COMPOSICIÓN CUALITATIVA-CUANTITATIVA: Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg

(equivalente a 245 mg de Tenofovir disoproxil)

Emtricitabina 200 mg

Efavirenz 600 mg

Excipientes c.s.

Para ver la lista completa de excipientes ver Lista de Excipientes.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg es una combinación a dosis fija que está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral (ver Advertencias y precauciones especiales y Propiedades farmacodinámicas)

La demostración del beneficio de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un ensayo clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg (ver Propiedades farmacodinámicas). Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para apoyar la combinación de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg y otros fármacos antirretrovirales.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

— Celulosa Microcristalina (PH 101).

— Celulosa Microcristalina (PH 112).

— Croscarmelosa sódica.

— Hidroxipropil Celulosa.

— Lauril Sulfato de Sodio.

— Estearato de Magnesio.

— Lactosa Monohidrato.

— Agua purificada.

— Opadry II Pink 85F94172.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Las presentaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se utilizaron para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH. Se estableció la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con un comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina 200 mg más un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxil 245 mg, (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato), administrados juntos, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el ensayo GS-US-177-0105 (ver Tabla 6).

Prueba: Comprimido de combinación de dosis única y fija, tomado en ayunas.

Referencia: Dosis única de un comprimido de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y comprimido de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato tomados en ayunas.

Los valores de prueba y de referencia son la media (% coeficiente de variación) GMR = razón media geométrica de mínimos cuadrados, IC = intervalo de confianza.

Absorción: En pacientes infectados por el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días. En los 35 pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estacionario (Cmáx) fue de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± desviación estándar (D.S.) (coeficiente de variación (% C.V.))], la Cmín en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 µM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 µM•h (40%).

Emtricitabina se absorbe rápidamente con los picos de las concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis. Después de la administración oral de varias dosis de emtricitabina a 20 pacientes infectados por el VIH, la Cmáx en estado estacionario fue 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± D.S.) (39% CV), la Cmín en estado estacionario fue 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) y la AUC fue 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.

Después de la administración oral de una dosis única de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes infectados por el VIH en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron en una hora y los valores de la Cmáx y AUC (media ± D.S.) (%CV) fueron 296 ± 90 ng/ml (30%) y 2.287 ± 685 ng•h/ml (30%), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%.

Efecto de los alimentos: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no ha sido evaluado en presencia de alimentos.

La administración de cápsulas de efavirenz con una comida muy grasa incrementó la media de AUC y la Cmáx de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina en combinación con una comida muy grasa o ligera incrementó la media de AUC de tenofovir en 43,6% y 40,5%, y la Cmáx en 16% y 13,5%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones a emtricitabina.

Se recomienda la administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas. Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos (ver Propiedades farmacodinámicas).

Distribución: Efavirenz presenta una alta unión (> 99%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina.

La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas es < 4% y resultó independiente de las concentraciones en el intervalo de 0,02 a 200 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina fue aproximadamente 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. La relación de la concentración media en plasma y en sangre fue aproximadamente 1,0 y la relación de la concentración media en semen y plasma fue aproximadamente 4,0.

La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas humanas es < 0,7 y 7,2%, respectivamente en el intervalo de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye ampliamente por todo el cuerpo.

Biotransformación: Estudios en humanos y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema de CYP a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibe las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4 de CYP. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente.

La exposición plasmática a efavirenz puede verse aumentada en los pacientes con la variante genética homozigótica de G516T de la isozima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

Se ha visto que efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente importante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200 a 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22 a 42% más baja) y una semivida más corta de 40 a 55 horas (semivida de la dosis única 52 a 76 horas). También se ha visto que efavirenz induce UGT1A1. Las exposiciones a raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz. Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, han surgido informes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

Emtricitabina se metaboliza poco. El metabolismo de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3’-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2’-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP humanas implicadas en el metabolismo de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5’-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación: Efavirenz posee una semivida relativamente larga, de al menos 52 horas tras dosis únicas (ver también los datos del estudio de bioequivalencia descritos más arriba), y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 a 34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min.

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas. Tenofovir es excretado principalmente por los riñones, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70 a 80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.

Edad: No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Sexo: La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos. Los datos limitados sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Raza: Los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Población pediátrica: No se han hecho estudios de farmacocinética con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en bebés y niños de menos de 18 años.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tras la administración concomitante de las preparaciones individuales o como TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal.

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de las preparaciones individuales de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pacientes no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (función renal normal cuando el aclaramiento de creatinina > 80 ml/min; insuficiencia leve con aclaramiento de creatinina = 50 a 79 ml/min; insuficiencia moderada con aclaramiento de creatinina = 30 a 49 ml/min, e insuficiencia grave con aclaramiento de creatinina = 10 a 29 ml/min).

La media (%CV) de exposición a emtricitabina aumentó de 12 µg•h/ml (25%) en sujetos con una función renal normal, a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) y 34 µg•h/ml (6%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 ng•h/ml (12%) en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) y 15.985 ng•h/ml (45%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 µg•h/ml (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 ng•h/ml (29%) de tenofovir.

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto parece ser mínimo el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz.

TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver Dosis y vías de administración y Advertencias y precauciones).

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática infectados por el VIH. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones).

TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En un ensayo de dosis única con efavirenz, la semivida fue el doble en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh-Turcotte), lo que indica que potencialmente puede acumularse en mayor grado. Un ensayo de dosis múltiples con efavirenz no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh- Turcotte) en comparación con los controles. No existían datos suficientes para determinar si la insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child- Pugh-Turcotte) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes no infectados por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Una dosis única de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato se administró a pacientes no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxil fumarato en estos sujetos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones, código ATC: J05AR06.

Mecanismo de acción efectos farmacodinámicos: Efavirenz es un NNRTI de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (α, ß, γ y δ). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro: Efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados clado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G. Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.

En estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral de efavirenz y emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos.

Resistencia: La resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y resultó en sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en el VIH-1 TR, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante ensayos clínicos de efavirenz. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres NNRTIs.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y NRTIs es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TR con emtricitabina o una sustitución K65R de la TR con tenofovir. No se han identificado otros patrones de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R. Tanto la mutación K65R como la M184V/I permanecen completamente susceptibles a efavirenz. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la TR del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen una sustitución M41L o L210W, e la TR mostraron susceptibilidad reducida a Tenofovir disoproxil fumarato.

Resistencia in vivo (pacientes naïve para el tratamiento antirretroviral): En un ensayo clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, de 144 semanas de duración, en pacientes que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, en el que se emplearon efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato como formulaciones individuales (o como efavirenz y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato desde la semana 96 a la 144), se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN confirmado del VIH > 400 copias/ml en la semana 144 o en aquellos que abandonaron el tratamiento en estudio de forma prematura (ver sección sobre Experiencia clínica). Hasta la semana 144:

— La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor p < 0,05, según el test Exacto de Fisher cuando se comparó el grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los sujetos).

— Ningún virus analizado contenía la mutación K65R o K70E.

— Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina. En la Tabla 3 se incluye un resumen del desarrollo de la mutación de resistencia.

En la fase ampliada y abierta del ensayo GS-01-934, en la que los pacientes recibieron TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el estómago vacío, se observaron 3 casos adicionales de resistencia. Los 3 pacientes había recibido una combinación de dosis fija de lamivudina y zidovudina (Combivir) y efavirenz durante 144 semanas y a continuación cambiaron a TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Dos pacientes con rebote virológico confirmado desarrollaron sustituciones asociadas con resistencia a los NNRTIs a efavirenz, incluidas las sustituciones de la transcriptasa inversa K103N, V106V/I/M e Y188Y/C en la semana 240 (96 semenas en tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta) y en la semana 204 (60 semenas en tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta). Un tercer paciente que tenía previamente sustituciones asociadas con resistencia a los NNRTIs a efavirenz y la sustitución de la transcriptasa inversa asociada con resistencia M184V a emtricitabina en el momento de su entrada en la fase de ampliación de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta presentó una respuesta virológica subóptima y desarrolló las sustituciones asociadas con resistencia a los NRTIs K65K/R, S68N y K70K/E en la semana 180 (36 semenas en tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta).

Consultar en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los componentes individuales si se desea información adicional sobre la resistencia in vivo con estos medicamentos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta incluidos en la sección Lista de excipientes).

Insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (ver Propiedades farmacocinéticas).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria) (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Administración concomitante con medicamentos a base de plantas que contengan Hipérico (Hypericum perforatum o Hierba de San Juan) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

EMBARAZO:

Efavirenz: Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a regímenes conteniendo efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxil fumarato. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

Desde Julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, por sus siglas en inglés) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

Se han observado malformación en fetos de monos tratados con efavirenz (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en entre 300-1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

No se debe utilizar TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

LACTANCIA: Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. No se puede excluir el riesgo en niños. Por tanto, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no debe utilizarse durante la lactancia.

Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna, para evitar la transmisión del VIH al bebé.

ADMINISTRACIÓN DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil (ver más abajo y Datos preclínicos sobre seguridad): Las mujeres que reciban TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. deben evitar quedar embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta., las mujeres en edad fértil deben someterse a un test de embarazo.

Anticoncepción en hombres y mujeres: Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo, ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), mientras se recibe terapia con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de suspender la toma de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han descrito mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta (ensayo AI266073) o en forma de los productos componentes (ensayo GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los ensayos previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el ensayo AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

Reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves. Se han notificado pancreatitis y acidosis láctica (algunos de los cuales mortales).

También se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta (ver Advertencias y precauciones).

La interrupción del tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver Advertencias y precauciones).

La administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver Advertencias y precauciones y propiedades farmacocinéticas).

Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y los componentes individuales de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en terapia antirretroviral de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia absoluta y el(los) componente(s) de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta al (los) que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Reacciones adversas asociadas al uso de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta: Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta que se notificaron en el ensayo AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta, son:

Frecuentes: Anorexia.

Poco frecuentes:

— Sequedad de la boca.

— Habla incoherente.

— Aumento del apetito.

— Disminución de la líbido.

— Mialgia.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Erupción: En los ensayos clínicos con efavirenz las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta se puede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta.

Síntomas psiquiátricos: Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

Síntomas del sistema nervioso: Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. En los ensayos clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas. Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver propiedades farmacocinéticas). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver Dosis y vías de administración).

Fallo hepático con efavirenz: Fallo hepático, incluyendo casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones post-comercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

Insuficiencia renal: ya que TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta puede causar daño renal (ver Advertencias y precauciones y Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad), se recomienda controlar la función renal. La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato (ver Advertencias y precauciones).

Interacción con didanosina: No se recomienda la administración concomitante de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

Lípidos, lipodistrofia y anormalidades metabólicas: La TARC se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver Advertencias y precauciones).

La TARC se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con el VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (ver Advertencias y precauciones).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa ( ver Advertencias y precauciones).

Población pediátrica: Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad disponibles. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no está recomendado en esta población (ver Dosis y vías de administración).

Otras poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta (ver Dosis y vías de administración).

Pacientes con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxil fumarato puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve tratado con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta ((Ver Dosis y vías de administración, Advertencias y precauciones y Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes coinfectados con VIH/VHB o con VHC: En el ensayo GS-01-934 sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coinfectados con VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento: En pacientes infectados de VIH coinfectados con VHB, puede aparecer evidencia clínica y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión del tratamiento (ver Advertencias y precauciones).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

INCOMPATIBILIDADES: No se han reportado.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacción con medicamentos: No se han realizado estudios de interacción de fármacos utilizando TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Como TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado sólo en adultos.

Como combinación fija, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los componentes, emtricitabina o tenofovir disoproxil en forma de fumarato. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver Dosis y vías de administración). Debido a similitudes con emtricitabina, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil.

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que son sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; no obstante, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver Propiedades farmacocinéticas).

La exposición a efavirenz puede aumentar al administrarse con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o medicamentos a base de plantas (por ejemplo, los extractos de Ginkgo biloba y el Hipérico (Hierba de San Juan)), que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El uso concomitante de Hipérico está contraindicado (ver Contraindicaciones). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver Advertencias y precauciones).

Los estudios in vitro y los ensayos clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP, entre emtricitabina y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO con otros medicamentos, es escaso.

Interacción con la prueba de cannabinoides: Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina con algunos métodos de examen en sujetos no infectados e infectados por el VIH que recibían efavirenz. En estos casos se recomiendan pruebas de confirmación mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Contraindicaciones de uso concomitante: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina, por ejemplo) ya que la inhibición de su metabolismo puede llevar a reacciones graves y potencialmente mortales (ver Contraindicaciones).

Voriconazol: La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no deben coadministrarse (ver Contraindicaciones y Tabla 1).

Hipérico (Hypericum perforatum): La administración concomitante de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta e Hipérico o medicamentos a base de plantas conteniendo Hipérico está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de hipérico, debido a la inducción, por parte del hipérico, de las enzimas metabolizadoras del fármaco y/o proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpir el hipérico y se deben comprobar los niveles virales y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden incrementarse cuando se deje de tomar el hipérico. El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos dos semanas después de haber dejado el tratamiento (ver Contraindicaciones).

Uso concomitante no recomendado:

Atazanavir/ritonavir: Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta (ver la Tabla 1).

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y didanosina (ver Advertencias y precauciones y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir y/u otros medicamentos administrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver Advertencias y precauciones).

Otras interacciones: Las interacciones entre los componentes de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta e inhibidores de la proteasa, fármacos antirretrovirales distintos a los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; la administración una vez al día, como “c/24 h”, y una vez cada 8 horas, como “c/8 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD:

Efavirenz: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad del efavirenz no muestran riesgos especiales para los seres humanos. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observó hiperplasia biliar en monos Cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los de los humanos que recibieron la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante ≥ 1 año a dosis que producían valores de AUC en plasma de 4 a 13 veces mayores que las obtenidas en humanos a las dosis recomendadas.

Efavirenz no fue mutagénico ni clastogénico en ensayos convencionales de genotoxicidad. Los estudios de carcinogénesis mostraron una incidencia aumentada de tumores hepáticos y de pulmón en ratones hembra pero no en machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial importancia en humanos. Los estudios de carcinogénesis en ratones machos, y en ratas machos y hembras fueron negativos.

Los estudios de toxicidad para la reproducción mostraron un aumento de reabsorciones fetales en ratas. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz. No obstante, se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/recién nacidos de monos Cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones de efavirenz en plasma similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero.

Emtricitabina: Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Tenofovir disoproxil fumarato: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxil fumarato no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones ≥ 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (≥ 40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea.

Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de SDA en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue negativo en un ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón.

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para humanos.

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el tenofovir disoproxil fumarato redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri- postnatales de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Administración concomitante con otros medicamentos: Como combinación fija, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver Dosis y vías de administración). Debido a similitudes con emtricitabina, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil.

No se recomienda la administración concomitante de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y didanosina, puesto que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir disoproxil fumarato, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en combinación con otros antirretrovirales.

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Cambio desde un régimen antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa: Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con régimen antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta puede llevar una reducción de la respuesta al tratamiento (ver Propiedades farmacodinámicas). Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga viral y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciban TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Efecto de los alimentos: La administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver Propiedades farmacocinéticas) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver Reacciones adversas). Se recomienda la administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática: La farmacocinética, seguridad y eficacia de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver Propiedades farmacocinéticas). TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del CYP, se deben tomar precauciones a la hora de administrar TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta a pacientes con insuficiencia hepática leve. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (ver Dosis y vías de administración).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver Reacciones adversas).

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

Acontecimientos hepáticos: También ha habido notificaciones post-comercialización de fallo hepático en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables. Debe considerarse la realización de un control de las enzimas hepáticas en todos los pacientes independientemente de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con TARC tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

La seguridad y eficacia de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no han sido estudiadas para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos. La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Síntomas psiquiátricos: Se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones post-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico. Se debe aconsejar a los pacientes, que si experimentan síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios (ver Reacciones adversas).

Síntomas del sistema nervioso: Se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, aunque no están limitados a estos: Mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración, pesadillas. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Se ha notificado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina (ver Reacciones adversas). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados de que si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO que no puede obtenerse con la tableta recubierta de combinación (ver Dosis y vías de administración y Propiedades farmacocinéticas. Debe evitarse el uso de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el uso concomitante o reciente de un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Con el uso de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver Reacciones Adversas).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (tubulopatía proximal) si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Puesto que TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Efectos óseos: En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO la disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal (ver Reacciones Adversas). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Reacciones cutáneas: Se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (ver Reacciones Adversas). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovirales de la clase de NNRTI es limitada. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se recomienda en pacientes que hayan sufrido una reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) tomando NNRTI.

Lipodistrofia: La TARC se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de glucosa en sangre y de lípidos en suero, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado (ver Reacciones Adversas).

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y nucleótido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in útero a análogos de nucleósido o nucleótido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: Retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y pneumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta se debe evitar en pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver Indicaciones Terapéuticas y Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes de edad avanzada: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. En los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta (ver Dosis y vías de administración).

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

FERTILIDAD: No se disponde de datos en humanos sobre el efecto de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en términos de la fertilidad.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis y vías de administración en adultos y niños: El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Adultos: La dosis recomendada de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta es de una tableta recubierta, tomado por vía oral, una vez al día.

Si un paciente omite una dosis de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en el plazo de 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta, debe tomar otro comprimido. Si vomita más de 1 hora después de tomar TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta, no es necesario que tome otra dosis.

Se recomienda la administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse.

Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta con el estómago vacío, en comparación con el componente individual TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO si se toma con alimentos (ver Propiedades farmacocinéticas). No se dispone de datos sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética. En pacientes virológicamente suprimidos, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada (ver Propiedades farmacodinámicas).

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta, o cuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz (ver Propiedades farmacocinéticas) y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

Ajuste de la dosis: Si se administra TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se puede considerar la administración adicional de 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta debe administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia renal: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO que no puede conseguirse con la tableta recubierta de combinación (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas)

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Clase A) pueden tratarse con la dosis de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta normalmente recomendada (ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Si se interrumpe el tratamiento de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en niños menores de 18 años (ver Propiedades farmacocinéticas).

Forma de administración: Las tabletas recubiertas de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta deben tragarse enteros, con agua, una vez al día.

SOBREDOSIS: Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito más síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver Reacciones adversas), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido.

No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

EFICACIA CLÍNICA Y SEGURIDAD: En un ensayo clínico aleatorizado y abierto, de 144 semanas de duración (GS-01-934), pacientes infectados por el VIH-1, naive al tratamiento antirretroviral, recibieron tratamiento una vez al día de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día. A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo GS-01-934 se les dio la opción de continuar en una fase ampliada y abierta del ensayo con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta administrado con el estómago vacío. Se dispone de los datos de 286 pacientes que cambiaron a TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta: 160 habían recibido anteriormente efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, y 126 habían recibido antes una combinación fija de lamivudina y zidovudina y efavirenz. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento inicial que posteriormente recibieron TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en la fase ampliada y abierta del ensayo mantuvieron altas tasas de supresión virológica. Tras 96 semanas de tratamiento con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta, las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 permanecieron < 50 copias/ml en el 82% de los pacientes y < 400 copias/ml en el 85% de los pacientes (análisis de intención de tratar (ITT), ausente = fracaso).

El ensayo AI266073 era un ensayo clínico aleatorizado y abierto, en curso, de 48 semanas, en pacientes infectados por el VIH, que comparaba la eficacia de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta como tratamiento antirretroviral y consiste en al menos dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI) con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; sin embargo, no era un régimen que contuviese todos los componentes de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta. TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta se administró con el estómago vacío. Los pacientes no habían presentado nunca fallo virológico con un terapia antirretroviral anterior, no presentaban mutaciones conocidas del VIH-1 que confirieran resistencia a alguno de los tres componentes de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y habían estado suprimidos virológicamente durante al menos tres meses al inicio. A los pacientes se les cambió el tratamiento a TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta (N = 203) o continuaron con el régimen de tratamiento antirretroviral original (N = 97). Los datos a las 48 semanas mostraron que los niveles altos de supresión virológica, comparables al régimen de tratamiento original, se mantuvieron en los pacientes que fueron aleatorizados para cambiar a TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta (ver Tabla 4).

RVP (KM): Respuesta virológica pura evaluada mediante el método de Kaplan Meier (KM).

A: Ausentes

LOCF modificado: Análisis post-hoc en el que los pacientes que fracasaron virológicamente o discontinuaron debido a acontecimientos adversos se consideraron como fracasos; para otros abandonos, se aplicó el método LOCF (última observación realizada).

Cuando se analizaron los dos estratos por separado, las tasas de respuesta en el estrato con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa eran numéricamente más bajas en pacientes que cambiaron a TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta [92,4% frente a 94,0% para RVP (análisis de sensibilidad) para TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y pacientes que permanecieron con su régimen inicial (SBR) respectivamente; una diferencia (IC 95%) de -1,6% (- 10,0%, 6,7%)]. En el estrato de tratamiento previo con NNRTI, las tasas de respuesta fueron 98,9% frente a 97,4% para TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta y pacientes que permanecieron con su régimen inicial respectivamente; una diferencia (IC 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

En un estudio retrospectivo de cohortes se observó una tendencia parecida en un análisis del subgrupo de pacientes con tratamiento previo, con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml (datos recogidos durante 20 meses, ver Tabla 5).

Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados. No hay experiencia clínica con TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en pacientes que sufren fallo virológico con un tratamiento antirretroviral de primera línea o en combinación con otros antirretrovirales.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB: La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por el VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log10, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver Advertencias y precauciones).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 300 mg + EMTRICITABINA 200 mg + EFAVIRENZ 600 mg tableta recubierta en niños menores de 18 años.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO NO UTILIZADO O LOS RESTOS DERIVADOS DEL MISMO: No aplica.

Venta con Receta Médica.

Guardar fuera del alcance y vista de los niños.

Consulte a su médico o químico farmacéutico sobre cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto o para cualquier aclaración sobre la utilización de este producto.

Fecha de la revisión: 25 de enero de 2016.

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F-4 & F-12, MIDC, MALEGAON, TAL.

Sinnar, Nashik 422113

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Av. República de Panamá 3531 Of. 801

San Isidro, Lima - Perú

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ESTUDIOS REALIZADOS CON OTROS MEDICAMENTOS: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos azólicos, como ketoconazol.

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente tenofovir disoproxil fumarato con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Caja de cartón con un frasco de polietileno de alta densidad blanco contiendo 30 tabletas recubiertas.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: No almacenar sobre los 30ºC. Conservar en el envase original.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: Se recomienda no sobrepasar la fecha de vencimiento declarada en el envase del producto.