COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Linagliptina 2,5 mg

Clorhidrato de metformina 500 mg

Excipientes: (Arginina ,almidón de maíz, copovidona, sílice coloidal anhidro y estearato de magnesio) c.s.p

Recubrimiento: (Dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172),propilenglicol, hipromelosa 2910 y talco) c.s.p

INDICACIONES/POSIBILIDADES DE USO

Tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• TRAYENTA DUO está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, o en aquellos que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina.

• TRAYENTA DUO está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea.

• TRAYENTA DUO está indicado en combinación con insulina (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos cuando insulina y metformina por sí solas no proporcionen un control glucémico adecuado.

FARMACOCINÉTICA

TRAYENTA DUO: Estudios de bioequivalencia en sujetos sanos mostraron que el TRAYENTA DUO (la combinación de linagliptina e clorhidrato de metformina) es bioequivalente con la administración simultánea de linagliptina y clorhidrato de metformina como comprimidos únicos.

El tomar TRAYENTA DUO de 2,5/1000 mg simultáneamente con los alimentos no provocó ningún cambio en la recepción total de linagliptina. El AUC (área bajo la curva) de la metformina permaneció inalterable. Sin embargo, al tomar los alimentos simultáneamente el valor promedio de la concentración máxima de suero de metformina disminuyó en 18%. Además, la concentración máxima de suero se logró con 2 horas de retraso. Estos cambios probablemente no sean clínicamente relevantes.

Las siguientes informaciones corresponden a las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales del TRAYENTA DUO.

Linagliptina: Se realizó una caracterización de la farmacocinética de la linagliptina en sujetos sanos, así como en pacientes con diabetes tipo 2. La linagliptina se reabsorbió rápidamente tras ingerirse oralmente una dosis de 5 mg en sujetos sanos o en pacientes. Las concentraciones plasmáticas mayores (tmax promedio) se alcanzaron 1,5 horas tras la ingesta.

El descenso de la concentración plasmática de linagliptina se realiza en tres fases con un tiempo de vida media terminal más largo (tiempo de vida media terminal para la linagliptina de más de 100 horas) que se fundamenta sobretodo con el enlace fijo saturable de linagliptina al DPP-4 y no contribuye a la acumulación de la sustancia. El tiempo de vida media efectivo para la acumulación de linagliptina que fue determinado tras la administración oral de varias dosis de 5 mg de linagliptina cada una fue de aprox. 12 horas. Al administrarse sólo una dosis diaria de 5 mg de linagliptina no se alcanzó el estado estacionario tras la tercera dosis. El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de la linagliptina aumentó tras administrarse 5mg de dosis en el estado estacionario en aprox. 33% frente a la primera dosis. Los coeficientes de variación intra- e interindividuales para el área bajo la curva (AUC) de la linagliptina fueron bajos (12.6% o 28.5%). El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de la linagliptina mostró un incremento por debajo de la proporción con una dosis en aumento. La farmacocinética de la linagliptina por lo general fue similar en el caso de los sujetos sanos y de los pacientes con diabetes tipo 2.

• Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la linagliptina es de aprox. a 30%. La ingesta simultánea de linagliptina con un alimento rico en grasas prolongó el tiempo hasta alcanzar el Cmax en 2 horas y disminuyó el Cmax en 15%. Sin embargo, no se observó una influencia sobre el AUC0-72 h.

No se esperan efectos clínicamente relevantes por el cambio del Cmax o del tmax.

Es por ello que se puede usar linagliptina independientemente de las comidas.

• Distribución: El volumen de distribución aparente promedio en el estado estacionario tras la dosis intravenosa de una dosis única de 5 mg de linagliptina en sujetos sanos es de aprox. 1110 litros. Esto muestra que la linagliptina se distribuye en gran parte en los tejidos. La unión a la proteína plasmática de la linagliptina depende de la concentración y, de aprox. 99% en caso de una concentración de 1 nmol/l desciende a 75-89% en ≥30 nmol/l. En este punto se refleja una saturación de la unión al DPP-4 al incrementarse la concentración de linagliptina. Al presentarse concentraciones mayores, es decir, una saturación completa del DPP-4, el 70-80% de la cantidad de linagliptina se había unido a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP-4 y con ello del 20 al 30% se encontraban libres en el plasma.

• Metabolismo: Tras una dosis oral de 10 mg de [14C] linagliptina, aproximadamente el 5% de la radioactividad se excretó por la orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de la linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa del 13,3% de linagliptina en estado estacionario, que se observó que era inactivo farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la linagliptina.

• Excreción: Tras administrar una dosis oral de linagliptina [14C] en sujetos sanos en 4 días se eliminó aprox. el 85% de la radioactividad administrada a través de las heces (80%) o de la orina (5%). La depuración renal en el estado estacionario fue de aprox. 70 ml/min.

• Cinética de grupos especiales de pacientes:

— Pacientes con insuficiencia renal: En un estudio abierto de dosis múltiple se comparó la farmacocinética de la linagliptina (5 mg) en pacientes con insuficiencia renal crónica en distintos grados con la de las personas de control sanas con una función renal normal. En un estudio se incluyó a pacientes con insuficiencia renal leve (50 a <80 ml/min), media (30 a <50ml/min) o grave (<30 ml/min) o con ESRD de hemodiálisis obligatoria. Además se comparó entre sí a pacientes con diabetes tipo 2 con una función renal sumamente limitada (<30 ml/min) y con una función renal normal. Se investigó la depuración de creatinina al medirse el contenido de creatinina de la orina de 24 horas o recurriendo a la fórmula Cockcroft-Gault de la creatinina sérica.

En las condiciones del estado estacionario la exposición frente a la linagliptina en pacientes con una función renal limitada fue similar a la de los sujetos sanos. En el caso de una función renal más o menos limitada se observó un incremento regular de la exposición a aprox. 1,7 más, en comparación con las personas de control. En el caso de los diabéticos del tipo 2 con una función renal limitada, la exposición en comparación con los pacientes del diabetes tipo 2 con una función renal normal se incrementó en 1,4 veces. Los cálculos del área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de la linagliptina en pacientes con ESRD mostraron una exposición similar con aquella a la de los pacientes con una función renal regular o sumamente limitada. No se espera que la linagliptina sea eliminada de forma terapéuticamente relevante por una hemodiálisis o diálisis peritoneal. Es por ello que no será necesario realizar un ajuste de la dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal con los diversos niveles de gravedad.

— Pacientes con insuficiencia hepática: Tras administrar reiteradamente linagliptina en dosis de 5 mg se determinaron valores AUC y Cmax similares de la sustancia en pacientes con insuficiencia hepática leve, media y grave (según la clasificación Child-Pugh) similares a los de las personas de control sanas. No será necesario realizar un ajuste de la dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia hepática leve, media o grave.

— Índice de masa corporal (IMC): No será necesario realizar un ajuste de la dosis por el IMC. En un análisis farmacocinético de población de datos de estudios de la fase I y II, el índice de masa corporal no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la linagliptina.

— Sexo: No es necesario realizar un ajuste de la dosis debido al sexo. En un análisis farmacocinético de población de datos de estudios de la fase I y II, el género o sexo de las personas no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la linagliptina.

— Pacientes geriátricos: No será necesario realizar un ajuste de la dosis debido a la edad. En un análisis farmacocinético de población de datos de estudios de la fase I y II, la edad no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la linagliptina. Las concentraciones plasmáticas de linagliptina en sujetos mayores (65 a 80 años) fueron similares a aquellas de los sujetos más jóvenes.

— Pacientes pediátricos: No se realizaron estudios sobre la caracterización de la farmacocinética de la linagliptina en pacientes pediátricos.

— Origen étnico: No será necesario realizar un ajuste de la dosis debido al origen étnico. El análisis combinado de los datos farmacocinéticos que anteceden de pacientes de origen europeo, hispánico, afroamericano y asiático en consecuencia no mostró efectos perceptibles sobre las concentraciones plasmáticas de la linagliptina debido a la pertenencia racial. Los estudios correspondientes a la fase I además mostraron características farmacocinéticas similares de la linagliptina en japoneses, chinos y caucásicos sanos.

Metformina:

• Absorción: Tras una dosis oral de metformina se alcanzó el tmax dentro de 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 o 850 mg de clorhidrato de metformina asciende a aprox. 50-60% en sujetos sanos. Tras una dosis oral, la absorción del clorhidrato de metformina es saturada e incompleta lo cual en dosis de entre 500 mg y 2000 mg provoca un incremento por debajo de la proporción de las concentraciones plasmáticas.

En las dosis recomendadas de clorhidrato de metformina y en los esquemas de dosificación se alcanzaron las concentraciones plasmáticas del estado estacionario dentro de las 24 a 48 horas y por lo general fueron menores a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de clorhidrato de metformina (Cmax) ya no fueron mayores a 4 µg/ml, incluso en el caso de la dosis máxima.

La absorción de clorhidrato de metformina se reduce y retrasa levemente con una ingestión simultánea de alimentos. Tras ingerir una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática máxima más baja en un 40%, una disminución del AUC (área bajo la curva) en un 25% y un tiempo prolongado en 35 minutos hasta la concentración plasmática máxima. No se tiene conocimiento de la relevancia clínica de estos sucesos.

• Distribución: La unión a una proteína plasmática es insignificante. El cloruro de metformina se distribuye en los eritrocitos. La concentración máxima en la sangre total es más baja en comparación con el plasma y se regula aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos simbolizan probablemente un compartimento de distribución secundario. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63-276 I.

No se tiene conocimiento si la metformina pasa a la placenta y si llega a la leche materna. En el caso de la rata llegaron pequeñas cantidades a la leche materna.

• Metabolismo: El clorhidrato de metformina se elimina invariablemente a través de la orina. No se identificaron metabolitos en humanos.

• Eliminación: El aclaramiento renal del clorhidrato de metformina asciende a >400 ml/min lo que indica que éste se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras una dosis oral, el tiempo terminal de vida media terminal ascendió a aprox. 6,5 horas y en la sangre total a aprox. 17,6 horas.

En una función renal limitada, el aclaramiento renal disminuyó en proporción con la creatinina. Con ello se prolonga el tiempo de vida media de eliminación lo que puede provocar altos niveles plasmáticos de metformina.

• Cinética de grupos especiales de pacientes:

— Pacientes pediátricos:

— Estudio de dosis única: Tras dosis únicas de 500 mg de metformina se observó en pacientes pediátricos un perfil farmacocinético similar al de los adultos sanos.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Cetoacidosis diabética

• Pre-coma diabético.

• Insuficiencia renal o alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina <60 ml/min).

• Procesos agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de medios de contraste que contiene yodo (ver Advertencias y precauciones).

• Enfermedad aguda o crónica que pueda producir hipoxia tisular, como por ejemplo: Insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

• Insuficiencia hepática.

• Intoxicación etílica aguda.

• Alcoholismo.

• Embarazo y lactancia.

EMBARAZO/LACTANCIA

Embarazo: No se ha estudiado el uso de TRAYENTA DUO o sus componentes en las mujeres embarazadas. Los estudios preclínicos de la combinación en ratas embarazadas no revelaron ningún efecto teratogénico puede ser debido a la administración concomitante de linagliptina y metformina.

Los datos disponibles sobre el uso de linagliptina en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios preclínicos no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la reproducción.

Los datos disponibles sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas es limitada. La metformina no es teratogénico en ratas a una dosis de 200 mg/kg/día (4 veces la exposición humana). En dosis más altas (500 y 1000 mg/kg/día, 11 y 23 veces la exposición humana), la metformina es teratogénico.

La metformina está contraindicado durante el embarazo (ver Contraindicaciones). TRAYENTA DUO también está contraindicado durante el embarazo.

La diabetes no debe ser tratada con TRAYENTA DUO cuando el paciente está embarazada o quiere quedar embarazada. En este caso, la glucosa en sangre debe ser controlada por la insulina.

Alimentación: No se han realizado estudios en animales en lactación con linagliptina + metformina. En estudios preclínicos, un cambio a partir de ingredientes activos individuales, es decir, se observó la linagliptina y metformina en la leche materna de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna humana. No se sabe si la linagliptina se excreta en la leche materna humana. TRAYENTA DUO no debe utilizarse durante la lactancia, de forma alternativa, es posible interrumpir la lactancia materna antes de iniciar el tratamiento con TRAYENTA DUO.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Deshacer cambios

REACCIONES ADVERSAS: Seguridad de la linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o 5 mg una vez al día) con metformina se ha estudiado en más de 3500 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 , contra estudios controlados con placebo incluyeron cuatro estudios sobre el uso de linagliptina, además de metformina y un estudio sobre el uso de linagliptina, además de metformina + sulfonilurea.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las Frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en los pacientes tratados con linagliptina y metformina combinación de dosis fija (análisis combinado de estudios controlados contra placebo):

• Infecciones e infestaciones:

— Poco frecuentes: Nasofaringitis*.

• Trastornos del sistema inmunológico:

— Poco frecuentes: Reacciones de hipersensibilidad (angioedema, reacciones de hipersensibilidad bronquial, urticaria)*.

• Órganos respiratorios:

— Ocasional: Tos*.

• Trastornos gastrointestinales1:

— Conocido: Pancreatitis*.

— Poco frecuentes: Disminución del apetito** diarrea**, náuseas**, vómitos**.

• La piel y del tejido subcutáneo:

— Poco frecuentes: Prurito**.

1. Los síntomas gastrointestinales tales como dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de apetito por lo general se producen al comienzo del tratamiento con metformina y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para la prevención, es recomendable tomar TRAYENTA DUO durante o después de las comidas.

* Las reacciones adversas también se producen bajo monoterapia con linagliptina

** Adversas que se observaron también bajo monoterapia con metformina

En estudios controlados con placebo, la diarrea representa el evento adverso más frecuente con una incidencia de 0,9% en la linagliptina + metformina y del 1,2% en el grupo placebo + metformina.

Los efectos secundarios cuando se usa en combinación de linagliptina y metformina con una sulfonilurea: Cuando se administra linagliptina y metformina en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia es la reacción adversa observada con mayor frecuencia (22,9% en el linagliptina + metformina + sulfonilurea contra el 14,8% en el linagliptina + metformina ).

Los efectos adversos cuando linagliptina y metformina se combinan con insulina: Tras la administración de linagliptina y metformina en combinación con insulina (incl. Hipoglucemia asintomática con BZ <3,9 mmol / l), la hipoglucemia es el efecto secundario más observado frecuentemente, pero tasas similares ocurrieron como con la combinación de placebo y metformina con insulina (linagliptina + metformina + insulina 31,4% frente a 32,9% en el grupo placebo + metformina + grupo de insulina). La proporción de hipoglucemia severa, es decir, eventos con la asistencia necesaria de otra persona para el suministro activo de los hidratos de carbono, el glucagón u otro reanimación fue baja (1,1% versus 1,7%).

• Infecciones e infestaciones:

— Poco frecuentes: Nasofaringitis.

• Enfermedades del sistema inmunológico:

— Frecuencia no conocida: Hipersensibilidad.

• Enfermedad respiratoria:

— Poco frecuentes: Tos.

• Enfermedades de las vías gastrointestinales:

— Poco frecuentes: Pancreatitis, estreñimiento.

Los efectos adversos que se han comunicado previamente con uno de los fármacos individuales, también pueden ocurrir con TRAYENTA DUO, aunque no se han observado en los estudios clínicos con TRAYENTA DUO.

Todas las reacciones adversas en los pacientes que recibieron linagliptina como monoterapia también se enumeran para TRAYENTA DUO y se describen más arriba.

Los efectos secundarios conocidos de la metformina, que no fueron reportados, se enumeran a continuación.

Las reacciones adversas en los pacientes tratados con monoterapia con metformina:

• Sangre y del sistema linfático:

— Casos individuales: Leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica.

• Trastornos metabólicos y nutricionales1:

— Muy raros: Ácidosis láctica, la deficiencia de vitamina B121.

• Trastornos del sistema nervioso:

— Frecuentes: Alteración del gusto (sabor metálico).

• Trastornos gastrointestinales2:

— Frecuentes: Dolor en el abdomen.

• El hígado y la vesícula:

— Casos individuales: Disfunción hepática, hepatitis.

• Piel:

— Muy raras: Eritema, prurito, urticaria.

1. El tratamiento a largo plazo con metformina se asocia con una disminución en la absorción de la vitamina B12 en el compuesto que puede resultar muy raramente en la deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica).

2. Los síntomas gastrointestinales tales como dolor en el abdomen, náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de apetito se producen generalmente al inicio del tratamiento con metformina y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para la prevención se recomienda tomar metformina en 2 dosis diarias durante o después de las comidas.

Experiencias desde la introducción en el mercado: Después de la introducción de linagliptina y análisis de notificación espontánea, angioedema (raro), urticaria (raramente) y erupción cutánea (en ocasiones) fueron identificados como efectos secundarios adicionales.

PROPIEDADES/EFECTOS

Código ATC: A10BD11

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de medicamentos orales reductores de glucosa en la sangre.

Mecanismo de acción/farmacodinámica: La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4, EC 3,4,14,5) una enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP (péptido similar al glucagón 1y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Estas hormonas son desintegradas rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretinas participan en el manejo fisiológico de la glucosa. Las incretinas segregan todo el día una baja cantidad basal. Inmediatamente después de cada ingesta de alimentos, se incrementan sus niveles. Si el nivel de glucosa en la sangre es normal o alto, el GLP-1 y el GIP incrementan la biosíntesis de insulina y su secreción proveniente de las células beta del páncreas. Además, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón proveniente de las células alfa del páncreas y esto provoca una disminución en la liberación de glucosa del hígado.

La linagliptina se une muy eficazmente a la DPP-4 de forma reversible y de este modo conduce a un incremento sostenido y una prolongación de los niveles de incretina activa. La linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente, lo que produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y muestra una selectividad in vitro de >10 000 veces frente a la actividad de la DPP-8 o DPP-9.

El clorhidrato de metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que reduce tanto la glucosa plasmática basal como la postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por consiguiente, no provoca hipoglucemia.

El clorhidrato de metformina puede actuar por 3 mecanismos:

1. Por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

2. En el músculo, aumentando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periféricas de glucosa.

3. Y retrasando la absorción intestinal de glucosa.

El clorhidrato de metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa de membrana (GLUTs) conocidos hasta ahora

En humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio y largo plazo: el clorhidrato de metformina reduce los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica y seguridad:

• La linagliptina como terapia adicional a la metformina: La efectividad y seguridad de la linagliptina en combinación con la metformina fueron evaluadas en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas. Con excepción de un valor inicial HbA1c medio de 8% se pudo lograr través de la linagliptina una mejoría significativa del valor HbA1c (cambio -0,64% comparado con placebo).

La linagliptina también provocó mejorías significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en -21,1 mg/dl (-1,2 mmol/l), así como en los valores de glucosa 2 horas postprandial (GPP). En el caso de pacientes que recibieron linagliptina se observó una incidencia de hipoglucemia similar como en el caso de los pacientes bajo placebo.

En un estudio controlado con placebo de 24 semanas, la terapia de combinación de 2.5 mg de linagliptina dos veces al día + metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) mostró mejoras significativas en el control de glucosa en la sangre en comparación con las monoterapias (para el resumen véase la tabla 1).

Las reducciones promedio frente al valor basal del HbA1c por lo general fueron mayores para los pacientes con un valor inicial HbA1c más altos. Los efectos sobre los lípidos plasmáticos fueron generalmente neutros. La disminución del peso corporal con la combinación de linagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina en monoterapia o con placebo; no hubo cambios en el peso respecto al valor basal en los pacientes que recibieron linagliptina en monoterapia. La incidencia de hipoglucemia fue similar entre los grupos de tratamiento (placebo 1,4%, 5 mg de linagliptina 0%, metformina 2,1% y 2,5 mg de linagliptina más metformina dos veces al día 1,4%).

La efectividad y seguridad de 2.5 mg de linagliptina dos veces al día versus 5 mg una vez al día en combinación con metformina en pacientes con un control insuficiente de glucemia con una monoterapia metformina fue evaluada en un estudio doble ciego controlado con placebo por más de 12 semanas. La linagliptina (2.5 mg dos veces al día y 5 mg una vez al día), adicionalmente a la metformina, provocó una mejora significativa en los parámetros glucémicos en comparación con el placebo.

La dosis de linagliptina de 5 mg una vez al día y de 2,5 mg dos veces al día provocó una reducción HbA1c similar de en promedio 0.80% (de un valor inicial de 7,98%) con 5mg una vez al día de linagliptina frente a una reducción de en promedio 0,74% (de un valor inicial de 7,96%) en el caso de 2.5 mg de linagliptina dos veces al día (Diferencia: 0,06%, 95% CL [0,07; 0,19]. La incidencia observada de hipoglucemia en pacientes que fueron tratados con linagliptina fue similar a aquella del placebo. El peso corporal tampoco fue significativamente diferente entre los grupos.

La linagliptina en combinación con metformina y eficacia de la insulina y la seguridad de linagliptina (5 mg una vez al día) se evaluaron en un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, además de la insulina con o sin metformina. En este estudio 83% de los pacientes recibieron metformina en combinación con insulina. Con linagliptina en combinación con metformina más insulina mejoras significativas en la HbA1c se lograron en este subgrupo. El cambio medio desde la basal fue de -0,68% (IC del 95%: -0,78, -0,57) (media de HbA1c - Ausgangswert: 28,8%) en comparación con placebo en combinación con metformina más insulina. El cambio de peso corporal en comparación con la línea de base en ambos grupos no es significativo.

No se investigó clínicamente la combinación de TRAYENTA DUO con sulfonilureas. Los resultados de estudios realizados con la combinación libre de linagliptina y metformina y un SH se encuentran descritos en la información especializada de Trajenta.

• La linagliptina como terapia adicional en pacientes mayores (edad: ≥70 años) con diabetes tipo 2: El efectividad y seguridad de la linagliptina en pacientes mayores (edad: ≥70 años) con diabetes tipo 2 fue investigada en un estudios doble ciego de 24 semanas comparando el placebo. La linagliptina provocó una mejora significativa del valor HbA1c en un 0,64% (95%-Kl -0,81, -0,48, p <0,0001) en comparación con el placebo. El valor inicial promedio tomado como referencia del HbA1c fue de 7,8%.

En total en el grupo de placebo se registraron efectos indeseados en 60 pacientes (75,9%) mientras que en el grupo de la linagliptina se registraron efectos indeseados en 123 pacientes (75,9%). La mayor cantidad de éstos fueron considerados como leves o medios. El efecto secundario más frecuente para placebo fue la hipoglucemia (16,5%; 22,8% linagliptina) seguido por nasofaringitis (8,9% placebo; 10,5% linagliptina). No hay indicios que indiquen que se deba tener reservas particulares de seguridad en pacientes mayores.

En un análisis de los datos agrupados de los pacientes de edad avanzada (edad ≥70 años) con diabetes tipo 2 que recibieron metformina y la insulina basal como terapia básica, dirigido linagliptina en combinación con metformina más insulina (n=93 pacientes) en una mejora significativa de la HbA1c -valor de -0,81 (IC: -1,01, -0,61) en comparación con placebo en combinación con metformina más insulina (n=90 pacientes), basado en el cambio medio desde la basal (media HbA1c basal 8,13%). La incidencia de hipoglucemia en pacientes ≥70 años fue del 37,2% con linagliptina en combinación con metformina más insulina versus 39,8% para el placebo en combinación con metformina más insulina.

• Riesgo cardiovascular: En un meta-análisis prospectivo de los datos de 9459 pacientes con diabetes tipo 2 a partir de 19 ensayos clínicos de fase III (con una duración de entre 18 semanas y 24 meses) del tratamiento con linagliptina no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular. El punto final primario - una variable combinada que consiste en: la frecuencia o el tiempo hasta la primera aparición de la muerte relacionados cardiovascular, un infarto de miocardio no fatal, un accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina de pecho inestable - se logró no significativamente menor en la linagliptina en los grupos de comparación combinada en el tratamiento activo o placebo [Hazard ratio 0,78 (intervalo de confianza del 95% 0,55; 1,12)].

En total, hubo 60 episodios primarios en linagliptina y 62 en los comparadores. En ensayos controlados con placebo, fueron un total de 43 (1:03%) eventos primarios con linagliptina y 29 (1,35%) en el grupo placebo. En el estudio clínico antes mencionado en el que se examinó la combinación de linagliptina y metformina e insulina se comparó la combinación de placebo más metformina más insulina n = 1261 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el 2,9% de los pacientes tratados con linagliptina/metformina/insulina y el 1,7% de los pacientes con eventos cardiovasculares placebo/metformina/insulina (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no mortal, hospitalización por angina de pecho inestable).

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

General: En sujetos sanos, la administración concomitante de linagliptina y repitió (10 mg una vez al día) y metformina (850 mg dos veces al día) no alteró la farmacocinética de metformina o linagliptina.

Estudios de interacción farmacocinética con TRAYENTA DUO no se han hecho, pero los estudios con los principios activos TRAYENTA DUO individuales (linagliptina y metformina) están disponibles.

Linagliptina

• Evaluación in vitro de interacciones: La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe de forma leve el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P.

• Evaluación in vivo de interacciones: Los inductores de CYP3A4 o de la P-glicoproteína (por ejemplo rifampicina) provocan una disminución en la exposición a la linagliptina a concentraciones sub terapéuticas y probablemente ineficaces. Se recomienda prescribir a los pacientes que necesitan estos medicamentos a otro medicamento que linagliptina. Los estudios in vivo indican una baja tendencia a causar interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C8, P-glicoproteína y el sistema de transporte de cationes orgánicos (OCT). Los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos, se recomienda ajustar la dosis de linagliptina.

• Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina:

— Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de clorhidrato de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos.

— Sulfonilureas: La farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida).

— Ritonavir: La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se proveen interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4.

— Rifampicina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmax de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, se prevee que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

• Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos:

— Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de Clorhidrato de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT.

— Sulfonilureas: La administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin relevancia clínica del 14% del AUC y la Cmax de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se preveen interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9.

— Digoxina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína-P.

— Warfarina: Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrada en una dosis única.

— Simvastatina: Dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estacionario de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmax plasmática, en un 10%.

— Anticonceptivos orales: La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol.

Metformina: Durante la administración simultánea de los fármacos enumerados a continuación y metformina, así como suspensión de estos medicamentos durante el tratamiento con metformina, el control glucémico se debe controlar cuidadosamente. Los pacientes deben ser informadas al respecto. Si es necesario, la dosis del tratamiento antidiabético debe ajustarse durante la vigencia de la terapia concomitante.

• Las interacciones que influyen en el efecto de la metformina:

— Disminución del efecto hipoglucemiante: Los glucocorticoides (sistémicos y tópicos), los ß2-simpaticomiméticos, diuréticos, fenotiazinas (por ejemplo, clorpromazina), hormonas tiroideas, estrógenos, anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, fenitoína, ácido nicotínico, bloqueadores de los canales de calcio, isoniazida y tetracosactida pueden aumentar el azúcar en la sangre.

— Aumento el efecto hipoglucemiante: La furosemida aumentó la concentración plasmática de metformina (Cmax en un 22%, AUC 15%) y sin cambios significativos en el aclaramiento renal.

Nifedipina incrementó la concentración de metformina en plasma (Cmáx en un 20%, AUC 9-20%) mediante el aumento de la absorción de la metformina.

La cimetidina incrementa la Cmax de metformina en un 60% y el AUC en un 40%. La vida media de metformina no se ve afectada.

Otras sustancias (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina), eliminados por secreción tubular renal activa, es probable que incluya la interacción con metformina. Los pacientes tratados con estos fármacos deberían ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con metformina.

Los inhibidores de la ECA también pueden disminuir el azúcar en la sangre.

La glucosa en sangre también se puede reducir por la beta-bloqueadores, bloqueadores beta cardioselectivos (ß1-selectiva) son mucho menos propensos a inducir tales como interacciones no cardio-selectivos.

La administración conjunta de inhibidores de la MAO y medicamentos orales puede mejorar la tolerancia a la glucosa y aumentar el efecto hipoglucémico.

El uso simultáneo de alcohol puede aumentar el efecto hipoglucémico de la metformina coma hipoglucémico.

Fortalecimiento o disminución en el efecto hipoglucemiante de la metformina.

Antagonistas H2, clonidina y reserpina pueden potenciar o debilitar el efecto de la metformina.

Se observaron trastornos de la glucosa en sangre (incluyendo hiper o hipoglucemia) durante la administración simultánea de las quinolonas y la metformina.

• Las interacciones que pueden aumentar los efectos secundarios de la metformina:

— Diuréticos: Acidosis láctica puede ocurrir debido a la función renal asociada con el uso de diuréticos (especialmente el mango). Además, los diuréticos pueden tener un efecto hiperglucémico.

— Los agentes de contraste yodados: La interacción con los medios de contraste yodados y el riesgo de acidosis láctica, ver Advertencias y precauciones.

— Alcohol: Riesgo de acidosis láctica con la metformina aumenta con la intoxicación alcohólica aguda, particularmente en situación de ayuno previo o en presencia de insuficiencia hepática o desnutrición.

• Las interacciones influyen en el efecto de otras sustancias: La metformina reduce la concentración plasmática de furosemida (Cmax en un 33%, AUC 12%), la vida media terminal se reduce en un 32% sin alterar su aclaramiento renal.

El efecto de femprocumona puede reducirse, debido a que su eliminación es acelerado por la metformina.

Los estudios de interacción con glibenclamida, nifedipino, el ibuprofeno o el propranolol mostraron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de estas sustancias.

Otras interacciones: Bajo la influencia de la acción simpaticolítico sustancias (p. ej bloqueadores, clonidina, guanetidina, reserpina), la percepción de los síntomas de la hipoglucemia puede ser enmascarado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

General: TRAYENTA DUO no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia: Linagliptina como monoterapia en la incidencia de hipoglucemia fue comparable al placebo. El riesgo de hipoglucemia se incrementa en secretor de insulina. Por lo tanto se debe tener precaución cuando se combina TRAYENTA DUO con una sulfonilurea. Se debe considerar una reducción de la dosis de la sulfonilurea.

El riesgo de hipoglucemia se incrementa por la insulina. Por lo tanto, hay que procurar al combinar TRAYENTA DUO con precaución a la insulina. Se debe considerar una reducción de la dosis de insulina.

La monoterapia con metformina no aumenta la incidencia de hipoglucemia, sin embargo, la hipoglucemia puede ocurrir cuando la ingesta calórica es insuficiente, cuando la ingesta de calorías si la actividad física sostenida no se compensa o en caso de el uso simultáneo con otros fármacos hipoglucemiantes (sulfonilureas o insulina) o el alcohol.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de clorhidrato de metformina. La acidosis láctica también puede ocurrir en diversas condiciones patológicas, incluyendo la diabetes mellitus y siempre cuando se produce una hipoperfusión tisular significativa y la hipoxia tisular. Las manifestaciones típicas de acidosis láctica aumenta la concentración de lactato en sangre (> 5 mmol/l), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con anión y el aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando metformina es responsable de la acidosis láctica, la concentración de metformina en el plasma es normalmente>5 mcg/ml.

Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con Clorhidrato de metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier proceso asociado a hipoxia.

Diagnóstico: Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en el caso de signos no-específicos como por ejemplo calambres musculares con trastornos digestivos como por ejemplo dolor abdominal y astenia grave. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con clorhidrato de metformina y se debe hospitalizar al paciente inmediatamente (cetonuria y cetonemia).

Función renal: Puesto que el clorhidrato de metformina se excreta por el riñón, se deben determinar los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma regular:

• Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal.

• Al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en o por encima del límite superior de la normalidad y en pacientes de edad avanzada.

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo, diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo.

Administración de medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por tanto, TRAYENTA DUO se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal.

Cirugía: Como TRAYENTA DUO contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, el tratamiento con TRAYENTA DUO no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde la cirugía y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobada que es normal.

La concentración de vitamina B12: La metformina se asoció con un pequeño número de pacientes con una disminución en la concentración de suero de vitamina B12. Tal reducción se asocia raramente con síntomas clínicos y parece ser rápidamente reversible en caso de interrupción de la metformina y/o la suplementación con vitamina B12. El examen de los parámetros hematológicos se debe realizar al menos una vez al año en pacientes con TRAYENTA DUO, se debe examinar cada trastorno adecuadamente.

Alcohol: El alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, es necesario advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con TRAYENTA DUO

Pancreatitis: Después de la puesta en el mercado de linagliptina, se registraron casos espontáneos de pancreatitis aguda en los anuncios de medicamentos. Los pacientes deben ser informados de los síntomas de la pancreatitis aguda. En presencia (o sospecha) de pancreatitis, el tratamiento con TRAYENTA DUO debe suspenderse.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mantengase fuera del alcance de los niños.

Venta bajo receta médica.

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C

Av. Canaval y Moreyra 480, Piso 20
San Isidro - Telf.: (51-1) 212-4132

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de 2 veces al día 2,5/500 mg.

La dosis para el tratamiento antihiperglucémico con TRAYENTA DUO debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg linagliptina más 2000 mg de clorhidrato de metformina.

TRAYENTA DUO debe tomarse con alimentos para minimizar los posibles síntomas gastrointestinales debido a la metformina.

• Pacientes en los cuales se llegue a una regulación insuficiente de glucosa en la sangre con una monoterapia máxima tolerable de metformina: Se recomienda una dosis inicial de 2,5 mg de linagliptina más la dosis de metformina administrada hasta el momento, dos veces al día (por ejemplo: tratamiento realizado hasta el momento: 1000 mg de metformina 2 veces al día. Nuevamente 2,5 mg/1000 mg de TRAYENTA DUO, dos veces al día).

• Pacientes que cambian de una terapia combinada con linagliptina y metformina a TRAYENTA DUO: Tal como se venía haciendo, se podrá seguir administrando la dosis dada hasta el momento de linagliptina y metformina como preparado de combinación de TRAYENTA DUO.

• Para pacientes que no logren un control suficiente de glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea: La dosis recomendada es de 2,5 mg de linagliptina con metformina más una dosis previamente administrada dos veces al día. Cuando TRAYENTA DUO es de nueva toma en combinación con una sulfonilurea, la dosis inicial de la sulfonilurea debería ser más bajo y el control de azúcar en la sangre se intensificó durante la fase de transición para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones).

• Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina: La dosis de TRAYENTA DUO consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más clorhidrato de metformina se usan en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencia y precauciones especiales de empleo).

Poblaciones especiales:

• Personas de edad avanzada: Como la metformina se excreta por el riñón, TRAYENTA DUO debe usarse con precaución en pacientes ancianos (ver Advertencias y precauciones).

• Niños y adolescentes: TRAYENTA DUO no se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años ya que los datos sobre seguridad y eficacia son insuficientes.

• La falta de dosis: Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En ese caso, se debe omitir la dosis olvidada.

DATOS PRECLÍNICOS: Se realizaron estudios generales de toxicidad en ratas hasta por más de 13 semanas con el preparado de combinación TRAYENTA DUO. La única interacción observada entre la linagliptina y la metformina fue una reducción en el aumento de peso. No se observó ninguna otra toxicidad aditiva al combinar linagliptina y metformina.

Un estudio de reproducción con ratas preñadas no presentó indicio alguno de un efecto teratogénico por administrarse linagliptina y metformina simultáneamente.

Las siguientes informaciones son los resultados de estudios se realizaron con linagliptina y metformina por separado.

Linagliptina: En los estudios preclínicos solamente se observaron efectos al usarse exposiciones por encima de las cantidades máximas para humanos. Esto señala una escasa relevancia para el uso clínico.

• Genotoxicidad: En el test de Ames de mutagenicidad en bacterias, en el test de aberración cromosómica en linfocitos humanos y en un test de micronúcleos in-vivo, la linagliptina con y sin activación metabólica se presentó como no mutágena o clastógena.

• Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad en ratas no se comprobó en ninguno de los grupos de órganos un incremento en la incidencia tumoral en caso de dosis de hasta 60 mg/kg/día. En esta dosificación la exposición en la rata aprox. 418 veces mayor a la exposición en humanos en el caso de una dosis máxima recomendada para adultos (maximum recommenden human dose, MRHD) de 5 mg/día. En un estudio de carcinogenicidad en ratones, en dosis de hasta 80 mg/kg/día, es decir, aprox. 242 veces mayor a la exposición en humanos en caso de una MRHD, no se presentaron indicios de un potencial cancerígeno.

• Toxicidad reproductiva: Al realizarse un tratamiento con dosis de hasta 240 mg/kg/día (corresponde a aprox. 943 veces a la exposición de humanos en caso de una MRHD de 5 mg/día) en estudios de fertilidad en ratas, no se observaron reacciones adversas sobre el desarrollo embrionario, el comportamiento de apareamiento, la fertilidad y el llevar a animales jóvenes en condiciones de poder subsistir.

En estudios sobre el desarrollo embrionario y fetal con ratas y conejos, la linagliptina en dosis de hasta incluso 240 mg/kg/día (943 x MRHD) en ratas y 150 mg/kg/día (1943x MRHD) en conejos se mostró como teratogénica.

Metformina: Los datos preclínicos sobre la base estudios convencionales de seguridad, genotoxicidad y potencial cancerígeno no señalan peligros particulares para los humanos. En un estudio de toxicidad de 13 semanas realizado con metformina en ratas se observaron efectos tóxicos en el corazón, hígado, riñones, glándulas salivales, ovarios, timo, tracto digestivo y cápsulas suprarrenales. Esto ocurrió al usarse dosis que correspondían a 7 veces o más a la exposición máxima en humanos.

La metformina no se mostró teratogénica en ratas al usarse una dosis de 200 mg/kg/día (el cuádruple de la exposición humana). En caso de dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/día, correspondiente a 11 y 23 veces más a la exposición humana) se observó una teratogenicidad en ratas.

SOBREDOSIS

Síntomas: No se observó hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. En caso de una sobredosis elevada de clorhidrato de metformina se podrá presentar una acidosis láctica La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital.

Terapia: En caso de sobredosis resultará sensato aplicar las medidas usuales de respaldo como, por ejemplo, retirar el medicamento no reabsorbido del tracto gastrointestinal, contar con una supervisión clínica y, en caso sea necesario, tomar las medidas clínicas correspondientes. El método más efectivo para retirar el lactato y el clorhidrato de metformina es la hemodiálisis.

PERÍODO DE VALIDEZ: 2 años.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperatura superior a 30 °C .

Proteger el contenido de la humedad.