COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Linagliptina 5 mg

Excipientes: [manitol, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, copovidona, estearato de magnesio, Opadry® Rosado (Hipromelosa 2910, dióxido de titanio (E171),talco, macrogol 6000 y óxido de hierro rojo (E 172))]c.s.p.

INDICACIONES: La linagliptina está indicada en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) para mejorar el control glicémico, junto con la dieta y el ejercicio, como monoterapia o sumada a metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o sulfonilurea) o metformina más sulfonilureas.

FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética de linagliptina ha sido extensamente estudiada en individuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral de una dosis de 5 mg a voluntarios sanos y pacientes, la linagliptina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx mediana) de 1,5 horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de manera al menos bifásica, con una prolongada vida media terminal (más de 100 horas), que se relaciona principalmente con la unión estrecha y saturable de la linagliptina con la DPP-4, y que no contribuye a la acumulación del fármaco. La vida media eficaz para la acumulación de linagliptina, después de la administración oral de varias dosis de 5 mg, es aproximadamente de 12 horas [P09-09363]. Después de la administración de 5 mg de linagliptina una vez por día, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan con la tercera dosis. El AUC plasmática de linagliptina aumentó aproximadamente 33% después de administrar dosis de 5 mg en estado de equilibrio, en comparación con la primera dosis [U10-1139]. Los coeficientes de variación intra e interindividual para el AUC de linagliptina fueron pequeños (12,6% y 28,5%, respectivamente) [U07-2003]. El AUC plasmática de linagliptina aumentó en una proporción menor que la dosis. En general, la farmacocinética de la linagliptina fue similar en individuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la linagliptina es aproximadamente 30%. Debido a que la administración concomitante de comidas con alto contenido graso y linagliptina no causó efectos clínicos relevantes sobre su farmacocinética, la misma puede administrarse con o sin alimentos. Estudios in vitro indican que la linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y del CYP3A4. El ritonavir, un inhibidor potente de la glucoproteína P y del CYP3A4, elevó al doble la exposición (AUC), y la coadministración múltiple de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la P-gp y del CYP3A dio lugar a una disminución aproximada del 40% del AUC de linagliptina en estado de equilibrio, presumiblemente por aumento/disminución de la biodisponibilidad de la linagliptina por inhibición/inducción de la glucoproteína P.

Distribución: Como resultado de la unión a los tejidos, la media del volumen de distribución aparente en estado de equilibrio después de administrar una dosis intravenosa única de 5 mg de linagliptina a individuos sanos, es de aproximadamente 1110 litros, lo cual indica que la linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos [U07-1800]. La unión de linagliptina a las proteínas plasmáticas depende de su concentración: disminuye desde alrededor del 99% a 1 nmol/L al 75-89% a ≥30 nmol/L, reflejando la saturación de la unión a la DPP-4 con concentraciones crecientes de linagliptina. En concentraciones elevadas, donde la DPP-4 está enteramente saturada, entre el 70-80% de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas distintas de la DPP-4, de ahí que entre el 30 y el 20% no estuviera unida en el plasma.

Metabolismo: Después de administrar una dosis oral de 10 mg de [14C] linagliptina, aproximadamente el 5% de la radioactividad se excretó en la orina. El metabolismo desempeña una función subordinada en la eliminación de linagliptina. Se detectó un metabolito principal que resultó farmacológicamente inactivo, con una exposición relativa de la linagliptina del 13,3% en estado de equilibrio, por lo cual no contribuye a la actividad inhibitoria de linagliptina sobre la DPP-4.

Excreción: Después de la administración de una dosis oral de [14C] linagliptina a individuos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó por las heces (80%) o la orina (5%) en los 4 días posteriores a la administración de la dosis. La depuración renal en estado de equilibrio fue alrededor de 70 ml/min.

Poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal: Se llevó a cabo un estudio con dosis múltiples, abierto, para evaluar la farmacocinética de la linagliptina (dosis de 5 mg) en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal crónica, comparados con individuos sanos como control. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada según la depuración de creatinina como leve (50 a <80 ml/min), moderada (30 a < 50 ml/min) y severa (<30 ml/min), además de los pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) en hemodiálisis. Además los pacientes con DM2 y disfunción renal severa (<30 ml/min) fueron comparados con pacientes DM2 con función renal normal. Se determinó la depuración de creatinina en orina de 24 horas o se estimó a partir de la creatinina sérica sobre la base de la fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl = [140 - edad (años)] x peso (kg) {x 0,85 para pacientes mujeres}/ [72 x creatinina sérica (mg/dl)].

En estado de equilibrio, la exposición a linagliptina fue comparable en los pacientes con alteraciones renales leves y los individuos sanos. Se observó un moderado incremento de la exposición (alrededor de 1,7 veces) en los pacientes con alteración renal moderada, en comparación con los controles. La exposición en los pacientes con DM2 e insuficiencia renal severa aumentó aproximadamente 1,4 veces comparados con los pacientes con DM2 con función renal normal. El AUC previsto de linagliptina en estado de equilibrio en pacientes con enfermedad renal terminal indicó una exposición comparable a la observada en pacientes con alteraciones renales moderadas a severas. Además, no se prevé que la linagliptina sea eliminada en grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de linagliptina en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Además, la insuficiencia renal leve no tuvo efecto sobre la farmacocinética de la linagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 como lo indican los análisis farmacocinéticos en la población.

• Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y severa (según la clasificación Child-Pugh), las AUC y la Cmáx medias de linagliptina fueron similares a las de los controles sanos comparables, después de la administración de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina. No es necesario ajustar la dosis de linagliptina en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa.

• Índice de masa corporal (IMC): No se requiere ajustar la dosis de acuerdo al índice de masa corporal. El índice de masa corporal no tuvo efecto clínicamente relevante con respecto a la farmacocinética de linagliptina sobre la base de un análisis farmacocinético de la población de los estudios en Fase I y Fase II.

• Género: No se requiere ajustar la dosis con base en el género. El género no tuvo efecto clínicamente relevante con respecto a la farmacocinética de linagliptina sobre la base de un análisis farmacocinético de los datos de la población de los estudios en Fase I y Fase II.

• Población de edad avanzada: No se requiere ajuste de la dosis debido a la edad , dado que la edad no tiene un impacto de interés clínico respecto de la farmacocinética de linagliptina con base en un análisis de los datos farmacocinéticos en una población, de Fase I y Fase II. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de linagliptina comparables a las de las personas más jóvenes.

• Población pediátrica: Aún no se han llevado a cabo estudios sobre farmacocinética con linagliptina en pacientes pediátricos.

• Raza: No se requiere ajustar la dosis debido a la raza. La etnicidad no tuvo efectos manifiestos sobre las concentraciones plasmáticas de linagliptina basado en análisis compuestos de los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyeron pacientes de origen caucásico, hispano, afroamericano y asiático. Además se observó que las características farmacocinéticas de la linagliptina fueron similares en estudios especiales de Fase I realizados en voluntarios sanos japoneses, chinos y caucásicos y en pacientes afroamericanos con diabetes tipo 2.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la DPP-4, código ATC: A10BH05

La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasa 4, EC 3.4.14.5), enzima que interviene en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP (péptido símil glucagón tipo 1, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Estas hormonas son rápidamente degradadas por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretinas intervienen en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se secretan en niveles basales bajos durante todo el día, y sus niveles aumentan inmediatamente después de la ingesta de comida. GLP-1 y el GIP aumentan la biosíntesis de insulina y la secreción de las células beta del páncreas en presencia de concentraciones normales y elevadas de glucosa sanguínea. Más aún la GLP-1 también reduce la excreción de glucagón en las células alfa del páncreas, lo cual conduce a una reducción de la producción hepática de glucosa. La linagliptina (TRAYENTA®) se une con alta afinidad a la DPP-4 de manera reversible y esto conduce a un incremento sostenido y a una prolongación de los niveles de incretinas activas. TRAYENTA® aumenta la secreción de insulina glucosa/dependiente y disminuye la secreción de glucagón, produciendo una mejora global de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 con una selectividad >10 000 veces superior comparada con la actividad a la DPP-8 o a la DPP-9 in vitro.

Linagliptina como monoterapia: La eficacia y seguridad de linagliptina como monoterapia se evaluó en un estudio a doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. El tratamiento con 5 mg diarios de linagliptina proporcionó una mejora significativa de la HbA1c (-0,69% de cambio comparada con placebo), en pacientes con HbA1c basal de aproximadamente 8%.

La linagliptina también mostró mejora significativa de la glucosa plasmática en ayunas (GPA), (-23,3 mg/dl/-1,3 mmol/L de cambio comparado con placebo), de la glicemia posprandial (GPP) a las 2 horas, y una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c de <7,0%, comparado con placebo.

La mejora de la HbA1c no fue afectada por el género, la edad, la raza, el índice de masa corporal basal, la existencia de síndrome metabólico, o un índice estándar de resistencia insulínica, HOMA-IR (Homeostatic Model Assesment Insulin Resistence). El tratamiento con 5 mg diarios de linagliptina mejoró significativamente los marcadores indirectos de la función de las células beta, incluyendo el HOMA (Homeostasis Model Assessment), el cociente proinsulina/insulina, y las mediciones de la respuesta de las células beta a partir del test de tolerancia a la glucosa. La incidencia de hipoglicemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo. El peso corporal no mostró diferencias significativas entre los grupos.

Monoterapia con linagliptina para pacientes no aptos para recibir metformina: También se evaluó la eficacia y seguridad de la linagliptina como monoterapia en pacientes para quienes la metformina resulta inadecuada, debido a intolerancia o contraindicación, en un estudio doble ciego controlado con placebo de 18 semanas de duración, seguido por un período de extensión de seguridad de 34 semanas (en el cual los pacientes que habían recibido placebo fueron tratados con glimepirida). La linagliptina produjo mejoras significativas de la HbA1c, (-0,60% de cambio comparada con placebo), a partir de una HbA1c media basal de 8,09%. El cambio medio de HbA1c desde el basal permaneció constante en el grupo tratado con linagliptina desde la semana 18 a la semana 52. La linagliptina también mostró mejoría significativa de la glucosa plasmática en ayunas (GPA), (-20,5 mg/dl/-1,1 mmol/L de cambio comparado con placebo), y una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c <7,0%, comparada con placebo. La incidencia de hipoglicemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo, y menor que la observada con glimepirida durante el período de extensión de seguridad. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos durante el período de control con placebo de 18 semanas, y los pacientes que recibieron glimepirida aumentaron de peso durante el período de extensión de seguridad.

Linagliptina como monoterapia durante 12 semanas en comparación con placebo, y datos de 26 semanas en comparación con un inhibidor de la a-glucosidasa (voglibosa): También se evaluó la eficacia y seguridad de linagliptina como monoterapia en pacientes japoneses en un estudio a doble ciego en comparación con placebo durante 12 semanas y voglibosa (un inhibidor de la a-glucosidasa) durante 26 semanas. La linagliptina (5 mg) produjo una mejora significativa de la HbA1c, (-0,87% de cambio comparada con placebo) después de 12 semanas a partir de una HbA1c media basal de 8,0%. Asimismo, la linagliptina (5 mg) produjo mejoras significativamente superiores de la HbA1c comparada con voglibosa, (-0,32% de cambio comparada con voglibosa) después de 26 semanas, a partir de una HbA1c media basal de 8,0%. La linagliptina también mostró mejora significativa de la glucosa plasmática en ayunas (GPA), (-19,7 mg/dl/-1,1 mmol/L de cambio comparado con placebo, y 6,9 mg/dl/-0,4 mmol/L de cambio comparado con voglibosa) y una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c <7,0%, comparada con placebo y con voglibosa. La incidencia de hipoglicemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo y a la observada con voglibosa. El peso corporal no difirió significativamente entre linagliptina (5 mg) y placebo después de 12 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados con linagliptina (5 mg), mostraron una pequeña disminución media del peso corporal en comparación con los valores basales (-0,16 kg) después de 26 semanas, comparada con una disminución media significativamente mayor del peso corporal en los pacientes tratados con voglibosa (-1,04 kg).

Linagliptina en adición al tratamiento con metformina: La eficacia y seguridad de linagliptina en combinación con metformina se evaluó en un estudio a doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. La linagliptina produjo una mejora significativa de la HbA1c, (-0,64% de cambio comparada con placebo) a partir de una HbA1c media basal de 8%.

La linagliptina también mostró mejoría significativa de la glucosa plasmática en ayunas (GPA), (-21,1 mg/dl/-1,2 mmol/L), la glucosa posprandial (GPP) a las 2 horas por -67,1 mg/dl (-3,7 mmol/L) comparado con placebo, y una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c de <7,0% (28,3% con linagliptina versus 11,4% con placebo). La incidencia de hipoglicemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos.

La eficacia y seguridad de linagliptina en combinación con metformina se evaluó en un estudio factorial de tratamiento inicial controlado con placebo de 24 semanas de duración. La linagliptina, 2,5 mg dos veces por día, en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces por día) produjo mejoras significativas en los parámetros glicémicos en comparación con cualquiera de las dos monoterapias (HbA1c media basal 8,65%).

La diferencia media de HbA1c entre el tratamiento combinado de linagliptina y metformina en comparación con la monoterapia con metformina desde el inicio hasta la semana 24 (extrapolación de la última observación [LOCF]) fue -0,51% (IC del 95% -0,73, -0,30; p <0,0001) para el tratamiento con 2,5 mg de linagliptina + 1000 mg de metformina dos veces por día en comparación con 1000 mg de metformina dos veces por día, -0,58% (IC del 95% -0,79; -0,36; p <0,0001) para el tratamiento con 2,5 mg de linagliptina + 500 mg de metformina dos veces por día en comparación con 500 mg de metformina dos veces por día. La media de cambio de HbA1c corregida por placebo desde el inicio para el tratamiento con 2,5 mg de linagliptina + 1000 mg de metformina dos veces por día fue 1,71% lo que permitió el control de HbA1c (<7%) en 53,6% de los pacientes (en comparación con 30,7% de los pacientes en monoterapia con 1000 mg de metformina dos veces por día). La disminución media de HbA1c desde el inicio fue generalmente mayor en los pacientes con valores basales más elevados de HbA1c. El efecto sobre los lípidos plasmáticos generalmente fue neutro. La disminución de peso con la combinación de linagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina como monoterapia o con placebo; no hubo cambios desde el inicio para los pacientes que recibieron linagliptina como monoterapia. La incidencia de la hipoglicemia fue similar en todos los grupos de tratamiento (placebo 1,4%; linagliptina 5 mg 0%; metformina 2,1%, y linagliptina 2,5 mg en combinación con metformina dos veces por día 1,4%).

Asimismo, este estudio incluyó pacientes (n=66) con hiperglicemia más grave (HbA1c basal >/=11%) tratados con linagliptina 2,5 mg y metformina 1000 mg dos veces por día, en un estudio abierto. En este grupo de pacientes, la HbA1c basal media fue 11,8% y la GPA media fue 261,8 mg/dl/14,5 mmol/L. Se observó una disminución media desde los valores basales de -3,74% en la HbA1c (n=48) y de -81,2 mg/dl/-4,5 mmol/L en la GPA (n=41) en los pacientes que completaron el período de estudio de 24 semanas sin terapia de rescate. En el análisis LOCF que incluyó a todos los pacientes con mediciones del criterio de valoración primario (n=65) en la última observación sin terapia de rescate los cambios desde los valores basales fueron -3,19% para la HbA1c y de -73,6 mg/dl/-4,1 mmol/L para la GPA.

La eficacia y seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces por día en comparación con linagliptina 5 mg una vez por día en combinación con metformina en pacientes con control glicémico insuficiente con monoterapia con metformina se evaluó en un estudio a doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración. La linagliptina (2,5 mg dos veces por día y 5 mg una vez por día) combinada con metformina produjo mejoras significativas en los parámetros glicémicos en comparación con placebo. La linagliptina 5 mg una vez por día y 2,5 mg dos veces por día produjo disminuciones significativas y comparables de la HbA1c (IC: -0,07; 0,19) de -0,80% (a partir del valor basal de 7,98%), y de -0,74 (a partir del valor basal de 7,96%) en comparación con placebo. La incidencia de hipoglicemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos.

Linagliptina en adición al tratamiento con sulfonilurea: La eficacia y seguridad de linagliptina en combinación con una sulfonilurea se evaluó en un estudio a doble ciego controlado con placebo de 18 semanas de duración. La linagliptina proporcionó una mejoría significativa de la HbA1c, (-0,47% de cambio comparada con placebo) a partir de una HbA1c media basal de 8,6%. La linagliptina también mostró mejorías significativas en pacientes que alcanzaron la meta de HbA1c de <7,0%. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos.

Linagliptina en adición al tratamiento con insulina: La eficacia y la seguridad de la administración concomitante de linagliptina 5 mg con el tratamiento con insulina sola o en combinación con metformina o pioglitazona se ha evaluado en un estudio a doble ciego en comparación con placebo de 24 semanas de duración.

La diferencia media entre los valores basales y los de la semana 24 (LOCF) de HbA1c para el tratamiento con linagliptina en comparación con placebo fue 0,65% (IC de 95% 0,74; 0,55; p <0,0001) a partir de un valor basal de HbA1c de 8,3%. Las reducciones promedio a partir de los valores basales de HbA1c en general fueron mayores en los pacientes con valores basales de HbA1c más elevados. Para la linagliptina, el cambio promedio de HbA1c a partir de los valores basales fue sostenido desde la semana 12 hasta la semana 24. La linagliptina también produjo mejoras significativas en los valores de glucosa plasmática en ayunas (FPG) de -11,25 mg/dl/-0,62 mmol/L (IC del 95% -16,14, -6,36; p<0,0001) en comparación con placebo, y un porcentaje más elevado de pacientes alcanzó el objetivo de HbA1c de <7,0% en comparación con placebo. Esto se logró con una dosis estable de insulina. Luego de 24 semanas de tratamiento, la dosis diaria promedio de insulina al inicio fue 42 unidades en los pacientes tratados con linagliptina y 40 unidades en los pacientes que recibieron placebo. El cambio promedio en la dosis diaria de insulina desde el inicio hasta la semana 24 fue 1,3 UI en el grupo placebo y 0,6 UI en el grupo linagliptina. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en el peso corporal. El efecto sobre los lípidos plasmáticos fue neutral. La incidencia de hipoglicemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (22,2% para linagliptina y 21,2% para placebo).

Linagliptina en adición a una combinación de metformina y sulfonilurea: Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de 5 mg de linagliptina en comparación con placebo en pacientes insuficientemente tratados con una combinación de metformina y una sulfonilurea. La linagliptina proporcionó una mejoría significativa de la HbA1c, (-0,62% de cambio comparada con placebo) a partir de una HbA1c media basal de 8,14%.

La linagliptina también mostró mejoras significativas en pacientes que alcanzaron la meta de HbA1c de <7,0 y también de glucosa plasmática en ayunas (GPA) (-12,7 mg/dl/-0,7 mmol/L), comparada con placebo. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos.

Linagliptina como tratamiento inicial combinado con pioglitazona: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas en el cual se inició el tratamiento con 5 mg de linagliptina en combinación con 30 mg de pioglitazona, el tratamiento inicial con linagliptina y pioglitazona demostró una mejoría significativa de la HbA1c comparado con pioglitazona y placebo (-0,51%), a partir de una HbA1c media basal de 8,6%. La combinación inicial de linagliptina y pioglitazona también mostró mejorías significativas de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) (-14,2 mg/dl/-0,8 mmol/L de cambio comparado con placebo), y una mayor proporción de pacientes tendieron a alcanzar la meta de HbA1c (<7%), y una reducción de la HbA1c ≥0,5%. El peso corporal aumentó significativamente más con el tratamiento inicial con linagliptina en combinación con pioglitazona, que con pioglitazona y placebo (1,1 kg).

Linagliptina como tratamiento adicional de una combinación de metformina y pioglitazona: Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de 5 mg de linagliptina en comparación con placebo en pacientes insuficientemente tratados con una combinación de metformina y pioglitazona. La linagliptina proporcionó una mejoría significativa de la HbA1c, (-0,57% de cambio comparada con placebo) a partir de una HbA1c media basal de 8,42%.

La linagliptina también mostró mejorías significativas en pacientes que alcanzaron la meta de HbA1c de <7,0 y también de glucosa plasmática en ayunas (GPA) (-10,4 mg/dl/-0,6 mmol/L), comparada con placebo. El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos.

Datos de 24 meses con linagliptina en adición a metformina, en comparación con glimepirida: En un estudio que comparó la eficacia y seguridad de la adición de 5 mg de linagliptina o glimepirida (una sulfonilurea) en pacientes con control glicémico inadecuado, bajo tratamiento con metformina como monoterapia, la linagliptina fue similar a la glimepirida en reducir la HbA1c, con una diferencia media de la HbA1c entre tratamientos desde el nivel basal hasta las 104 semanas de +0,20% para la linagliptina comparada con la glimepirida.

En este estudio, el cociente entre proinsulina e insulina, un marcador de la eficiencia de la síntesis y la liberación de insulina, mostró una mejoría estadísticamente significativa con linagliptina comparada con glimepirida. La incidencia de hipoglicemia en el grupo tratado con linagliptina (7,5%) fue significativamente menor que en el grupo tratado con glimepirida (36,1%). Los pacientes tratados con linagliptina mostraron una disminución media significativa a partir del peso corporal basal comparado con un aumento de peso significativo en los pacientes tratados con glimepirida (-1,39 vs. +1,29 kg).

Linagliptina como tratamiento adicional en pacientes con alteraciones renales graves, datos comparativos con placebo de 12 semanas (tratamiento de base sin modificaciones) y período de extensión comparativo con placebo de 40 semanas (tratamiento de base con ajuste de la dosis): También se evaluó la eficacia y seguridad de la linagliptina en DM2 en pacientes con alteraciones renales graves en un estudio a doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración, durante el cual los tratamientos de base de control glicémico se mantuvieron sin modificaciones. Los pacientes recibían una variedad de tratamientos de base que incluían insulina, sulfonilurea, glinidas y pioglitazona. El estudio incluyó un período de seguimiento de 40 semanas durante el cual se permitió el ajuste de las dosis de la terapia antidiabética de base.

La linagliptina produjo mejoras significativas de la HbA1c (-0,59% de cambio comparado con placebo) a partir de la HbA1c basal media de 8,2%.Una mayor proporción de pacientes alcanzó la meta de HbA1c de <7,0%, comparado con placebo. La diferencia de HbA1c observada en comparación con placebo fue de -0,72% después de 52 semanas.

El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos. La incidencia de hipoglicemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue mayor que la observada con placebo debido a un aumento en los episodios hipoglicémicos asintomáticos, lo cual puede atribuirse a las terapias antidiabéticas de base (insulina y sulfonilurea o glinidas). No se observaron diferencias entre los grupos en los episodios hipoglicémicos graves.

Linagliptina como tratamiento adicional en pacientes de edad avanzada (edad ≥70 años) con diabetes tipo 2: La eficacia y la seguridad de la linagliptina en los pacientes de edad avanzada (edad ≥70 años) con diabetes tipo 2 han sido evaluadas en un estudio de diseño doble ciego comparado con placebo de 24 semanas de duración. Los pacientes recibieron metformina y/o sulfonilurea y/o insulina como tratamiento de base. Las dosis de medicación antidiabética de base se mantuvieron estables durante las primeras 12 semanas, luego de las cuales se permitieron ajustes. La linagliptina permitió lograr mejoras significativas en los valores de HbA1c, de -0,64% (IC del 95% -0,81, -0,48; p<0,0001) en comparación con el placebo al cabo de 24 semanas, respecto de un valor basal medio de HbA1c de 7,8%. La linagliptina también evidenció mejorías significativas en los valores de glucosa plasmática en ayunas (GPA), de -20,7 mg/dl (IC del 95% -30,2, -11,2; p<0,0001) en comparación con placebo (-1,1 mmol/L). El peso corporal no difirió significativamente entre los grupos. Las tasas de hipoglicemia también fueron comparables en una base de insulina con o sin metformina (13 de 35 pacientes, 37,1% tratados con linagliptina y 6 de 15 pacientes, 40% tratados con placebo). Sin embargo, con una base de sulfonilurea con o sin metformina, se reportó hipoglicemia en una proporción más altas de pacientes tratados con linagliptina (24 de 82 pacientes, 29,3%) comparado con placebo (7 de 42 pacientes, 16,7%). No hubo ninguna diferencia entre los grupos en lo que respecta a los eventos de hipoglicemia grave.

Linagliptina como tratamiento adicional de un tratamiento antidiabético oral preexistente, a lo largo de 52 semanas, en pacientes japoneses con diabetes tipo 2: La seguridad y la eficacia de la linagliptina fueron evaluadas en un estudio de diseño abierto, de grupos paralelos, en sujetos japoneses con DM2 insuficientemente tratados con un antidiabético oral (biguanida, glinida, glitazona, sulfonilurea [SU] o un inhibidor de la a-glucosidasa [A-GI]).

La linagliptina brindó mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y la GPA respecto del nivel basal en la semana 52 para todos los grupos de tratamiento de base), de un valor medio basal previo de HbA1c de 7,98%. Las reducciones se ubicaron en el rango de -0,91% a -0,70%. La mejoría observada fue del -0,88% en el grupo de biguanida y linagliptina; -0,73% en el grupo de glinida y linagliptina, -0,79% en el grupo de glitazona y linagliptina; -0,70% en el grupo de sulfonilurea y linagliptina; y -0,91% en el grupo de inhibidor de a-glucosidasa y linagliptina. Para la GPA, las reducciones se ubicaron en el rango de entre -12,6 mg/dl/-0,7 mmol/L y -6,0 mg/dl/-0.3 mmol/L. La reducción observada fue -12,6 mg/dl/-0,7 mmol/L en el grupo de biguanida y linagliptina; -9,1 mg/dl/-0,5 mmol/L en el grupo de glinida y linagliptina, -9,8 mg/dl/-0,5 mmol/L en el grupo de glitazona y linagliptina; -6,7 mg/dl/-0,4 mmol/L en el grupo de sulfonilurea y linagliptina; y -6,0 mg/dl/-0,3 mmol/L en el grupo de inhibidor de a-glucosidasa y linagliptina. En lo que respecta al peso corporal, los cambios entre el nivel basal y la semana 52 no difirieron significativamente para ninguno de los grupos de tratamiento de base.

La linagliptina fue similar a la metformina, sumada a un tratamiento de base con una sulfonilurea, en lo que respecta a la reducción de la HbA1c, con un valor medio de diferencia entre los tratamientos en términos de HbA1c entre el nivel basal y las 52 semanas para la linagliptina en comparación con la metformina de + 0,18%.

La linagliptina fue similar a la metformina, sumada a un tratamiento de base con un inhibidor de la a-glucosidasa, en lo que respecta a la reducción de la HbA1c, con un valor medio de diferencia entre los tratamientos en términos de HbA1c entre el nivel basal y las 52 semanas para la linagliptina en comparación con la metformina de + 0,09%.

Los eventos de hipoglicemia fueron informados infrecuentemente en todos los grupos (5,8%) excepto en el caso de los pacientes que recibían tratamiento de base con una sulfonilurea, y en todos los casos fueron de intensidad leve. La incidencia observada de hipoglicemia se observó principalmente cuando la linagliptina se usó con una sulfonilurea (81%); sin embargo, la frecuencia fue comparable a la observada para la metformina sumada a un régimen de base de una sulfonilurea.

Linagliptina y combinación inicial de linagliptina y metformina en pacientes con diagnóstico reciente, sin tratamiento previo, con hiperglicemia marcada: La eficacia y la seguridad de la combinación inicial de linagliptina 5 mg una vez al día y metformina dos veces al día (con ajuste ascendente de dosis durante las primeras 6 semanas a 1500 mg o 2000 mg/d) en comparación con linagliptina 5 mg una vez al día fue evaluada en un estudio de 24 semanas de duración en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2 y sin tratamiento previo que presentaban hiperglicemia marcada (valor basal de HbA1c de 8,5–12,0%). Luego de 24 semanas, tanto la monoterapia con linagliptina como la combinación inicial de linagliptina y metformina redujeron significativamente los niveles de HbA1c a razón de –2,0% y –2,8% respectivamente, respecto de un valor inicial de HbA1c de 9,9% y 9,8% respectivamente. La diferencia entre los tratamientos observada, de –0,8% (IC 95%: –1,1 a –0,5), indicó la superioridad de la combinación inicial frente a la monoterapia (p<0,0001). Es de destacar que el 40% y el 61% de los pacientes de las ramas de monoterapia y de la combinación, alcanzaron niveles de HbA1c <7,0%.

Factores de riesgo cardiovascular: En un metaanálisis prospectivo de eventos cardiovasculares adjudicados en forma independiente a partir de 19 estudios clínicos (de entre 18 semanas y 24 meses de duración) que comprendieron 9459 pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con linagliptina no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular.

El endpoint primario, compuesto por : la ocurrencia o el tiempo hasta el primer episodio de muerte CV, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización debida a angina inestable, fue menor, sin significancia estadística con linagliptina que con placebo y que con los agentes de comparación activos combinados [razón de riesgos 0,78 (intervalo de confianza del 95% 0,55, 1,12)]. En total hubo 60 eventos primarios con linagliptina y 62 con comparadores.

Se observaron eventos cardiovasculares que ocurrieron a una tasa similar entre linagliptina y placebo [razón de riesgos 1,09 (95% intervalo de confianza 0,681; 1,75)]. En estudios controlados con placebo, hubo en total 43 (1,03%) eventos primarios con linagliptina y 29 (1,35%) con placebo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que respecta a la toxicidad reproductiva.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRAYENTA® durante el embarazo.

Lactancia: Los datos disponibles sobre farmacodinámia/toxicología en animales mostraron excreción de linagliptina/sus metabolitos en la leche.

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Se deberá tener precaución cuando se administre TRAYENTA® a madres lactantes.

Fertilidad: No se han estudiado los efectos de TRAYENTA® sobre la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en animales, con dosis hasta de 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces superior a la exposición humana, sobre la base de las comparaciones del AUC).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS U OPERAR MAQUINARIAS: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y de operar maquinarias.

EFECTOS SECUNDARIOS: La seguridad de TRAYENTA® se evaluó en pacientes con DM2, los cuales en la mayoría de los casos recibieron una dosis de 5 mg.

En el análisis combinado de los estudios controlados con placebo, la incidencia general de eventos adversos (EAs) en pacientes tratados con placebo fue similar a la observada con 5 mg de linagliptina (63,1% vs. 60,3%).

La interrupción del tratamiento debida a EAs fue más elevada en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron 5 mg de linagliptina (4,4% vs. 3,3%).

Debido al impacto del tratamiento de base sobre los eventos adversos (por ejemplo, sobre la hipoglicemia), se analizaron y mostraron los eventos adversos en relación a los respectivos esquemas de tratamiento (como monoterapia, adicional a metformina, adicional a tiazolidinediona [un fármaco agonista de los PPAR?], adicional a sulfonilurea, adicional a metformina más una sulfonilurea y adicional a insulina).

Los estudios controlados con placebo incluyen 18 estudios donde la linagliptina se administró como:

• Monoterapia a corto plazo, hasta por 4 semanas.

• Monoterapia con ≥12 semanas de duración.

• Adicional a metformina.

• Tratamiento combinado inicial con pioglitazona.

• Adicional a una sulfonilurea.

• Adicional a metformina + sulfonilurea.

• Adicional a insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o sulfonilurea).

Las reacciones adversas se clasificaron según los términos preferidos por la Clasificación de los Sistemas Orgánicos (CSO) y MedDRA, reportados en pacientes que recibieron 5 mg de TRAYENTA® en los 18 estudios a doble ciego como monoterapia, como tratamiento inicial combinado o como tratamiento adicional y se presentan por esquema de tratamiento en la tabla que sigue (véase tabla 1).

La seguridad de la combinación de linagliptina+metformina+pioglitazona fue evaluada en 183 pacientes. El perfil de seguridad fue comparable al perfil definido para linagliptina, linagliptina+metformina y linagliptina+pioglitazona, tal como se presenta en la tabla 1.

El evento adverso reportado con mayor frecuencia fue la hipoglicemia bajo la triple combinación, linagliptina más metformina más sulfonilurea: 22,9% vs. 14,8% con placebo.

La hipoglicemia en los estudios controlados con placebo (10,9%; N=471) fue leve (80%; N=384) o moderada (16,6%; N=78) o grave (1,9%; N=9).

Efectos secundarios identificados a partir de la experiencia poscomercialización: A partir de la experiencia poscomercialización, se han informado los siguientes efectos secundarios:

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIONES

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas: La linagliptina es un inhibidor competitivo débil y un inhibidor débil a moderado en el mecanismo de inhibición de la CYP, isoenzima CYP3A4, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es inductor de las isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y un inhibidor del transporte de la digoxina mediado por la glucoproteína P, de baja potencia. Sobre la base de estos resultados y de los estudios de interacción farmacológica in vivo se considera improbable que la linagliptina cause interacciones con otros sustratos de la P-gp.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas: Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones de interés clínico por la coadministración de medicamentos, es bajo. No se observaron interacciones clínicamente significativas que requirieran ajustes de la dosis. La linagliptina carece de efecto clínico relevante sobre la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, simvastatina, pioglitazona, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales; proporcionando evidencia in vivo de un bajo potencial de interacciones farmacológicas con los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glucoproteína P y el transportador de cationes orgánicos (TCO).

Metformina: La coadministración de dosis múltiples de 850 mg de metformina tres veces por día con una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina una vez por día, no afectó de manera significativa la farmacocinética de la linagliptina ni de metformina en voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no inhibe el transporte mediado por los TCO.

Sulfonilureas: La farmacocinética en estado de equilibrio de 5 mg de linagliptina no se modificó por la coadministración de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) y de múltiples dosis orales de 5 mg de linagliptina. Sin embargo, hubo una reducción clínicamente no relevante de 14% tanto del AUC y de la Cmáx de glibenclamida. Debido a que la glibenclamida es metabolizada principalmente por el CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión de que linagliptina no es un inhibidor delCYP2C9. No se esperan interacciones de interés clínico con otras sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, tolbutamida y glimepirida) que, al igual que la glibenclamida, son eliminadas principalmente por el CYP2C9.

Tiazolidindionas: La coadministración de múltiples dosis diarias de 10 mg de linagliptina (supraterapéuticas) con múltiples dosis de 45 mg de pioglitazona, un sustrato de CYP2C8 y de CYP3A4, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética, ya sea de linagliptina o de pioglitazona, ni sobre los metabolitos activos de la pioglitazona, lo cual indica que la linagliptina no inhibe el metabolismo mediado por CYP2C8 in vivo y respalda la conclusión de que la inhibición in vivo del CYP3A4 por parte de la linagliptina es insignificante.

Ritonavir: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto de ritonavir, un inhibidor potente de la glucoproteína P y del CYP3A4, sobre la farmacocinética de la linagliptina. La coadministración de una única dosis oral de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir aumentó el AUC y la Cmáx de la linagliptina alrededor de dos veces y tres veces, respectivamente. La simulación de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado de equilibrio, con y sin ritonavir, indicó que el aumento de la exposición no se asocia con aumento de la acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se anticipan interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glucoproteína P/CYP3A4 y no se requieren ajustes de dosis.

Rifampicina: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto de rifampicina, un inductor potente de la glucoproteína P y de CYP3A4, sobre la farmacocinética de 5 mg de linagliptina. Coadministraciones múltiples de linagliptina con rifampicina, dieron lugar a una disminución de 39,6% y 43,8% del AUC y de la Cmáx de la linagliptina en estado de equilibrio y una disminución de alrededor del 30% de la inhibición de la DPP-4, en concentraciones basales. Así, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la P-gp será clínicamente eficaz, si bien podría no alcanzarse la máxima eficacia.

Digoxina: La coadministración de múltiples dosis diarias de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina, no afectó la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por la glucoproteína P in vivo.

Warfarina: Múltiples dosis diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la S (-) o R (+) warfarina, un sustrato del CYP2C9, lo cual muestra que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9.

Simvastatina: Múltiples dosis diarias de 10 mg de linagliptina (supraterapéuticas) tuvieron efectos mínimos sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la simvastatina, un sustrato sensible del CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de administrar 10 mg de linagliptina en forma concomitante con 40 mg diarios de simvastatina durante 6 días, el AUC plasmática de la simvastatina aumentó el 34%, y la Cmáx, el 10%. Por lo tanto, la linagliptina se considera como un inhibidor débil del metabolismo mediado por el CYP3A4, y se considera que no requiere ajuste de la dosis cuando se administran en forma concomitante sustancias metabolizadas por el CYP3A4.

Anticonceptivos orales: La coadministración con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio de levonorgestrel o etinilestradiol.

La biodisponibilidad absoluta de la linagliptina es de alrededor del 30%. Debido a que la coadministración de comidas con alto contenido graso con linagliptina no causó efectos clínicos relevantes sobre su farmacocinética, linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Generales: TRAYENTA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis: Ha habido informes postcomercialización de casos de pancreatitis aguda en pacientes que estaban tomando linagliptina. Ante la sospecha de pancreatitis debe suspenderse la administración de TRAYENTA®.

Hipoglicemia: La linagliptina como monoterapia mostró una incidencia de hipoglicemia comparable a la del placebo.

En los estudios clínicos con linagliptina como parte de un tratamiento combinado con fármacos con los cuales no se han informado episodios de hipoglicemia (metformina, tiazolidinedionas), las tasas de hipoglicemia reportadas con linagliptina fueron similares a las observadas en los pacientes que recibían placebo.

Se sabe que las sulfonilureas causan hipoglicemia. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se usa linagliptina en combinación con una sulfonilurea. Puede ser necesario considerar una reducción de la dosis de la sulfonilurea.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Adultos: La dosis recomendada es de 5 mg una vez al día. TRAYENTA® puede tomarse con o sin alimentos, en cualquier momento del día.

Alteraciones renales: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones renales.

Alteraciones hepáticas: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas.

Personas de edad avanzada: No se necesita ajustar la dosis.

Niños y adolescentes: TRAYENTA® no se recomienda para niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Dosis olvidada: Si se olvida una dosis, ésta debe ser tomada tan pronto como el paciente lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

SOBREDOSIFICACIÓN

Síntomas: Durante los estudios clínicos controlados que se realizaron en personas sanas, las dosis únicas hasta de 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis recomendada) fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.

Tratamiento: En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas habituales de soporte, por ejemplo, eliminar del tubo digestivo todo el material que no haya sido absorbido, monitoreo clínico e institución de medidas clínicas según necesidad.

TOXICOLOGÍA

Carcinogenicidad: Se realizó un estudio de dos años sobre carcinogenicidad en ratas machos y hembras tratadas con dosis orales de 6, 18 y 60 mg/kg/día de linagliptina. No hubo aumento en la incidencia de tumores en ninguno de los órganos hasta la dosis de 60 mg/kg/día. Esta dosis lleva a una exposición aproximadamente 418 veces mayor que la exposición humana alcanzada con la dosis diaria máxima recomendada para los seres humanos adultos (MRHD) de 5 mg/día, con base en las AUC comparativas. Se realizó también un estudio a dos años sobre carcinogenicidad en ratones machos y hembras tratados con dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/día. No hubo evidencia de posible carcinogenicidad hasta con 80 mg/kg/día, aproximadamente 242 veces la exposición de la MRHD.

Genotoxicidad: La linagliptina no causó mutagénesis o clastogénesis con o sin activación metabólica con el método de mutagénesis bacteriana de Ames, en la prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, ni tampoco en la prueba del micronúcleo in vivo.

Toxicidad reproductiva: En los estudios sobre fertilidad en ratas tratadas con dosis de 10, 30 y 240 mg/kg/día por sonda nasogástrica, los machos fueron tratados durante 4 semanas antes y durante el apareamiento; las hembras fueron tratadas desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 6 de gestación. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, ni la fertilidad y se obtuvieron crías vivas hasta con la dosis más elevada de 240 mg/kg/día (alrededor de 943 veces superior a la exposición humana, con base en la MRHD, según las AUC comparativas).

En los estudios sobre el desarrollo embriónico y fetal en ratas y conejos, la linagliptina no mostró ser teratogénica en dosis hasta de 240 mg/kg/día inclusive (943 x MRHD) en la rata y de 150 mg/kg/día (1943 x MRHD) en el conejo.

Se obtuvo unNOAEL(No Observed Adverse Effect Level) de 30 mg/kg/día (49 x MRHD) y de 25 mg/kg (78 x MRHD) la para toxicidad embrio-fetal en ratas y conejos, respectivamente.

PERÍODO DE VALIDEZ: 3 años

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperatura superior a 30 °C.

No administrar después de la fecha de vencimiento.

Mantengase fuera del alcance de los niños.

Venta bajo receta médica.

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Roxane INC, 1809 Wilson Road – Columbus, Ohio43228- Estados Unidos

Bajo licencia de:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Alemania.

Importado por:

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C

Av. Canaval y Moreyra 480, Piso 20
San Isidro - Telf.: (51-1) 212-4132

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.