DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN:

Forma farmacéutica: Polvo para inhalación en cápsulas duras.

El polvo para inhalación (entre blanco y casi blanco) se acondiciona en cápsulas incoloras y transparentes de hipromelosa. En una parte de la cápsula figura la inscripción radial «NVR AVCI» en tinta azul y en la otra parte de la cápsula, la inscripción radial del logotipo de Novartis en tinta azul.

Sustancia farmacéutica: Tobramicina.

Principio activo: Tobramicina, 28 mg por cápsula.

Excipientes: 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), cloruro de calcio, ácido sulfúrico, agua para preparaciones inyectables (se elimina durante el proceso) y perflubrón (se elimina durante el proceso).

Cubierta de la cápsula: hipromelosa, cloruro de potasio, carragenanos (E407), cera de carnauba, tinta de impresión azul, agua purificada

INDICACIONES: TOBI® PODHALER™ está indicado para el tratamiento supresor de las infecciones pulmonares crónicas por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística (FQ) de 6 años de edad en adelante.

Ver secciones Advertencias y precauciones y Propiedades farmacodinamicas en relación a los datos en diferentes grupos de edad.

Se debe prestar atención a las directrices oficiales en cuanto al uso adecuado de agentes antibacterianos.

CONTRAINDICACIONES: TOBI® PODHALER™ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad comprobada a la sustancia activa o a cualquier aminoglucósido o a alguno de los excipientes.

EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD:

Embarazo: No hay datos suficientes sobre el uso de la tobramicina administrada por inhalación a mujeres gestantes.

Estudios en animales no indican que la tobramicina ejerza un efecto teratogénico (ver Datos sobre toxicidad preclínica). Los aminoglucósidos pueden causar lesiones fetales (p. ej., sordera congénita) cuando se alcanzan concentraciones sistémicas altas en la embarazada.

La exposición sistémica tras la inhalación de TOBI® PODHALER™ es muy baja, sin embargo no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que los beneficios para la madre justifiquen los riesgos para el feto o bebé. Si las pacientes utilizan TOBI® PODHALER™ durante la gestación o quedan embarazadas durante un tratamiento con TOBI® PODHALER™, hay que ponerlas al tanto de los riesgos para el feto.

Lactancia: La tobramicina se excreta en la leche materna tras la administración sistémica. Se desconoce la cantidad de tobramicina que pasa a la leche humana tras la administración por inhalación. Dada la posible ototoxicidad y nefrotoxicidad para el lactante, se debe decidir entre amamantar o interrumpir el tratamiento con TOBI® PODHALER™ teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Fecundidad: Los datos obtenidos tras la administración subcutánea de tobramicina a animales machos o hembras no revelaron ningún problema real o posible de fecundidad. Véase asimismo el apartado Datos sobre toxicidad preclínica.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Teniendo en cuenta el perfil farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas, no se espera que TOBI® PODHALER™ afecte negativamente la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios específicos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en el ensayo clínico principal de seguridad, controlado con activo con TOBI® PODHALER™ frente a solución para inhalación por nebulizador de tobramicina en pacientes con fibrosis quística con infección por P. aeruginosa fueron tos, trastorno pulmonar, tos productiva, pirexia, disnea, dolor orofaríngeo y disfonía.

En el estudio controlado con placebo con TOBI® PODHALER™, las reacciones adversas que se reportaron con mayor frecuencia con TOBI® PODHALER™ que con placebo fueron dolor faringolaríngeo, disgeusia y disfonía.

No se dispone de datos de seguridad a largo plazo para TOBI® PODHALER™ (ver también Advertencias y precauciones y Propiedades farmacodinamicas).

La gran mayoría de las reacciones adversas notificadas con TOBI® PODHALER™ fueron leves o moderadas, y la gravedad no pareció diferir entre ciclos o entre el estudio completo y los periodos en tratamiento.

Resumen tabulado de reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos: Un total de 395 pacientes con fibrosis quística con infección por P. aeruginosa fueron tratados con TOBI® PODHALER™ dos veces al día en dos estudios controlados Fase III: 308 en el ensayo de seguridad principal, controlado con activo (con TOBI®, tobramicina 300 mg/5 ml solución para inhalación por nebulizador como comparador) y 87 en el ensayo de eficacia controlado con placebo. Del total de 395 pacientes, 68 estuvieron entre 6 y 12 años de edad, 108 estuvieron entre 13 y 19 años de edad y 219 tenían a partir de 20 años de edad. En el brazo de los ensayos de TOBI® PODHALER™, éste se administró durante 3 ciclos de tratamiento (24 semanas). Un ciclo consiste en 28 días de tratamiento seguido por 28 días sin tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran en la Tabla 1 se enumeran de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema afectado del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema las reacciones adversas figuran por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, para clasificar cada reacción adversa en la correspondiente categoría de frecuencia, se ha seguido la convención siguiente (CIOMS III) : Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); infrecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy rara (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las frecuencias en la Tabla1 están basadas en los porcentajes de notificaciones del ensayo controlado con activo.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: La tos fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ambos ensayos clínicos. Sin embargo, no se observó asociación en ninguno de los ensayos clínicos entre la incidencia de las reacciones de broncoespasmo y tos.

En el ensayo controlado con activo, las pruebas audiométricas se realizaron en centros seleccionados contando un cuarto aproximadamente de la población en estudio. Cuatro pacientes en el grupo de tratamiento de TOBI® PODHALER™ experimentaron un descenso significativo de la capacidad auditiva la cual fue transitoria en tres pacientes y persistente en un caso.

En el estudio abierto controlado con activo, los pacientes mayores de 20 años tendieron a interrumpir el tratamiento de forma más frecuente con TOBI® PODHALER™ que con la solución para inhalación por nebulizador de tobramicina; las interrupciones debidas a reacciones adversas supusieron alrededor de la mitad de las interrupciones con cada formulación. En niños menores de 13 años de edad, las interrupciones del tratamiento fueron más frecuentes en el brazo de la solución para inhalación por nebulizador de tobramicina mientras que en pacientes de 13 a 19 años de edad las tasas de interrupción del tratamiento fueron similares para ambas formulaciones.

INCOMPATIBILIDADES: El único inhalador que debe utilizarse con las cápsulas de TOBI® PODHALER™ es el inhalador PODHALER™, que no debe emplearse con ningún otro producto farmacéutico que no sea TOBI® PODHALER™.

INTERACCIONES: No se han llevado a cabo estudios clínicos de interacción farmacológica con TOBI® PODHALER™. El perfil de interacciones de la tobramicina administrada por vía intravenosa o en forma de aerosol indica que es necesario evitar el uso simultáneo o secuencial de TOBI® PODHALER™ con medicamentos potencialmente neutotóxicos, nefrotóxicos u ototóxicos.

No se recomienda el uso concomitante de TOBI® PODHALER™ con diuréticos (tales como ácido etacrínico, furosemida, urea ni manitol). Algunos diuréticos pueden aumentar la toxicidad de los aminoglucósidos porque alteran las concentraciones de antibiótico en el suero y los tejidos.

Ver también información sobre el uso previo y concomitante de aminoglucósidos sistémicos y diuréticos en sección Advertencias y precauciones.

En los ensayos clínicos, los pacientes que recibían TOBI® PODHALER™ siguieron recibiendo alfa dornasa, broncodilatadores, corticosteroides inhalados y macrólidos, no identificándose evidencia de interacciones farmacológicas con estos medicamentos.

Otros medicamentos que pueden aumentar la toxicidad de los aminoglucósidos administrados por vía parenteral son:

• Anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimús, polimixinas (riesgo de mayor nefrotoxicidad).

• Compuestos a base de platino (riesgo de mayor nefrotoxicidad y ototoxicidad).

• Anticolinesterasas, toxina botulínica (efectos neuromusculares).

ESTUDIOS CLÍNICOS: El programa de desarrollo clínico de fase III consistió en dos estudios en los que se aleatorizó y se administró tratamiento a 612 pacientes con diagnóstico clínico de fibrosis quística, confirmado mediante la determinación de cloruros en el sudor por iontoforesis cuantitativa con pilocarpina, la identificación de mutaciones bien caracterizadas causantes de la enfermedad en cada gen regulador transmembrana de la fibrosis quística (RTFQ), o la observación de anomalías de la diferencia de potencial transepitelial nasal características de la FQ.

En el ensayo controlado con placebo, los pacientes tenían edades entre 6 - ≤22 años con un FEV1 en la selección de entre el 25% y 84% de los valores normales teóricos para su edad, sexo y estatura según los criterios de Knudson. En los ensayos controlados con activo, todos los pacientes tenían >6 años de edad (intervalo de 6-66 años) con un porcentaje de FEV1 teórico en la selección de entre 24% y 76%. Además, todos los pacientes estaban infectados con P. aeruginosa según demostraba un cultivo positivo de esputo o exudado faríngeo (o de lavado broncoalveolar) obtenido en los 6 meses anteriores a la selección, y también en un cultivo de esputo tomado en la visita de selección.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo se administraron 112 mg de TOBI® PODHALER™ dos veces al día (4 x 28 mg cápsulas) durante tres ciclos de 28 días de medicación y 28 días sin medicación (un período total de tratamiento de 24 semanas). Los pacientes que fueron randomizados al grupo de tratamiento con placebo recibieron placebo durante el primer ciclo de tratamiento y TOBI® PODHALER™ en los dos ciclos siguientes. En este ensayo los pacientes no estuvieron expuestos a tobramicina inhalada durante un mínimo de 4 meses antes de iniciar el estudio.

TOBI® PODHALER™ mejoró significativamente la función pulmonar en comparación con el placebo, como quedó patente por el aumento relativo del porcentaje del FEV1 teórico de aproximadamente el 13% tras 28 días de medicación. Las mejoras de la función pulmonar logradas durante el primer ciclo de tratamiento se mantuvieron durante los dos posteriores ciclos de tratamiento con TOBI® PODHALER™. Cuando los pacientes del grupo del placebo pasaron a recibir TOBI® PODHALER™ en vez del placebo al comienzo del segundo ciclo de tratamiento, experimentaron una mejoría similar con respecto al periodo basal en el porcentaje sobre el FEV1 teórico. El tratamiento con TOBI® PODHALER™ durante 28 días resultó en una reducción estadísticamente significativa en la densidad de P. aeruginosa en el esputo (diferencia media con el placebo de aproximadamente 2,70 log10 en unidades formadoras de colonias/UFCs)

En un segundo estudio multicéntrico y sin enmascaramiento los pacientes recibieron tratamiento con TOBI® PODHALER™ (112 mg) o tobramicina 300 mg/5 ml solución para inhalación por nebulizador, administrado dos veces al día durante tres ciclos. La mayoría de los pacientes eran adultos experimentados en el tratamiento con tobramicina con infección pulmonar crónica por P. aeruginosa.

El tratamiento con TOBI® PODHALER™ y tobramicina 300 mg/5 ml solución para inhalación por nebulizador dió como resultado, entre el periodo basal y el día 28 del tercer ciclo de tratamiento, un aumento relativo del porcentaje sobre el FEV1 teórico de 5,8% y 4,7%, respectivamente. La mejora en el porcentaje sobre el FEV1 teórico fue numéricamente superior en el grupo de tratamiento de TOBI® PODHALER™ y no inferior estadísticamente a la solución para inhalación por nebulizador. Aunque la magnitud de la mejora de la función pulmonar fue inferior en este ensayo, se explica por la exposición previa de esta población de pacientes al tratamiento con tobramicina inhalada. Más de la mitad de los pacientes en ambos grupos de tratamiento, TOBI® PODHALER™ y solución para inhalación por nebulizador de tobramicina, recibieron nuevos antibióticos (adicionales) antipseudomonas (64,9% y 54,5% respectivamente, consistiendo la diferencia principalmente del uso de ciprofloxacina oral). Las proporciones de pacientes que necesitaron hospitalización por eventos respiratorios fueron un 24,4% con TOBI® PODHALER™ y un 22,0% con la solución para inhalación por nebulizador.

Se observó una diferencia por edad en la respuesta del FEV1. En los pacientes de <20 años de edad el aumento del porcentaje sobre el FEV1 teórico a partir del periodo basal fue superior: 11,3% para TOBI® PODHALER™ y 6,9% para la solución para inhalación por nebulizador después de 3 ciclos. Se observó una respuesta inferior numéricamente en pacientes de ≥20 años de edad: el cambio observado en el FEV1 con respecto al periodo basal en los pacientes de ≥20 años de edad, fue inferior (0,3% con TOBI® PODHALER™ y 0,9% con la solución para inhalación por nebulizador).

Además, se obtuvo una mejora del 6% del porcentaje sobre el FEV1 teórico de aproximadamente un 30% frente a un 36% de los pacientes adultos del grupo de TOBI® PODHALER™ y de la solución para inhalación por nebulizador de tobramicina, respectivamente.

El tratamiento con TOBI® PODHALER™ durante 28 días supuso una reducción estadísticamente significativa en la densidad de P. aeruginosa en el esputo (-1.61 log10 UFCs), como también se observó con la solución para inhalación por nebulizador (-0.77 log10 UFCs). La supresión de la densidad de P. aeruginosa en el esputo fue similar entre los grupos de edad en ambos brazos. En ambos estudios, se observó una tendencia a la recuperación de la densidad de P. aeruginosa después de un periodo de 28 días sin tratamiento, que revirtió después de 28 días adicionales con tratamiento.

En el ensayo controlado con activo, la administración de una dosis de TOBI® PODHALER™ fue más rápida con una diferencia media de aproximadamente 14 minutos (6 minutos vs. 20 minutos con la solución para inhalación por nebulizador). La conveniencia y satisfacción global con el tratamiento notificadas por los pacientes (recogidas mediante un cuestionario de resultados notificados por los pacientes) fueron consistentemente más elevadas con TOBI® PODHALER™ comparado con tobramicina solución para inhalación por nebulizador en cada ciclo. Para los resultados de seguridad, ver la sección 4.8.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con tobramicina inhalada en uno o más grupos de la población pediátrica en pacientes con colonización/infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa con fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA:

Los datos de los estudios no clínicos revelan que los riesgos principales para los seres humanos, según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, o toxicidad para la reproducción, consistieron en toxicidad renal y ototoxicidad. En general, se ha observado toxicidad a niveles sistémicos de tobramicina más altos que los alcanzables por inhalación a la dosis clínica recomendada.

Los estudios de carcinogenicidad con tobramicina inhalada no aumentaron la incidencia de ninguna variedad de tumor. La tobramicina no mostró potencial genotóxico en una batería de ensayos de genotoxicidad.

No se han realizado estudios de toxicología reproductiva con tobramicina administrada por inhalación. Sin embargo, la administración subcutánea de tobramicina durante la organogénesis no fue teratogénica ni embriotóxica. Dosis tóxicas maternales graves a conejas (es decir, nefrotoxicidad) condujeron a abortos espontáneos y muerte. En base a los datos disponibles en animales, no puede descartarse el riesgo de toxicidad (p.ej. ototoxicidad) a los niveles de exposición prenatales.

La administración subcutánea de tobramicina no afectó al comportamiento de apareamiento ni empeoró la fecundidad en ratas machos o hembras.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Ototoxicidad: Se han notificado casos de ototoxicidad, manifestada como toxicidad auditiva (hipoacusia o sordera parcial) y toxicidad vestibular, con el uso de aminoglucósidos por vía parenteral. La toxicidad vestibular puede manifestarse en forma de vértigo, ataxia o mareos. Los acúfenos pueden ser pródromos de ototoxicidad, por lo que su aparición exige cautela.

Algunos de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos con TOBI® PODHALER™ refirieron sordera parcial y acúfenos (véase Reacciones adversas). Se deberá proceder con cautela cuando se prescriba TOBI® PODHALER™ a pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado una disfunción auditiva o vestibular.

En los pacientes con manifestaciones de disfunción auditiva o que corren riesgo de padecerla puede que sea necesario efectuar una evaluación audiológica antes de iniciar el tratamiento con TOBI® PODHALER™.

Si un paciente refiere acúfenos o sordera parcial durante el tratamiento con TOBI® PODHALER™, el médico debe remitirlo para una evaluación audiológica.

Véase en el apartado Pruebas de laboratorio la vigilancia de las concentraciones séricas de tobramicina

Nefrotoxicidad: Se han descrito casos de nefrotoxicidad con el uso de aminoglucósidos por vía parenteral.

No se observó nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos con TOBI® PODHALER™. Se deberá proceder con cautela cuando se prescriba TOBI® PODHALER™ a pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado una disfunción renal.

Véase en el apartado Posología y administración y Pruebas de laboratorio la vigilancia de las concentraciones séricas de tobramicina

Se debe evaluar la función renal al inicio del tratamiento. La concentración de urea y de creatinina debe volver a evaluarse después de cada 6 ciclos completos de tratamiento con TOBI® PODHALER™.

Pruebas de laboratorio – concentraciones séricas: Deben vigilarse las concentraciones séricas de tobramicina en los pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado una disfunción auditiva o renal. Si un paciente en tratamiento con TOBI® PODHALER™ presenta signos de ototoxicidad o nefrotoxicidad, debe interrumpirse la administración de tobramicina hasta que la concentración sérica descienda por debajo de 2 µg/ml.

Las concentraciones séricas superiores a 12 µg/ml se asocian a toxicidad de la tobramicina y si las concentraciones superan este nivel, se debe interrumpir el tratamiento.

La concentración sérica de tobramicina debe vigilarse solo mediante métodos validados. No se recomienda la toma de muestra de sangre por punción digital debido al riesgo de contaminación de la muestra.

Broncoespasmo: La inhalación de medicamentos puede producir broncoespasmo y se ha descrito con el uso de TOBI® PODHALER™ en los ensayos clínicos. El broncoespasmo debe tratarse como corresponda desde el punto de vista médico.

La primera dosis de TOBI® PODHALER™ debe administrarse bajo supervisión, después de utilizar un broncodilatador si éste forma parte del régimen actual del paciente. Se debe determinar el FEV1 antes y después de la inhalación de la primera dosis de TOBI® PODHALER™.

Si existen indicios de broncoespasmo inducido por la terapia, el médico debe evaluar cuidadosamente si los beneficios del uso continuo de TOBI® PODHALER™ justifican los riesgos para el paciente. TOBI® PODHALER™ debe retirarse si hay sospecha de reacción alérgica.

Tos: El uso de medicamentos inhalados puede producir tos y ésta se ha descrito con el uso de TOBI® PODHALER™ en los ensayos clínicos. En base a los datos de ensayos clínicos, la inhalación del polvo de TOBI® PODHALER™ se asoció con una mayor tasa de tos notificada en comparación con la solución para inhalación por nebulizador de tobramicina. La tos no guardaba relación con el broncoespasmo. Los niños menores de 13 años pueden ser más propensos a toser cuando reciben tratamiento con TOBI® PODHALER™.

Si existen indicios de tos continua inducida por el tratamiento con TOBI® PODHALER™, el médico debe considerar si se debe utilizar una solución para inhalación por nebulizador de tobramicina aprobada, como tratamiento alternativo. Si la tos permanece sin cambios, se deben considerar otros antibióticos. Tratamiento antibiótico concomitante.

Disfunción neuromuscular: Se deberá proceder con cautela cuando se prescriba TOBI® PODHALER™ a pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado un trastorno neuromuscular como miastenia grave o enfermedad de Parkinson. Los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular debido a un posible efecto parecido al del curare en la función neuromuscular.

Hemoptisis: La hemoptisis es una complicación de la fibrosis quística y es más frecuente en adultos. Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con hemoptisis (>60 ml) por lo tanto, no existen datos sobre el uso de TOBI® PODHALER™ en esta población. Esto debe tenerse en cuenta antes de prescribir TOBI® PODHALER™, considerando que la inhalación del polvo de TOBI® PODHALER™ se asoció con una mayor tasa de tos (ver sección anterior). TOBI® PODHALER™ se utilizará en pacientes con hemoptisis clínicamente significativa únicamente si los beneficios del tratamiento justifican el riesgo de inducción de hemorragias posteriores.

Otras precauciones: Se debe controlar a los pacientes que estén recibiendo simultáneamente tratamiento con aminoglucósidos por vía parenteral (o cualquier medicación que afecte a la excreción renal, como son los diuréticos) como corresponda desde el punto de vista clínico, teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa. Esto incluye control de las concentraciones séricas de tobramicina. En pacientes con un riesgo de predisposición debido a un tratamiento previo con aminoglucósidos, sistémico y prolongado, puede ser necesario considerar una evaluación renal y audiométrica antes de iniciar el tratamiento con TOBI® PODHALER™.

Ver también Pruebas de laboratorio – Concentraciones séricas.

Disminución de la sensibilidad a la tobramicina: El desarrollo de P. aeruginosa resistente a antibióticos y la superinfección con otros patógenos representa un riesgo potencial asociado con el tratamiento antibiótico. En algunos pacientes del grupo de TOBI® PODHALER™ de los estudios clínicos se registró un aumento de las concentraciones (de aminoglucósido) inhibitorias mínimas de los cultivos aislados de P. aeruginosa analizados. Los incrementos de las concentraciones inhibitorias mínimas observados fueron en gran parte reversibles durante los periodos sin tratamiento.

Existe un riesgo teórico de que los pacientes que reciben tratamiento con TOBI® PODHALER™ generen cultivos de P. aeruginosa resistentes a la tobramicina intravenosa (ver Propiedades farmacodinámicas). El desarrollo de resistencias durante el tratamiento con tobramicina inhalada podría limitar las opciones de tratamiento durante las exacerbaciones agudas; esto debe ser controlado.

Datos en diferentes grupos de edad: En un estudio de 6 meses (3 ciclos de tratamiento) de TOBI® PODHALER™ versus la solución para inhalación por nebulizador de tobramicina, que incluyó una mayoría de pacientes adultos con experiencia en tobramicina con infección pulmonar crónica por P. aeruginosa, la supresión de la densidad de P. aeruginosa en el esputo fue similar en todos los grupos de edad en ambos brazos; sin embargo, el incremento a partir del FEV1 basal fue superior en los grupos de edad más jóvenes (6 - <20) que en los subgrupos de adultos (a partir de 20 años) en ambos brazos. Ver también Propiedades farmacodinamicas para el perfil de respuesta de TOBI® PODHALER™ en comparación con la solución para inhalación por nebulizador de tobramicina. Los pacientes adultos presentaron una tendencia a interrumpir el tratamiento más frecuentemente por razones de tolerabilidad con TOBI® PODHALER™ que con la solución para inhalación por nebulizador. Ver también Reacciones adversas.

Si el deterioro clínico del estado pulmonar es evidente, se debe considerar un tratamiento antipseudomonas adicional o alternativo.

Se deben evaluar los beneficios observados sobre la función pulmonar y la supresión de P. aeruginosa en el contexto de tolerancia del paciente de TOBI® PODHALER™.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) pronosticado de <25% o >75%, o pacientes colonizados con Burkholderia cepacia.

No se dispone de datos de seguridad a largo plazo para TOBI® PODHALER™.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Población destinataria general: adultos y niños de 6 años de edad en adelante con fibrosis quística (FQ) e infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa: La dosis de TOBI® PODHALER™ es la misma para todos los pacientes dentro del intervalo de edad autorizado, con independencia de la edad o el peso de los mismos. La dosis recomendada es 112 mg de tobramicina (4 x 28 mg cápsulas) administradas dos veces al día durante 28 días. TOBI® PODHALER™ se usa en ciclos alternos de 28 días de medicación seguidos de 28 días sin medicación. El intervalo entre cada dosis inhalada de cuatro cápsulas debe ser lo más próximo posible a 12 horas y no inferior a 6 horas.

En caso de olvido de una dosis y si faltan por lo menos 6 horas para inhalar la dosis próxima, el paciente debe tomar la dosis lo antes posible. De lo contrario, debe aguardar a que llegue el momento de tomar la dosis próxima y no debe inhalar más cápsulas para compensar la dosis omitida.

El tratamiento con TOBI® PODHALER™ debe continuarse de forma cíclica durante todo el tiempo que el médico considere que el paciente está obteniendo un beneficio clínico por el tratamiento con TOBI® PODHALER™ teniendo en cuenta que no se dispone de datos de seguridad a largo plazo para TOBI® PODHALER™. Si se detecta deterioro clínico del estado pulmonar, debe considerarse un tratamiento antipseudomonas adicional o alternativo. Ver también información sobre el beneficio clínico y la tolerabilidad en las secciones Advertencias y precauciones, Reacciones adversas y Propiedades farmacodinamicas.

Posología en poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada (≥65 años): No hay datos suficientes en esta población para respaldar una recomendación a favor o en contra del ajuste posológico.

• Pacientes con disfunción renal: La tobramicina se elimina fundamentalmente inalterada en la orina y cabe esperar que la función renal afecte la exposición a la tobramicina. No se han incluido pacientes con concentraciones de creatinina sérica de 2 mg/dl o superiores y con concentraciones de urea en sangre (BUN) de 40 mg/dl o superiores en los ensayos clínicos, y no se dispone de datos en esta población que justifiquen una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis de TOBI® PODHALER™. Se debe prestar precaución cuando se prescriba TOBI® PODHALER™ a pacientes con disfunción renal conocida o sospechada.

Ver también la información sobre nefrotoxicidad en la sección Advertencias y precauciones.

• Pacientes con disfunción hepática: No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática. No se prevé que la disfunción hepática afecte la exposición a la tobramicina, pues esta sustancia no es metabolizada.

• Pacientes receptores de un trasplante: No existen datos suficientes sobre el uso de TOBI® PODHALER™ después de un trasplante de órgano. No puede realizarse una recomendación a favor o en contra del ajuste posológico para pacientes después de un trasplante de órganos.

• Pacientes pediátricos menores de 6 años de edad: No se ha establecido la seguridad y eficacia de TOBI® PODHALER™ en niños menores de 6 años de edad.

Modo de administración: TOBI® PODHALER™ solo debe administrarse por vía inhalatoria oral y utilizando exclusivamente el inhalador PODHALER™ (ver Instrucciones de uso y manipulación) para instrucciones de uso detalladas). No debe administrarse por ninguna otra vía ni utilizando ningún otro inhalador.

Los cuidadores deberán proporcionar ayuda a los niños que inicien el tratamiento con TOBI® PODHALER™, especialmente a los niños de 10 años de edad o menores, y deberán continuar supervisándolos hasta que sean capaces de utilizar el dispositivo PODHALER™ adecuadamente sin ayuda.

Las cápsulas de TOBI® PODHALER™ no deben ingerirse. Cada cápsula de TOBI® PODHALER™ se debe inhalar con dos maniobras, conteniendo la respiración y comprobar para asegurarse se que está vacía.

Si el paciente está en tratamiento con varios medicamentos inhalados diferentes y realiza fisioterapia respiratoria, se recomienda administrar TOBI® PODHALER™ en último lugar.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN:

Contenido del envase mensual: Cada envase mensual contiene:

• 4 cajas semanales (véase el contenido más adelante).

• 1 inhalador de reserva (extra), el inhalador PODHALER™, y su estuche de conservación.

Contenido de la caja semanal: Cada caja semanal contiene:

• 1 inhalador (el inhalador PODHALER™) y su estuche de conservación.

• 7 placas de cápsulas (correspondientes a los siete días de la semana).

• Cada placa de cápsulas contiene 8 cápsulas (correspondientes a una dosis diaria: 4 cápsulas que se inhalarán por la mañana y 4 cápsulas que se inhalarán por la noche).

Cómo inhalar el medicamento con el inhalador PODHALER™:

• Utilice únicamente el inhalador PODHALER™ contenido en este envase. No utilice las cápsulas de TOBI® PODHALER™ con otro inhalador, ni use el inhalador de TOBI® PODHALER™ para tomar otros medicamentos.

• Cuando abra una nueva caja semanal de cápsulas, use el inhalador PODHALER™ nuevo que se suministra en la caja y descarte el inhalador utilizado y su estuche. Cada inhalador PODHALER™ se utiliza solamente durante 7 días.

• No ingiera las cápsulas. El polvo de las cápsulas debe inhalarse.

• Conserve siempre las cápsulas en la placa correspondiente hasta el momento de utilizarlas. No las extraiga de la placa antes de tiempo.

Conserve el inhalador PODHALER™ en su estuche perfectamente cerrado cuando no lo utilice.

A continuación se indican las instrucciones básicas de uso.

Consulte también el apartado Posología y administración.

TOBI® PODHALER™ debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños, salvo cuando les sea administrado por motivos terapéuticos bajo la pertinente supervisión de un adulto.

Recuerde:

• No ingiera las cápsulas.

• Utilice únicamente el inhalador contenido en este envase.

• Conserve siempre las cápsulas en la placa correspondiente. Extraiga la cápsula solamente cuando la vaya a utilizar. No conserve las cápsulas en el inhalador.

• Mantenga siempre las cápsulas y el inhalador en un lugar seco.

• No coloque nunca la cápsula directamente en la boquilla del inhalador.

• No presione más de una vez el botón perforador.

• No sople nunca dentro de la boquilla del inhalador.

• No lave nunca con agua el inhalador PODHALER™. El inhalador debe mantenerse seco y dentro de su estuche.

Información complementaria: Ocasionalmente, fragmentos muy pequeños de la cápsula pueden atravesar el filtro y penetrar en la boca.

• En tal caso, puede que note esos fragmentos en la lengua.

• No es peligroso ingerirlos ni inhalarlos.

• Las probabilidades de que la cápsula se fragmente aumentan si se perfora más de una vez por accidente (paso 7).

Vida útil: 36 meses.

Fecha de revisión de texto: Septiembre 2013

Fabricante: Novartis Pharmaceuticals Corporation, San Carlos – USA

NOVARTIS PHARMA AG, Basilea (Suiza)

® Marca registrada

SOBREDOSIS: No se han identificado reacciones adversas específicamente asociadas con una sobredosis de TOBI® PODHALER™. No se ha establecido la dosis diaria máxima tolerada de TOBI® PODHALER™. Las concentraciones séricas de tobramicina pueden resultar útiles para vigilar la sobredosis.

La toxicidad aguda debe tratarse mediante la retirada inmediata de TOBI® PODHALER™, y analizar la función renal.

No es probable que la ingestión accidental de las cápsulas de TOBI® PODHALER™ pueda causar toxicidad en algún sistema orgánico, pues la tobramicina se absorbe poco a través del tracto gastrointestinal intacto.

La hemodiálisis puede ayudar a eliminar la tobramicina del organismo.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Modo de acción: La tobramicina es un antibiótico aminoglucosídico producido por Streptomyces tenebrarius. Actúa fundamentalmente inhibiendo la síntesis de proteínas y con ello provoca la alteración de la permeabilidad de la membrana bacteriana, la destrucción progresiva de la envoltura celular y, en última instancia, la muerte de la bacteria. Es bactericida en concentraciones iguales o levemente superiores a las concentraciones inhibitorias.

Propiedades farmacodinámicas: Los puntos de corte de sensibilidad establecidos para la administración parenteral de tobramicina no son adecuados para la administración del medicamento en aerosol.

El esputo de la fibrosis quística muestra una acción inhibitoria sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos inhalados. Esto requiere que las concentraciones de tobramicina en el esputo después de la inhalación sean aproximadamente diez veces superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI) o más elevadas para la supresión de P. aeruginosa.

En el estudio controlado con activo, como mínimo el 89% de los pacientes tenían cepas de P. aeruginosa con CMIs al menos 15 veces inferior a la concentración media en el esputo después de la dosis, tanto en el periodo basal como al final del tercer ciclo con tratamiento activo.

Sensibilidad: En ausencia de puntos de corte de sensibilidad convencionales para la vía de administración inhalada, deberá tenerse precaución al definir los organismos como sensibles o no sensibles a la tobramicina inhalada.

No se ha establecido claramente el significado clínico de los cambios en las CMIs de tobramicina para P. aeruginosa en el tratamiento de pacientes con fibrosis quística. Los ensayos clínicos con la solución de tobramicina inhalada mostraron un pequeño aumento en las Concentraciones mínimas inhibitorias de tobramicina, amicacina y gentamicina para las cepas de P. aeruginosa analizadas. En las extensiones abiertas, cada 6 meses adicionales de tratamiento supusieron un aumento similar en magnitud al observado en los 6 meses de los estudios controlados con placebo.

La resistencia a tobramicina incluye diferentes mecanismos. Los mecanismos de resistencia más importantes son el flujo de fármacos y la inactivación del fármaco por enzimas modificadores. Las características únicas de las infecciones crónicas por P. aeruginosa en pacientes con FQ, tales como las condiciones anaeróbicas y la alta frecuencia de mutaciones genéticas, pueden también ser factores importantes para la sensibilidad reducida de P. aeruginosa en pacientes con FQ.

En base a los datos in vitro y/o a la experiencia de los ensayos clínicos, se puede esperar que los organismos asociados con infecciones pulmonares en FQ responderán al tratamiento con TOBI® PODHALER™ de la siguiente forma:

Farmacocinética:

• Absorción: Se prevé que la exposición sistémica a la tobramicina tras la inhalación de TOBI® PODHALER™ sea principalmente de la porción inhalada de medicamento ya que la tobramicina no se absorbe en grado apreciable cuando se administra por vía oral.

• Concentraciones en el suero: Tras la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 cápsulas de 28 mg) de TOBI® PODHALER™ por parte de los pacientes con fibrosis quística, la concentración sérica máxima (Cmax) de tobramicina era de 1,02 ± 0,53 µg/ml (media ± DE) y la mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) era de una hora. En comparación, tras inhalar una dosis única de 300 mg/5 ml solución para inhalación por nebulizador, la Cmax era de 1,04 ± 0,58 µg/ml y la mediana de Tmax era de una hora. El grado de exposición sistémica (AUC) también fue similar con la dosis de 112 mg de TOBI® PODHALER™ y la dosis de 300 mg de tobramicina solución para inhalación por nebulizador. Al final del ciclo de administración de 4 semanas de TOBI® PODHALER™ (112 mg dos veces al día), la concentración sérica máxima de tobramicina 1 hora después de la administración era 1,99 ± 0,59 µg/ml.

• Concentraciones en el esputo: Tras la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 cápsulas de 28 mg) de TOBI® PODHALER™ por parte de los pacientes con fibrosis quística, la Cmax de tobramicina en el esputo era de 1047 ± 1080 µg/g (media ± DE). En comparación, tras la inhalación de una dosis única de 300 mg de tobramicina solución para inhalación por nebulizador, la Cmax era de 737,3 ± 1028,4 µg/g en el esputo. La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos era más alta en el esputo que en el suero.

• Distribución: Un análisis farmacocinético poblacional de TOBI® PODHALER™ en pacientes con fibrosis quística permitió estimar el volumen aparente de distribución de la tobramicina en el compartimento central en 84,1 litros en un enfermo típico de FQ. Aunque se ha observado que el volumen varía con el índice de masa corporal (IMC) y la función pulmonar (expresada como porcentaje del FEV1 teórico), las simulaciones basadas en modelos mostraron que los cambios del IMC o de la función pulmonar no alteraban de forma clínicamente importante las concentraciones máximas (Cmax) y mínimas (Cmin).

• Metabolismo: La tobramicina no es metabolizada y se elimina principalmente inalterada en la orina.

• Eliminación: La tobramicina se elimina de la circulación sistémica fundamentalmente por filtración glomerular del compuesto inalterado.

La semivida terminal aparente de la tobramicina en el suero tras la inhalación de una dosis única de 112 mg de TOBI® PODHALER™ era de 3 horas aproximadamente en pacientes con fibrosis quística y coincidía con la semivida de la tobramicina tras la inhalación de tobramicina 300 mg/5 ml solución n para inhalación por nebulizador.

Un análisis farmacocinético poblacional de TOBI® PODHALER™ en pacientes con fibrosis quística de entre 6 y 66 años de edad permitió estimar la depuración sérica aparente de la tobramicina en 14 litros/h. Este análisis no mostró diferencias farmacocinéticas debido al sexo biológico o la edad.

CONSERVACIÓN: No debe conservarse a temperaturas superiores a 30 °C; manténgase en el envase original para protegerlo de la humedad. Cuando no se utilice, el inhalador debe conservarse en su estuche perfectamente cerrado.

TOBI® PODHALER™ debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.