Niños hasta 6 años de edad:

— Inicial: Oral, 10 a 20 mg por kg. de peso corporal al día dividido en dos o tres dosis, aumentando la dosificación hasta 100 mg por día a intervalos semanales, según necesidades y tolerancia.

— Mantenimiento: Oral, ajustada a la dosificación eficaz mínima, normalmente de 250 a 350 mg por día, y no superando, en general los 400 mg o 35 mg por kg. de peso corporal al día.

— Niños de 6 a 12 años de edad:

— Inicial: Oral, 50 mg cuatro veces por día en el primer día, aumentándose hasta 100 mg al día a intervalos semanales hasta obtener la respuesta óptima.

— Mantenimiento: Oral, ajustada a la dosificación mínima eficaz, normalmente 400 a 800 mg al día.

Nota: La dosificación generalmente no debe exceder 1 gramo al día.

Siempre que sea posible, la dosificación diaria total debe repartirse en 3 ó 4 dosis.

SOBREDOSIS:

Signos y síntoma: La sobredosis suele manifestarse por signos y síntomas del sistema nervioso central, el aparato cardiovascular y el aparato respiratorio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla farfullante, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia y luego hiperreflexia; convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis.

Aparato respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Aparato cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, trastornos de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco.

Aparato digestivo: Vómitos, retraso del vaciado gástrico, disminución de la motilidad intestinal.

Función renal: Retención de orina, oliguria o anuria; retención de líquidos, hiperhidratación hipotónica por un efecto de la carbamazepina similar al de la vasopresina.

Resultado de laboratorio: Hiponatremia, posiblemente acidosis metabólica, posiblemente hiperglucemia, elevación de la creatina – cinasa muscular.

Tratamiento: No existe un antídoto específico.

El tratamiento debe guiarse inicialmente por la situación clínica del paciente; ingreso hospitalario. Determinación de la concentración plasmática para confirmar la intoxicación por carbamazepina y valorar la magnitud de la sobredosis.

Evacuación del estómago, lavado gástrico y administración de carbón activado. El retraso en evacuar el estómago puede demorar la absorción y dar lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. Tratamiento sintomático en una unidad de cuidados intensivos con monitorización cardíaca y corrección cuidadosa del desequilibrio hidroelectrolítico.

Recomendaciones especiales:

• Hipotensión: Administrar dopamina o dobutamina I.V.

• Trastornos del ritmo cardíaco: Deben tratarse de forma individualizada.

• Convulsiones: Administrar una benzodiacepina (como diazepam) u otro antiepiléptico, p. ej., fenobarbital (con precaución, porque aumenta la incidencia de depresión respiratoria), o paraldehído.

• Hiponatremia (hiperhidratación hipotónica): Restricción de la ingestión de líquidos e infusión I.V. lenta y cuidadosa de NaCI al 0,9%.

Estas medidas pueden resultar útiles para prevenir lesiones cerebrales.

Se ha recomendado la hemoperfusión con carbón. Se ha constatado que la diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son eficaces.

Es de prever que, debido a la absorción retardada, los síntomas reaparezcan y empeoran en el segundo y el tercer día después de la sobredosis.

INFORMACIÓN PARA LOS PROFESIONALES SANITARIOS: En caso de que deban realizarse pruebas para determinar la presencia del alelo HLA-B*1502, se recomienda utilizar el «genotipado HLA-B*1502» de alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-B*1502 y negativa si no se detecta ninguno.

Fabricante: Véase la caja plegable

Prospecto internacional

Fecha de distribución de la información: Diciembre de 2007

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

CONSERVACIÓN: Véase la caja plegable.

TEGRETOL® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la caja.