COMPOSICIÓN CUALITATIVA-CUANTITATIVA:

Cada TABLETA recuebierta contiene 300 mg de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

InfecciónVIH-1: Tenofovir Disoproxil Fumarato está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección VIH-1 en adultos y pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores.

• Tenofovir Disoproxil Fumarato no debe ser usado en combinación con medicamentos que contengan tenofovir como uno de sus componentes.

Hepatitis Bcrónica: Tenofovir Disoproxil Fumarato está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores.

Los siguientes puntos deben ser considerados cuando se inicia la terapia con Tenofovir Disoproxil Fumarato para el tratamiento de la Infección de VHB:

• La indicación en adultos está basada en la información de seguridad y eficacia del tratamiento de los sujetos que fueron expuestos por primera vez al tratamiento y los sujetos con experiencia en el tratamiento con resistencia documentada a la mivudina. Los sujetos fueron adultos con Hepatitis B crónica HbeAg-positiva y HBeAg- negativa con enfermedad del hígado compensada.

• Tenofovir Disoproxil Fumarato fue evaluada en un número limitado de sujetos con Hepatitis crónica B y con enfermedad del hígado descompensada.

• El número de sujetos en ensayos clínicos que tuvieron resistencia asociada a adefovir en la línea base fueron muy pequeñas para alcanzar conclusiones deeficacia.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

- Lactosa Monohidrato.

- Estearato de Magnesio.

- Celulosa Microcristalina.

- Croscarmelosa Sódica.

- AguaPurificada.

- Opadry II Light blueY-30-10671-A.

Incompatibilidades: No se han reportado.

Tiempo de vidaútil: 36 meses.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg es un profármaco soluble en agua diéster del ingrediente activo tenofovir. La biodisponibilidad oral de tenofovir del Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg en sujetos en ayunas es de aproximadamente 25%. Después de la administración oral en ayunas de una dosis única de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg en sujetos infectados con VIH-1, las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzan en 1,0 ± 0,4 hrs. Los valores de Cmáx y AUC son 0,30 ± 0,09 g/ml y 2,29 ± 0,69 g•h/ml, respectivamente.

La farmacocinética de tenofovir son proporcionales a la dosis en un rango de dosis de Tenofovir Disoproxil Fumarato de 75 a 600 mg y no son afectados por la administración repetida.

En un estudio de bioequivalencia de dosis única realizado en ayunas (dosis administrada con 4 oz de puré de manzana) en voluntarios adultos sanos, la Cmáx media de tenofovir fue 26% inferior para el polvo oral con respecto a la formulación del comprimido. La media de AUC de tenofovir fue similar entre las formulaciones en polvo y tabletas orales.

Distribución: La unión de tenofovir a las proteínas plasmáticas o séricas humanas in vitro es menos de 0,7 y 7,2%, respectivamente, durante el intervalo de concentración de tenofovir 0,01 a 25 mg/ml. El volumen de distribución en estado estacionario es 1,3 ± 0,6 L/kg y 1,2 ± 0,4 L/kg, después de la administración intravenosa de tenofovir 1,0 mg/kg y 3,0 mg/kg.

Metabolismo y eliminación: Los estudios in vitro indican que ni Tenofovir disoproxil fumarato ni el tinofovir son sustratos de las enzimas CYP.

Después de la administración de tenofovir, aproximadamente el 70-80% de la dosis se recupera en la orina como tenofovir sin cambios dentro de las 72 horas de la dosis. Después de una dosis única de administración oral de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, la vida media de eliminación terminal de tenofovir es de aproximadamente 17 horas. Después de dosis orales múltiples de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg una vez al día (en condiciones de alimentación), 32 ± 10% de la dosis administrada se recupera en la orina durante 24 horas.

El tenofovir se elimina por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Puede haber competencia para la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: La administración de comprimidos de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg después de una comida alta en grasas (~ 700 a 1000 kcal contiene de 40 a 50% de grasa) aumenta la biodisponibilidad oral, con un aumento de tenofovir AUC0-8 de aproximadamente 40% y un aumento de la Cmáx de aproximadamente 14 %. Sin embargo, la administración de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg con una comida ligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir en comparación con la administración en ayunas de la droga. Los alimentos retrasan el tiempo de tenofovir Cmáx de aproximadamente 1 hora. Cmáx y el AUC de tenofovir son 0,33 ± 0,12 g/ml y 3,32 ± 1,37 g • h/ml después de múltiples dosis de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg una vez al día en el estado alimentado y cuando no se controló el contenido de harina.

Poblaciones especiales:

Raza: Hubo un número insuficiente de los grupos raciales y étnicos europeos distintos para determinar adecuadamente los posibles diferencias farmacocinéticas entre estas poblaciones.

Sexo: La farmacocinética de tenofovir es similar en sujetos masculinos y femeninos.

Pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores: la farmacocinética en estado estacionario de tenofovir se evaluó en 31 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 por 2 a 18 años. La exposición Tenofovir en estos sujetos pediátricos que recibieron dosis una vez al día por vía oral de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg (comprimido) o 8 mg/kg de peso corporal (en polvo) hasta una dosis máxima de 300 mg fue similar a las exposiciones obtenidos en adultos que recibieron dosis una vez al día de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg.

Exposiciones a tenofovir en 52 pacientes pediátricos infectados por el VHB (de 12 a 18 años de edad) que recibieron dosis una vez al día por vía oral de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg fueron comparables a las exposiciones alcanzadas en adultos y adolescentes infectados por el VIH-1 que reciben dosis una vez al día de 300 mg.

Los pacientes geriátricos: ensayos farmacocinéticas no se han realizado en los de edad avanzada (65 años y mayores).

Los pacientes con deterioro de la función renal: La farmacocinética de tenofovir son alterados en sujetos con insuficiencia.

En sujetos con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min o con enfermedad renal terminal (ESRD) que requieren diálisis, el Cmáx y AUC 0-8 de tenofovir se incrementó. Se recomienda que el intervalo de dosis de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg se modifique en pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 50 ml/min o en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis.

Tenofovir es eficientemente removido por hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Luego de una dosis de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, una sesión de hemodiálisis de 4 horas remueve aproximadamente 10% de la dosis administrada de tenofovir.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de tenofovir después de una dosis única de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg se ha estudiado en sujetos no infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada a severa. No hubo alteraciones sustanciales en la farmacocinética de tenofovir en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos no deteriorados. Se requiere un cambio en la dosificación de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg en pacientes con insuficiencia hepática.

Evaluación de la Interacción con otros medicamentos: A concentraciones sustancialmente mayores (~300 veces) a las observadas in vivo, tenofovir no inhibió el metabolismo mediado de la droga in vitro por cualquiera de las siguientes isoformas humanas de CYP: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, o CYP2E1. Sin embargo, un pequeño (6%) pero estadísticamente significativa reducción del metabolismo del sustrato CYP1A fue observado. Basado en los resultados de los experimentos in vitro y la ruta de eliminación conocida del tenofovir, las interacciones potenciales de CYP que envuelven tenofovir con otro producto medicinal es bajo.

Tenofovir Disoproxil Fumarato ha sido evaluado en voluntarios saludables en combinación con otros antirretrovirales y potenciales drogas concomitantes. Las tablas 14 y 15 resumen los efectos de la farmacocinética en la coadministración de la droga en la farmacocinética de tenofovir y los efectos de Tenofovir Disoproxil Fumarato en la farmacocinética de la droga coadministrada. La coadministración de Tenofovir Disoproxil Fumarato con didanosina resulta en cambios en la farmacocinética de didanosina puede ser clínicamente significativa. La dosis concomitante de Tenofovir Disoproxil Fumarato con didanosina incrementa significativamente el Cmáx y la AUC de la didanosina. Cuando 250 mg de didanosina en cápsulas con cubrimiento entérico fueron administrados con Tenofovir Disoproxil Fumarato, la exposición sistémica de didanosina fue similar a aquellas observadas con 400 mg de cápsulas con cubrimiento entérico solas bajo condiciones rápidas (Tabla 14). El mecanismo de la interacción esdesconocida.

No interacciones de las drogas clínicamente significativas han sido observadas entre Tenofovir Disoproxil Fumarato y efavirenz, metadona, nelfinavir, anticonceptivos orales o ribavirina.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Mecanismo de acción: El Tenofovir disoproxil fumarato es un fosfonato nucleósido análogo diéster acíclico de monofosfato de adenosina. Tenofovir disoproxil fumarato requiere una hidrólisis diéster inicial para la conversión a tenofovir y fosforilaciones subsecuentes por enzimas celulares para formar el difosfato de tenofovir, un terminador obligado de la cadena. El difosfato de tenofovir inhibe la actividad de la transcriptasa inversa VIH-1 y el VHB de la transcriptasa inversa al competir con el sustrato natural desoxiadenosina 5’-trifosfato y, después de la incorporación en el ADN, por terminación de la cadena de ADN. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN polimerasas de mamíferos α, ß, y la polimerasa de ADN mitocondrial γ.

Actividad en contra del VIH:

Actividad Antiviral: La actividad antiviral de tenofovir en contra de aislados de VIH-1 del laboratorio y clínicos fue medida en líneas celulares limfoblastoides, células primarias monocitos/macrófaco y linfocitos de la sangre periférica. Los valores de EC50 (concentración del 50% de efectividad) para tenofovir fueron en el rango de 0.04µM a 8.5 µM. En los estudios de combinación de droga, tenofovir no fue antagónico de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirezn, nevirapina), e inhibidores de proteasas (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). Tenofovir realiza una actividad antiviral en el cultivo de células en contra de los clados A, B, C, D, E, F, G y O de VIH-1 (Valores de EC50 en rangos de 0.5 µM a 2.2 µM) y una cepa de actividad específica en contra de VIH-2 (Valores de EC50 en rangos de 1.6 µM a 5.5 µM).

Resistencia: Aislados VIH-1 con susceptibilidad reducida a tenfovir ha sido seleccionada en el cultivo celular. Estos virus expresan una sustitución en la transcriptasa reversa y muestras una reducción de 2 a 4 veces en la susceptibilidad a tenofovir.

En el Estudio 903 el tratamiento en sujetos expuestos por primera vez al tratamiento (Tenofovir Disoproxil Fumarato + lamivudina + efavirenz versus estavudina + lamivudina + efavirenz), el análisis genotípico de los aislados de sujetos con fallo virológico durante la semana 144 muestran desarrollo de resistencia a efavirenz y lamivudina asociada a la sustitución son las que ocurren con mayor frecuencia y con no diferencia entre los brazos de tratamiento. La sustitución de K65R ocurre en 8/47 (17%) en pacientes aislados analizados en el brazo de Tenofovir Disoproxil Fumarato y en 2/49 (4%) en pacientes aislados analizados en el brazo de estavudina. De los 8 sujetos cuyos virus desarrollaron K65R en el brazo de Tenofovir Disoproxil Fumarato durante las semanas 144, 7 de esas ocurrieron en las primeras 48 semanas del tratamiento y uno a la semana 96. Otras sustituciones resultantes en la resistencia de Tenofovir Disoproxil Fumarato fueron no identificadas en este ensayo.

En el Estudio 934 en los sujetos con tratamiento por primera vez (Tenofovir Disoproxil Fumarato + Emtricitabina + efavirenz versus zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) + efavirenz, los análisis genotípicos realizados en los aislados de VIH-1 de todos, confirmaron el fallo virológico en sujetos con más de 400/copias/mL de ARN de VIH-1 a la semana 144 o la descontinuación temprana mostró un desarrollo de la resistencia a efavirenz asociada a la sustitución, ocurriendo frecuentemente y fue similar entre los dos brazos de tratamiento. La sustitución M184V, asociada con la resistencia a emtricitabina y lamivudina, fue observada en 2/19 sujetos aislados analizados en el grupo de Tenofovir Disoproxil Fumarato + Emtricitabina y en 10/29 sujetos aislados analizados en el grupo zidovudina/lamivudina. Durante las semanas 144 en el Estudio 934, ningún sujeto ha desarrollado una sustitución detectable de K65R en su VIH-1 según lo analizado a través de los análisis genotípicos estandarizados.

Resistencia cruzada: La resistencia cruzada entre ciertos inhibidores de la transcriptasa reversa ha sido reconocida. La sustitución K65R seleccionada por tenofovir es también seleccionada en algunos sujetos infectados con VIH-1 tratados con abacavir, didanosina o zalcitabina. Los aislados de VIH-1 con esta sustitución también mostraron una reducida susceptibilidad a emtricitabina y lamivudina.

Por consiguiente, la resistencia cruzada entre estas drogas puede ocurrir en pacientes cuyos virus albergan la sustitución K65R. Los aislados de VIH-1 de sujetos (N=20) cuyo VIH-1 expresaron una media de 3 sustituciones de transcriptasa reversa asociada a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, o K219Q/E/N), mostraron una disminución de 3.1 veces en la susceptibilidad de tenofovir.

En estudios 902 y 907 conducidos en los sujetos con experiencia en el tratamiento (Tenofovir Disoproxil Fumarato + Terapia de Fondo Estándar (TFE) comparada al Placebo + TFE), 14/304 (5%) de los sujetos en tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato con fallo virológico durante la semana 96 tuvieron más de 1.4 veces (media 2.7 veces) de reducción de la susceptibilidad al tenofovir. Los análisis genotípicos de la línea base y los fallos aislados mostraron el desarrollo de la sustitución de K65R en el gen de la transcriptasa reversa de VIH-1.

La respuesta virológica a la terapia de Tenofovir Disoproxil Fumarato ha sido evaluada con respecto a la línea base del genotipo viral (N=222) en sujetos con experiencia en el tratamiento que participaron en el Estudio 902 y 907. En estos ensayos clínicos, 94% de los participantes evaluados tuvieron una línea base de aislados VIH-1 expresando al menos una sustitución INTR. Las respuestas virológicas de los sujetos en los genotipos subestudiados fueron similares a los resultados generales del ensayo.

Varios análisis exploratorios fueron realizados para evaluar los efectos de la sustitución específica y los patrones de sustitución en el resultado virológico. Debido al largo número de potenciales comparaciones, pruebas estadísticas fueron realizadas. Variación en los grados de la resistencia cruzada de Tenofovir Disoproxil Fumarato a las sustituciones pre-existentes asociadas con resistencia a la zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) se observaron y aparecieron dependiendo del tipo y el número de sustituciones específicas. Los sujetos tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato cuyo VIH-1 expresa 3 o más sustituciones asociadas a la resistencia de zidovudina que incluyeron la mutación M41L o L210W de la sustitución de la transcriptasa reversa que mostraron respuestas reducidas a la terapia de Tenofovir Disoproxil Fumarato; sin embargo, todavía se mejoraron estas respuestas en comparación con el placebo. La presencia de la sustitución de D67N, K70R, T215Y/F, o K219Q/E/N no parece afectar la respuesta a la terapia de Tenofovir Disoproxil Fumarato.

Sujetos cuyos virus expresaron la sustitución L74V sin la resistencia a la sustitución asociada a zidovudina (N=8) tienen una respuesta reducida a Tenofovir Disoproxil Fumarato. Información limitada está disponible para sujetos cuyos virus expresan la sustitución de Y115F (N=3), la sustitución de Q151M (N=2), o la inserción T69 (N=4), de todos aquellos que hayan reducido la respuesta.

En el protocolo de análisis definido, la respuesta virológica de Tenofovir Disoproxil Fumarato no fue reducida en los sujetos con VIH-1 que expresaron la resistencia a abacavir/emtricitabina/lamivudina asociada a la sustitución M184V. La respuesta del ARN de VIH-1 entre estos sujetos fue duradera durante las 48 semanas.

Fenotipos analizados en los Estudios 902 y 907: Los análisis fenotípicos de la línea base de VIH-1 en sujetos con experiencia en el tratamiento (N=100) demostraron la correlación entre la línea base de susceptibilidad a Tenofovir Disoproxil Fumarato y la respuesta a la terapia Tenofovir Disoproxil Fumarato. La tabla 10 resume la respuesta del ARN a la VIH-1 por la línea base de la susceptibilidad a Tenofovir Disoproxil Fumarato.

Actividad en contra de HVB:

Actividad Antiviral: La actividad antiviral de tenofovir en contra de VHB fue evaluada en las líneas celulares HepG2 2.2.15. Los valores de EC50 de los rangos de tenofovir de 0.14 a µM con valores de CC50 (50% de la concentración citotóxica) mayores a 100 µM. En la combinación de cultivos celulares los estudios de la actividad antiviral de tenofovir con el nucleosido inhibidor de la transcriptasa reversa de VHB entecavir, lamivudina y telbivudina y con el nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa VIH-1 emtricitabina, no actividad antagónica fue observada.

Resistencia: La resistencia genotípica acumulativa de Tenofovir Disoproxil Fumarato ha sido evaluada anualmente por encima de las 384 semanas en Estudios 0102, 0103, 0106, 0108, y 0121 con la secuencia emparejada de aminoácidos de la transcriptasa reversa de VHB aislados del pre-tratamiento y durante el tratamiento de sujetos que recibieron al menos 24 semanas de monoterapia con Tenofovir Disoproxil Fumarato y se mantuvo con viremia con ADN de VHB mayor o igual de 400 copias/mL (69UI/Ml) al final de cada estudio anual (o a la discontinuación de la monoterapia con Tenofovir Disoproxil Fumarato) usando un análisis como tratamiento.

En la población expuesta por primera vez al nucleótido de los Estudios 0102 y 0103, los sujetos HBeAg positivos tuvieron una carga viral mayor a la línea base que los sujetos HBeAg-negativos y una proporción significativamente mayor de sujetos que permanecieron con viremia al último punto en la monoterapia con Tenofovir Disoproxil Fumarato (15% versus 5%, respectivamente).

Aislados VHB de esos sujetos que permanecieron con viremia mostraron sustituciones emergentes del tratamiento (Tabla 11); sin embargo, no ocurrieron sustituciones específicas a una frecuencia suficiente a ser asociadas con la resistencia a Tenofovir Disoproxil Fumarato (análisis genotípicos y fenotípicos).

Resistencia cruzada: Resistencia cruzada ha sido observada entre el nucleósido VHB/inhibidor análogo de nucleosido de la transcriptasa reversa.

En los ensayos basados en células, las cepas de VHB expresando las sustituciones rtV173L, rtL180M, y rtM204I/V asociados en la resistencia a lamivudina y telbivudina muestran una susceptibilidad a tenofovir entre 0.7 a 3.4 veces el tipo silvestre del virus. La sustitución doble de rtL180M y rtM204I/V confiere una reducción de 3.4 veces de la susceptibilidad a tenofovir.

Las cepas de VHB expresando las sustituciones asociadas rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V, y rtM250V con resistencia en entecavir muestran una susceptibilidad a tenofovir entre los rangos de 0.6 a 6.9 veces que el virus silvestre.

Las cepas de VHB que expresan las sustituciones rtA181V y/o rtN236T relacionado con la resistencia a adefovir, mostraron reducción en la susceptibilidad a tenofovir en los rangos de 2.9 a 10 veces que el tipo silvestre. Las cepas que contengan la sustitución rtA181 muestran cambion en la susceptibilidad de tenofovir en los rangos de 0.9 a 1.5 veces que el tipo silvestre.

Ciento cincuenta y dos sujetos que iniciaron la terapia con Tenofovir Disoproxil Fumarato en Estudios 0102, 0103, 0106, 0108, y 0121 hospedan VHB con sustituciones con resistencia conocida a los análogos de nucleosidos inhibidores de la transcriptasa reversa: 14 con sustituciones asociadas a la resistencia de adefovir (rtA181S/T/V y/o rtN236T), 135 con las sustituciones asociadas a la resistencia con lamivudina (rtM204I/V), y 3 con ambas sustituciones asociadas a la resistencia con adefovir y lamivuidina. Siguiendo con más de 384 semanas de tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato, 10 de 14 sujetos con resistencia VHB a adefovir, 124 de 135 sujetos con resistencia asociada a lamivudina y 2 de 3 sujetos con resistencia a VHB en ambos adefovir y lamivudina lograron y mantuvieron la supresión virológica (ADN de VHB menos que 400 copias/mL [69 UI/mL]), Tres de 5 sujetos cuyos virus se instalaron en las sustituciones rtA181T/V y rtN236T permanecieron con viremia.

CONTRAINDICACIONES: Ninguna.

ADMINISTRACIÓN DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo:

Embarazo de Categoría B: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Registro Antirretroviral del Embarazo: Para monitorear los resultados fetales en mujeres embarazadas expuestas a Tenofovir Disoproxil Fumarato, se debe establecer un Registro Antirretroviral del Embarazo. Los proveedores del cuidado de la salud están incentivados a registrar a los pacientes.

Datos en animales: Los estudios de reproducción han sido realizados en ratas y en conejos a dosis mayores de 14 y 19 veces comparada la dosis base en los humanos en el área superficial corporal y no reveló evidencia de fertilidad dañada o perjuicio al feto producto del tenofovir.

Lactancia:

Madres lactantes: Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por VIH-1 no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH-1. Las muestras de leche materna obtenidas de cinco madres infectadas con VIH-1 en la primera semana post-parto demostraron que tenofovir se secreta en la leche humana. El impacto de esta exposición en los bebés alimentados con leche materna es desconocido. Debido tanto a la posibilidad de transmisión del VIH-1 y al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben ser instruidas para no dar de lactar si están recibiendo Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: No se ha reportado.

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se discuten en otras secciones del documento (Advertencias y precauciones).

- Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis.

- Agudo Severo exacerbación de la hepatitis.

- Nueva aparición o empeoramiento Insuficiencia renal.

- Efectos de hueso.

- Síndrome de reconstitución inmune.

Reacciones adversas de la Experiencia en Ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos fueron conducidos bajo una gran variedad de condiciones, las proporciones de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de la droga no pueden ser comparadas directamente con las proporciones en los ensayos clínicos de otra droga y puede no reflejar las proporciones observadas en lapráctica.

Ensayos clínicos en pacientes adultos con infección a VIH-1: Más de 12,000 sujetos han sido tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato sólo o en combinación con otro medicamento antirretroviral por periodos de 28 días a 215 semanas en ensayos clínicos y en programas de acceso expandido. Un total de 1.544 sujetos han recibido Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg una vez al día en ensayos clínicos; cerca de 11,000 sujetos han recibido Tenofovir Disoproxil Fumarato en programas de acceso expandido.

Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual a 10%, Grados 2-4) identificadas en alguno de las 3 ensayos clínicos largos controlados, incluye erupción cutánea, diarrea, dolor de cabeza, dolor, depresión, astenia, y nausea.

Pacientes con primer tratamiento: Estudio 903 - Reacciones Adversas Emergentes de Tratamiento: Las reacciones adversas más comunes vistas en un ensayo controlado comparativo doble-ciego en el que 600 sujetos con primer tratamiento recibieron Tenofovir Disoproxil Fumarato (N=299) o estabudina (N=301) en combinación con lamivudina y efavirenz por 144 semanas (Estudio 903) eran eventos gastrointestinales leves a moderados y mareos.

Reacciones adversas leves (Grado 1) fueron comunes con una incidencia similar en ambos brazos, e incluía mareos, diarrea, y nauseas. Las reacciones adversas del tratamiento emergente selectivo moderado a severo están resumidas en la Tabla 3.

Anormalidades de laboratorio: Con la excepción de la elevación del colesterol y triglicéridos en ayunas que fueron más comunes en el grupo de estavudina (40% a 9%) comparado con Tenofovir Disoproxil Fumarato (19% a 1%) respectivamente, las anormalidades de laboratorio observadas en este ensayo ocurre con frecuencia similar en el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato y en los brazos de Estavudina. Un resumen de las anormalidades de laboratorio Grado 3-4 es provisto en la Tabla 4.

Estudio 934 - Reacciones adversas emergentes del tratamiento: En el Estudio 934, 511 sujetos con primer tratamiento antirretroviral recibieron ya sea Tenofovir Disoproxil Fumarato + Emtricitabina administrada en combinación con efavirenz (N=257) o zidovudina/lamivudina administrada en combinación con efavirenz (N=254). Las reacciones adversas que fueron observadas en este ensayo fueron generalmente consistentes con aquellos vistos en estudios previos en sujetos con experiencia en el tratamiento o aquellos sin tratamiento previo (Tabla 5).

Cambios en la Densidad Mineral Ósea: En sujetos adultos infectados con VIH-1 en el Estudio 903, hubo una disminución grandemente significativa del porcentaje medio de la línea base en DMO en la espina lumbar en sujetos recibiendo Tenofovir Disoproxil Fumarato + lamivudina + efavirenz (-2,2% ± 3,9) comparados con sujetos recibiendo estavudina + lamivudina + efavirenz (-1,0% ± 4,6) a través de 144 semanas. Cambios en DMO en la cadera fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (-2.8% ± 3.5 en el grupo Tenofovir Disoproxil Fumarato versus -2.4% ± 4.5 en el grupo de estavudina). En ambos grupos, la mayoría de la reducción en DMO ocurrió en las primeras 24-48 semanas del ensayo y esta reducción fue sostenida hacia la semana 144. El 28% de sujetos tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato versus el 21% de los sujetos tratados con estavudina perdieron al menos 5% de DMO en la espina o 7% de la DMO en la cadena. Fracturas clínicamente relevantes (excluyendo dedos de las manos y pies) fueron reportados en 4 sujetos en el grupo de Tenofovir Disoproxil Fumarato y 6 sujetos en el grupo de estavudina. Adicionalmente, hubo incrementos significativos en los marcadores bioquímicos en el metabolismo del hueso (suero fosfatasa alcalina específica del hueso, osteocalcina en suero, telopéptico C en suero, y telopéptico N) y un aumento en los niveles de la hormona paratiroidea sérica y 1,25 de los niveles de Vitamina D en el grupo relativo a Tenofovir Disoproxil Fumarato al grupo de estavudina, excepto por la fosfatasa alcalina específica del hueso, estos cambios resultan en valores que permanecen en el rango normal.

Tratamiento en Pacientes Experimentados:

Reacciones adversas emergentes del Tratamiento: La reacciones adversas vistas en el tratamiento de sujetos experimentados fueron generalmente consistentes con aquellos en donde los sujetos con el tratamiento por primera vez. Incluyendo eventos gastrointestinales leves a moderados, como nauseas, diarreas, vómitos, y flatulencias. Menos del 1% de los sujetos discontinuaron la participación en los ensayos clínicos debido a las reacciones adversas gastrointestinales (Estudios 907).

Un resumen de las reacciones adversas moderadas a severas, emergentes del tratamiento que ocurrieron durante las primeras 48 semanas del Estudio 907 es provisto en la Tabla 7.

Anormalidades de laboratorio: Anormalidades de laboratorio se observaron en este ensayo ocurriendo en similar frecuencia en el grupo de Tenofovir Disoproxil Fumarato y en el grupo tratado con placebo.

Un resumen de las anormalidades de laboratorio de Grado 3 y 4 es provisto en la tabla 8.

Ensayos clínicos en sujetos pediátricos de 2 años de edad y mayores con la infección VIH-1: La evaluación de las reacciones adversas está basada en 2 ensayos aleatorios (Estudios 352 y 321) en sujetos pediátricos infectados con HIV-1 184 (2 a menos de 18 años de edad) que recibieron el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato (N=93) o placebo/comparador activo (N=91) en combinación con otros agentes antirretrovirales por 48 semanas. Las reacciones adversas observadas en sujetos que recibieron el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato fueron consistentes con aquellos observados en los ensayos clínicos en adultos.

89 sujetos pediátricos (2 a menos de 18 años de edad) recibieron Tenofovir Disoproxil Fumarato en el Estudio 352 por una exposición media de 104 semanas. De esto, cuatro sujetos discontinuaron el ensayo debido a reacciones adversas consistentes con tubolopatía renal proximal. Tres de los 4 sujetos presentaron hipopotasemina y también tuvieron una disminución del resultado-Z del DMO en el cuerpo total y en la espina.

Cambios en la Densidad Mineral Ósea: Los ensayos clínicos en los niños y adolescentes infectados con VIH-1 evaluaron los cambios en la DMO. En el estudio 321 (12 a menos de 18 años), la tasa media de ganancia a la semana 48 fue menor en Tenofovir Disoproxil Fumarato comparado con el grupo tratado con placebo. Seis sujetos tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato y uno tratado con placebo tuvieron pérdida significativa (mayor que el 4%) de la DMO de la espina lumbar a la semana 48%. Cambios de la línea base en los resultados-Z de la DMO fueron -0.341 para la espina lumbar y -0.458 para la totalidad del cuerpo en los 28 sujetos que fueron tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato por 96 semanas. En el Estudio 352 (2 a menos de 12 años), la tasa media de ganancia de DMO en la espina lumbar a la semana 48 fue similar entre el grupo de Tenofovir Disoproxil Fumarato y grupo con el tratamiento d4T o AZT. El total corporal ganado de DMO fue menor en Tenofovir Disoproxil Fumarato comparado al grupo con el tratamiento d4T o AZT. Un sujeto tratado con Tenofovir Disoproxil Fumarato y ningún sujeto tratado con d4T o AZT experimentaron significativa (mayor de 4%) pérdida de la DMO en la espina lumbar a la semana 48. Cambios en la línea base en los resultados-Z de la DMO fueron -0.012 para la espina lumbar y -0.338 para el total del cuerpo en los 64 sujetos que fueron tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato por 96 semanas. En ambos ensayos, el crecimiento esquelético (altura) aparece no afectada.

Ensayos clínicos en los sujetos adultos con Hepatitis Crónica B y Enfermedad del Hígado Compensada: Las reacciones adversas emergentes del tratamiento: En ensayos clínicos controlados en 641 sujetos con hepatitis crónica B (0102 y 0103), más sujetos tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato durante la semana 48 en el periodo de doble-ciego experimentaron nausea: 9% con Tenofovir Disoproxil Fumarato versus 2% con adefovir dipivoxil. Otras reacciones adversas emergentes del tratamiento reportado en más de 5% de los sujetos tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato incluyeron: dolor adbominal, diarrea, dolor de cabeza, mareos, fatiga, nasofaringitis, dolor de espalda y erupción cutánea.

Durante la fase de etiqueta-abierta del tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato (semanas 48-384) en Estudios 0102 y 0103, 2% de los sujetos (13/585) experimentaron un incremento confirmado en el suero de creatinina de 0.5 mg/dL de la línea base. No se observaron cambios significativos en el perfil de tolerancia con la continuidad del tratamiento por encima de las 384 semanas.

Anormalidades de laboratorio: Un resumen de las anormalidades de laboratorio Grados 3-4 durante la semana 48 es provista en la Tabla 9. Las anormalidades de laboratorio Grados 3-4 fueron similares en los sujetos que continuaron con el tratamiento de Tenofovir Disoproxil Fumarato por encima de las 384 semanas en estos ensayos.

La incidencia global de las erupciones de ALT durante el tratamiento (definido como suero de ALT mayor que 2 x la línea base y mayor que 10 x ULN, con o sin síntomas asociados) fue similar entre Tenofovir Disoproxil Fumarato (2,6% y Adefovir dipivoxil (2%). Las erupciones de ALT generalmente ocurrieron en las primeras 4-8 semanas del tratamiento y fueron acompañadas por una disminución en los niveles de ADN de VHB. Ningún sujeto tuvo evidencia de descompensación. Las erupciones de ALT se resuelven típicamente en 4 a 8 semanas sin cambios en la medicación estudiada.

Las reacciones adversas observadas en sujetos con hepatitis crónica B y resistencia a lamivudina que recibieron el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato fueron consistentes con aquellos observados en otras Hepatitis B en ensayos clínicos en adultos.

Ensayos clínicos en sujetos adultos con Hepatitis Crónica B y Enfermedad del Hígado Descompensada.

En un ensayo aleatorio, doble-ciego, controlado con activo (0108), los sujetos con VHC y Enfermedad del Hígado Descompensada recibieron un tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato y otra droga antiviral por encima de las 48 semanas. Entre los 45 sujetos recibiendo Tenofovir Disoproxil Fumarato, la más frecuente reacción adversa reportada emergente del tratamiento de cualquier severidad fue el dolor abdominal (22%) nausea (20%), insomnio (18%), prurito (16%), vómitos (13%), mareos (13%), y pirexia (11%). Dos de 45 (4%) sujetos murieron en la semana 48 del tratamiento debido a la progresión de la enfermedad del hígado. Tres de 45 (7%) sujetos discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso. Cuatro de los 45% (9%) de los sujetos experimentaron un incremento confirmado del suero de creatinina de 0.5 mg/dL (1 sujeto también tuvo un suero fosfórico confirmado menor a 2 mg/dL durante la semana 48). Tres de estos sujetos (cada uno de los cuales tenía un Child- Pugh mayor o igual a 10 y un resultado MELD mayor o igual a 14 en la entrada) desarrollaron fallo renal. Debido a que ambos Tenofovir Disoproxil Fumarato y enfermedad del hígado descompensada pudieron tener un impacto en la función renal, la contribución de Tenofovir Disoproxil Fumarato a la insuficiencia renal en esta población es difícil de determinar.

Uno de cada 45 sujetos experimentó un brote hepático durante el tratamiento durante la semana 48 del ensayo.

Ensayos clínicos en sujetos de 12 años de edad y mayores en la Hepatitis Crónica B: La evaluación de las reacciones adversas es basada en un estudio aleatorio (Estudio GS-US-174-0115) en 106 sujetos pediátricos (de 12 a menos de 18 años de edad) infectados con hepatitis crónica B, recibiendo el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato (N=52) o placebo (N=54) para las 72 semanas. Las reacciones adversas observadas en sujetos pediátricos que recibieron el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato fueron consistentes con aquellos observados en los ensayos clínicos de Tenofovir Disoproxil Fumarato en adultos.

En este estudio, ambos tratamientos: con Tenofovir Disoproxil Fumarato y el tratamiento de brazos con el placebo experimentaron un incremento general en la media de la DMO en la espina lumbar por 72 semanas, como se esperaba en la población adolescente. Las ganancias de la DMO desde la línea base a la semana 72 de la espina lumbar en el cuerpo total en la DMO en sujetos tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato (+5% y +3%, respectivamente) fueron menore que la DMO ganada observada en los sujetos tratados con placebo (+8% y +5%, respectivamente). Tres sujetos en el grupo de Tenofovir Disoproxil Fumarato y dos sujetos en el grupo placebo tuvieron una pérdida significativa (mayor a 4%) en la DMO de la espina lumbar a la semana 72. A la línea base, la media de la resultado-Z de la DMO es sujetos aleatorios en Tenofovir Disoproxil Fumarato fueron -0.42 para la espina lumbar y -0.20 para el total del cuerpo, y la media de la resultado-Z de la DMO en sujetos aleatorios en el placebo fueron -0.28 para la espina lumbar y -0.26 para el total del cuerpo. En sujetos que recibieron Tenofovir Disoproxil Fumarato por 72 semanas, el cambio medio en el resultado-Z de la DMO fue -0.05 para la espina lumbar y -0.015 para el total del cuerpo comparado al +0.07 y +0.06, respectivamente, en sujetos recibiendo el placebo. Como se observó en el estudio pediátrico de los pacientes infectados con VIH, el crecimiento esquelético (altura) aparece no afectado.

Experiencia Postmarketing: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post- aprobación de Tenofovir Disoproxil Fumarato. Debido a que las reacciones postmarketing son reportadas voluntariamente por la población de cierto tamaño, no es siempre posible la estimación con seguridad de su frecuencia o establecer una relación causal de la exposición de la droga.

— Desórdenes del Sistema Inmune.

— Reacciones alérgicas, incluyendo angiodema.

— Desórdenes del Metabolismo y Nutrición.

— Acidosis láctica, hipocalemia, hipopotasemia.

— Desórdenes Respiratorios, Torácicos, y del Mediastino.

— Dispnea.

— Desórdenes Gastrointestinales.

— Pancreatitis, incremento de la amilasa, dolor abdominal.

— Desórdenes hepatobiliares.

— Esteatosis hepática, hepatitis, incremento en las enzimas del hígado (más comunes AST, ALT, gamma GT).

— Desórdenes en la piel y el tejido subcutáneo.

— Salpullido.

— Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Rabdomiolisis, osteomalacia (manifestado como dolor del hueso y el cual puede contribuir a las fracturas), debilidad muscular, miopatía.

— Desórdenes renales y urinarios: Fallo renal agudo, fallo renal, necrosis tubular aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatia proximal renal, nefritis intestinal (incluido casos agudos), diabetes nefrogénica insípida, insuficiencia renal, incremento de la creatinina, proteinuria, poliuria.

— Desórdenes generales y Condiciones en el Sitio de Administración.

Astenia: Las siguientes reacciones adversas, listadas bajo el sistema corporal en los encabezados anteriores, pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal, rabdomiolisis, osteomalacia, hipocalemia, debilidad muscular, miopatía, hipofosfatemia.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

La didanosina: La coadministración de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg y didanosina debe realizarse con precaución y los pacientes que reciben esta combinación deben ser estrechamente monitorizados por las reacciones adversas asociadas a didanosina. La didanosina debe interrumpirse en pacientes que desarrollen reacciones adversas asociadas a ella.

Cuando se administra con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, el Cmáx y el AUC de la didanosina aumentaron significativamente. El mecanismo de esta interacción es desconocido. Las concentraciones de didanosina más altas podrían potenciar las reacciones adversas asociadas a didanosina, incluyendo pancreatitis y neuropatía. La supresión de los recuentos de células CD4 + se ha observado en los pacientes que recibieron Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg con didanosina 400 mg al día.

En pacientes con un peso superior a 60 kg, la dosis de didanosina debe reducirse a 250 mg una vez al día cuando se coadministra con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg. En pacientes con un peso inferior a 60 kg, la dosis de didanosina debe reducirse a 200 mg una vez al día cuando se coadministra con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg. Cuando se coadministra, Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg y didanosina pueden ser tomadas en condiciones de ayuno o con una comida ligera (menos de 400 kcal, 20% de grasa). Para obtener información adicional sobre la coadministración de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg y didanosina, por favor consulte la información de prescripción completa dedidanosina.

Inhibidores de la proteasa de VIH-1: Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg disminuye el AUC y Cmín de atazanavir. Cuando se administra con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300mg se recomienda que atazanavir 300 mg se administre con ritonavir 100 mg. Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg no debe ser coadministrado con atazanavir sinritonavir.

Lopinavir/ritonavir, atazanavir coadministrado con ritonavir, y darunavir coadministrado con ritonavir han demostrado que aumenta las concentraciones de tenofovir. El Tenofovir disoproxil fumarato es un sustrato de P-glicoproteina (Pgp) y de la proteína transportadora de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Cuando Tenofovir disoproxil fumarato se co- administra con un inhibidor de estos transportadores, se puede observar un aumento en la absorción. Los pacientes que reciben Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg concomitantemente con lopinavir/ritonavir, atazanavir potenciado con ritonavir, o darunavir potenciado con ritonavir deben ser monitorizados por las reacciones adversas asociadas a Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg. Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg debe interrumpirse en pacientes que desarrollen reacciones adversas asociadas a Tenofovir Disoproxil Fumarato 300mg.

Medicamentos que afectan la funciónrenal: Dado que tenofovir se elimina principalmente por vía renal, la coadministración de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir y/o aumentar las concentraciones de otros fármacos que se eliminan por vía renal. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina), y en dosis altas o múltiples de AINEs. En el tratamiento de la hepatitis crónica B, Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg no debe administrarse en combinación con adefovir dipivoxil.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD:

Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo de Tenofovir disoproxil fumarato en ratones y ratas a exposiciones de hasta aproximadamente 16 veces (ratones) y 5 veces (ratas) las observadas en humanos a la dosis terapéutica para la infección VIH-1. En dosis altas en ratones hembra, adenomas hepáticos se incrementaron a niveles de exposición 16 veces mayor que en los seres humanos. En ratas, el estudio fue negativo para los resultados cancerígenos a exposiciones de hasta 5 veces la observada en humanos a la dosis terapéutica.

Mutagénesis: El Tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico en el ensayo de linfoma de ratón in vitro y negativo en un ensayo in vitro de mutagenicidad bacteriana (test de Ames). En un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo, Tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administra a ratones machos.

Deterioro de lafertilidad: No se observaron efectos sobre la fertilidad, rendimiento en el apareamiento o el desarrollo embrionario temprano cuando Tenofovir disoproxil fumarato se administró a ratas macho a una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana basada en comparaciones del área de superficie corporal durante 28 días antes del apareamiento y hasta ratas hembras de 15 días antes del apareamiento hasta el día siete de gestación. Hubo, sin embargo, una alteración del ciclo estral en las ratas hembras.

Toxicología y/o farmacología: Tenofovir y Tenofovir Disoproxil Fumarato administrada en los estudios toxicológicos para ratas, perros y monos con exposiciones (basado en AUC) mayor o igual a 6 veces los observados en los seres humanos causó toxicidad en la médula. En los monos, la toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia. La osteomalacia observada en monos parecía ser reversible al reducir la dosis o suspensión de tenofovir. En ratas y perros, la toxicidad en la médula se manifiesta como reducción de la densidad mineral ósea. La toxicidad hueso subyacente cuenta con mecanismo desconocido.

La evidencia de toxicidad renal se observó en 4 especies animales. El aumento de la creatinina sérica, urea, glucosuria, proteinuria, fosfaturia, y/o la calciuria y disminuciones en el fosfato sérico se observaron en diversos grados en estos animales. Estas toxicidades se observaron a exposiciones (basado en AUC) 2-20 veces más altos que los observados en los seres humanos. No se conoce la relación de las alteraciones renales, en particular la fosfaturia, a la toxicidad en la médula.

ADVERTENCIA:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Acidosis láctica/hepatomegalia severa conesteatosis: La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportadas con el uso de análogos de nucleósidos, incluyendo Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se debe tener especial precaución al administrar análogos de nucleósidos en pacientes con factores de riesgo conocidos de enfermedad del hígado; Sin embargo, los casos también han sido reportados en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas).

La exacerbación de la hepatitis después de la interrupción del tratamiento: La interrupción del tratamiento anti-VHB, incluyendo Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, puede estar asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Los pacientes infectados con VHB que interrumpen Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg deben ser estrechamente vigilados, con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. Si es apropiado, la reanudación de la terapia anti-hepatitis B puede estar justificada.

Nueva aparición o empeoramiento Insuficienciarenal: Tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Se ha reportado, con el uso de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, insuficiencia renal, incluidos los casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave).

Se recomienda evaluar el aclaramiento estimado de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia y si son clínicamente apropiados durante el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg. En pacientes con riesgo de disfunción renal, incluyendo pacientes que hayan experimentado previamente acontecimientos renales mientras recibían Adefovir dipivoxil, se recomienda la evaluación del aclaramiento estimado de creatinina, fósforo sérico, glucosa en la orina, y proteína en la orina, antes de la iniciación con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, y periódicamente durante la terapia.

Se recomienda un ajuste de la dosificación de intervalo de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg y un estrecho seguimiento de la función renal en todos los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. No hay datos disponibles sobre la seguridad o eficacia en pacientes con insuficiencia renal que recibieron Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg usando estas pautas de dosificación, por lo que el beneficio potencial del tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg debe evaluarse frente al riesgo potencial de insuficiencia renal.

Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg debe evitarse con el uso concomitante o reciente de un agente nefrotóxico (por ejemplo, en dosis altas o varios medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE)). Los casos de insuficiencia renal aguda después de la iniciación de altas dosis o múltiples AINEs han sido reportados en pacientes infectados por VIH con los factores de riesgo para la disfunción renal que parecían estables en tenofovir Disoproxil Fumarato. Algunos pacientes requieren hospitalización y terapia de reemplazo renal. Alternativas a los AINEs se deben considerar, si es necesario, en pacientes con riesgo de disfunción renal.

Dolor óseo persistente o que empeora, dolor en las extremidades, fracturas y/o el dolor muscular o debilidad pueden ser manifestaciones de tubulopatía renal proximal y debe impulsar una evaluación de la función renal en pacientes de riesgo.

Coadministración con otros productos: Tenofovir Disoproxil Fumarato no debe ser usado en dosis corregida con productos en combinación con aquellos que tengan Tenofovir Disoproxil Fumarato.

Tenofovir Disoproxil Fumarato no debe ser administrado en combinación con adefovir disoproxil.

Los pacientes coinfectados por el VIH-1 yVHB: Debido al riesgo de desarrollo de resistencia del VIH-1, Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg sólo se debe utilizar en el VIH-1 y en pacientes coinfectados por VHB como parte de un régimen de combinación antirretroviral apropiado.

La prueba de anticuerpos VIH-1 se debe ofrecer a todos los pacientes infectados con VHB antes de iniciar el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg. También se recomienda que todos los pacientes con VIH-1 se realicen las pruebas de la presencia de la hepatitis crónica B antes de iniciar el tratamiento con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg.

Efectos de hueso:

Densidad Mineral Ósea: En ensayos clínicos a adultos infectados con VIH-1, Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg se asoció con ligeramente con una mayor disminución en la densidad mineral ósea (DMO) y el aumento de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, lo que sugiere un aumento del recambio óseo en relación con los comparadores. Niveles de hormona paratiroidea en suero y 1,25 niveles de vitamina D también fueron mayores en los sujetos que recibieron Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg.

Se llevaron a cabo ensayos clínicos que evalúan Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg en sujetos pediátricos y adolescentes. En circunstancias normales, la DMO aumenta rápidamente en los pacientes pediátricos. En sujetos infectados con VIH-1 de entre 2 años a menores de 18 años, los efectos óseos fueron similares a los observados en adultos y sugieren un aumento del recambio óseo. La ganancia de DMO corporal total fue menor en los sujetos pediátricos infectados con VIH-1 tratados con Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg en comparación con los grupos control. Se observaron tendencias similares en sujetos adolescentes infectados de hepatitis B crónica mayores de 12 años y menores de 18 años. En todos los ensayos pediátricos, el crecimiento del esqueleto (altura) parecía ser afectado.

Los efectos de los cambios asociados a Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg en la DMO y los marcadores bioquímicos en la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fractura son desconocidos. La evaluación de la DMO debe considerarse para pacientes adultos y pediátricos con antecedentes de fracturas óseas patológicas o de otros factores de riesgo para la osteoporosis o pérdida de hueso. Aunque no se ha estudiado el efecto de la suplementación con calcio y vitamina D, como la suplementación puede ser beneficioso para todos los pacientes. Si se sospecha de anomalías óseas se debe realizar la consultaa decuada.

Defectos de mineralización: Los casos de osteomalacia asociado con tubulopatía renal proximal, que se manifiesta como dolor en los huesos o dolor en las extremidades y que puede contribuir a fracturas, se han reportado en asociación con el uso de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg. Artralgias y dolor muscular o debilidad también se han reportado en los casos de tubulopatía proximal renal. Hipofosfatemia y osteomalacia secundaria a tubulopatía renal proximal deben considerarse en pacientes con riesgo de disfunción renal que presentan síntomas óseos o musculares persistentes o que empeoran mientras reciben productos que contienen Tenofovir Disoproxil Fumarato.

Redistribución de la Grasa: En los pacientes infectados por el VIH “se han observado redistribución/acumulación de grasa en el cuerpo incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas y “aspecto cushingoide en los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado. Actualmente se desconocen el mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. Una relación causal no ha sido establecida.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes infectados por el VIH tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responden pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales [tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) o tuberculosis], que pueden requerir evaluación y tratamiento.

Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, la polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) también se han reportado en la configuración de reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento.

Fracaso virológico temprano: Los ensayos clínicos en pacientes infectados por el VIH han demostrado que ciertos regímenes que sólo contienen tres análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NITR) son generalmente menos efectivos que los regímenes de tres medicamentos que contienen dos NRTI en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido o un inhibidor de la proteasa VIH-1. En particular, se han reportado falla virológica precoz y altas tasas de sustituciones de resistencia. Por lo tanto, los regímenes de nucleósidos triples deben usarse con precaución. Los pacientes tratados con una terapia que utiliza un sólo régimen triple nucleósido deben ser monitoreados y considerados para la modificación del tratamiento cuidadosamente.

Advertencia sobre Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN EN ADULTOS Y NIÑOS:

Dosis recomendada en adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores (35 kg o más):

Para el tratamiento del VIH-1 o hepatitis B crónica: La dosis es de una tableta Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg una vez al día, administrados por vía oral, con o sin alimentos.

En el tratamiento de la hepatitis B crónica, la duración óptima del tratamiento es desconocido. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con hepatitis B crónica que pesan menos de 35kg.

Dosis recomendada en pacientes pediátricos de 2 años a menos de12 años de edad:

La infección por VIH-1: Para el tratamiento del VIH-1 en pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores, la dosis oral recomendada de Tenofovir Disoproxil Fumarato es de 8 mg de Tenofovir disoproxil fumarato por kilogramo de peso corporal (hasta un máximo de 300 mg) una vez al día administrada como polvo oral o tabletas.

Tenofovir Disoproxil Fumarato está disponible en forma de tabletas en 300 mg para pacientes pediátricos que pesan más o igual a 17 kg y que son capaces de tolerar tabletas intactas. La dosis es de una tableta, una vez al día, por vía oral, con o sin alimentos.

La Tabla 1 contiene las dosis recomendadas para Tenofovir Disoproxil Fumarato tabletas en base al peso corporal. El peso debe ser monitorizado periódicamente y la dosis de Tenofovir Disoproxil Fumarato ajustado acordemente.

Hepatitis B crónica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300mg en pacientes menores de 12 años de edad.

Ajuste de dosis en insuficiencia renal en adultos: Un aumento significativo de exposición al fármaco ocurrió cuando Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg se administró a los sujetos con insuficiencia renal moderada a grave. Por lo tanto, el intervalo de dosificación de comprimidos Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg debe ajustarse en pacientes con aclaramiento de creatinina basal por debajo de 50 ml/min utilizando las recomendaciones de la Tabla 1. Estas recomendaciones de dosificación de intervalo se basan en el modelo de los datos farmacocinéticos de dosis única en los sujetos no-VIH y sin infección por VHB, con diversos grados de insuficiencia renal, incluyendo enfermedades renales terminales que requieren hemodiálisis. La seguridad y eficacia de estas recomendaciones de ajuste de dosificación del intervalo no han sido evaluadas clínicamente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal debe vigilarse estrechamente en estos pacientes.

La farmacocinética de tenofovir no se ha evaluado en pacientes no sometidos a hemodiálisis con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min; por lo tanto, ninguna recomendación de dosificación está disponible para estos pacientes.

No hay datos disponibles para hacer recomendaciones de dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

SOBREDOSIS: Experiencia clínica limitada a dosis mayores que la dosis terapéutica de Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg está disponible. En el Estudio 901, 600 mg de Tenofovir Disoproxil Fumarato fue administrado oralmente en 8 sujetos por 28 días. No se reportaron reacciones adversas. Los efectos a mayores dosis son desconocidas.

Si la sobredosis ocurre el paciente debe ser monitoreado para evidencia de toxicidad, y se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar necesario.

Tenofovir es eficientemente removido por hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Seguido de una dosis simple de 300 mg de Tenofovir Disoproxil Fumarato, una sesión de hemodiálisis de 4 horas, remueve aproximadamente 10% de la dosis de tenofovir administrada.

USO EN GERIÁTRICOS: Los ensayos clínicos de Tenofovir Disoproxil Fumarato no incluyen los suficientes números de sujetos de edad de 65 y mayores para determinar si ellos responden diferente frente a sujetos más jóvenes. En general, la dosis de selección de pacientes mayores debe ser cuidadosa, teniendo en cuenta la frecuencia mayor de la disminución de la función hepática, renal o cardiaca, y una enfermedad concomitante u otra terapia de drogas.

Pacientes con Insuficiencia en la Función Renal: Es recomendado que el intervalo de dosis de Tenofovir Disoproxil Fumarato sea modificado en pacientes con aclaramiento estimado de creatinina por debajo de 50 mL/min o en pacientes con ESRD que requieran diálisis.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Caja de cartón conteniendo 1 frasco de polietileno de alta densidad de color blanco por 30 tabletas recubiertas.

Precauciones especiales para eliminar el medicamento no utilizado o los restos derivados del mismo: No aplica.

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GUARDAR FUERA DEL ALCANCE Y VISTA DE LOS NIÑOS.

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Fecha de elaboración: 19 de noviembre de 2015.

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