COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Linagliptina 2,5 mg

Clorhidrato de metformina 850 mg

Excipientes: ( Arginina, almidón de maíz, copovidona,sílice coloidal anhidro y estearato de magnesio) c.s.p

Recubrimiento: (Dióxido de titanio (E171),óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), propilenglicol, hipromelosa 2910 y talco) c.s.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• TRAYENTA DUO está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, o en aquellos que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina.

• TRAYENTA DUO está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea.

• TRAYENTA DUO está indicado en combinación con insulina (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos cuando insulina y metformina por sí solas no proporcionen un control glucémico adecuado.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

TRAYENTA DUO: Los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que los comprimidos combinados de TRAYENTA DUO (linagliptina/clorhidrato de metformina) son bioequivalentes a la administración concomitante de linagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos distintos.

La administración de TRAYENTA DUO 2,5/1000 mg junto con alimentos no provocó ningún cambio en la exposición total a linagliptina. Con la metformina, no hubo ningún cambio en el AUC; sin embargo, la media de la concentración plasmática máxima de metformina disminuyó en un 18% cuando ésta se administró con alimentos. Para metformina, se observó un retraso de 2 horas en el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas máximas en condiciones de ayunas. No es probable que estos cambios sean significativos clínicamente.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los principios activos de TRAYENTA DUO.

Linagliptina: La farmacocinética de la linagliptina se ha descrito ampliamente en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 5 mg a individuos sanos o a pacientes, la linagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) 1,5 horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de forma trifásica, con una semivida terminal larga (semivida terminal de linagliptina de más de 100 horas), que está principalmente relacionada con la unión saturable y fuerte de linagliptina a DPP-4 y que no contribuye a la acumulación del medicamento. La semivida efectiva para la acumulación de linagliptina, determinada a partir de la administración oral de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina, es de aproximadamente 12 horas. Tras la administración de 5 mg de linagliptina una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se consiguen a la tercera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó en aproximadamente un 33% después de dosis de 5 mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variabilidad intraindividual e interindividual del AUC de linagliptina fueron pequeños (12,6% y 28,5%, respectivamente). Debido a que la unión de linagliptina a DPP-4 es dependiente de la concentración, la farmacocinética de linagliptina basada en la exposición total no es lineal; de hecho, el AUC plasmático total de linagliptina aumentó de forma menos proporcional a la dosis mientras que el AUC de linagliptina no combinada aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis. La farmacocinética de la linagliptina fue en general similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

• Absorción: La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente el 30%. La administración concomitante de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el tiempo para alcanzar la Cmax en 2 horas y disminuyó la Cmax en un 15%, pero no se observó ninguna influencia sobre el AUC0-72h. No se prevé ningún efecto clínicamente relevante relativo a cambios de Cmax y Tmax; por tanto, la linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

• Distribución: Como resultado de la unión tisular, el volumen aparente de distribución medio en estado estacionario tras una dosis única de 5 mg de linagliptina intravenosa en individuos sanos es de aproximadamente 1110 litros, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. La unión de la linagliptina a proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, disminuyendo de aproximadamente el 99% a 1 nmol/l hasta el 75-89% a ≥30 nmol/l, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada, el 70-80% de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP-4; de ahí que el 30-20% estuviera en plasma de forma no combinada.

• Biotransformación: Tras una dosis oral de 10 mg de [14C] linagliptina, aproximadamente el 5% de la radioactividad se excretó por la orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de la linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa del 13,3% de linagliptina en estado estacionario, que se observó que era inactivo farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la linagliptina.

• Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de [14C] linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80%) o en la orina (5%) durante los 4 días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml/min.

• Poblaciones especiales:

— Insuficiencia renal: En condiciones de estado estacionario, la exposición a linagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve fue comparable a la observada en sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se observó un aumento moderado en la exposición de aproximadamente 1,7 veces en comparación con el control. La exposición en pacientes con DMT2 con insuficiencia renal grave aumentó aproximadamente 1,4 veces en comparación con pacientes con DMT2 con una función renal normal. Las predicciones de estado estacionario para el AUC de la linagliptina en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) indicaron una exposición comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Además, no se prevé que la linagliptina se elimine hasta un grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. No se recomienda un ajuste de la dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal; por tanto, si TRAYENTA DUO se discontinua debido a evidencia de insuficiencia renal, la linagliptina puede continuarse en forma de comprimido simple a la misma dosis diaria total de 5 mg.

— Insuficiencia hepática: Tras la administración de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (según la clasificación Child-Pugh), el AUC y la Cmax medios de la linagliptina fueron similares a los de los controles sanos correspondientes.

— Índice de masa corporal (IMC): El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los ensayos clínicos anteriores a la autorización de comercialización se han llevado a cabo hasta un IMC igual a 40 kg/m2.

— Sexo: Según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II, el sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la linagliptina.

— Personas de edad avanzada: La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los sujetos de edad avanzada (entre 65 y 80 años, el paciente mayor tenía 78 años) presentaron concentraciones plasmáticas de linagliptina comparables a las de los sujetos más jóvenes. En un estudio de fase III de 24 semanas de duración también se determinaron las concentraciones de linagliptina en el punto de concentración mínima en personas de edad avanzada (edad ≥70años) con diabetes tipo 2. En este estudio, las concentraciones de linagliptina estuvieron dentro del rango de valores observados anteriormente en pacientes más jóvenes con diabetes tipo 2.

— Población pediátrica: Todavía no se han realizado ensayos que caractericen la farmacocinética de la linagliptina en pacientes pediátricos.

— Raza: Según un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos disponibles, incluyendo pacientes de origen caucásico, hispánico, africano y asiático, la raza no tuvo ningún efecto evidente sobre las concentraciones plasmáticas de linagliptina. Además, en los estudios de fase I específicos en voluntarios sanos japoneses, chinos y caucásicos y en pacientes afroamericanos con diabetes tipo 2, se observó que las características farmacocinéticas de la linagliptina eran similares.

Metformina:

• Absorción: Después de una dosis oral de metformina, se alcanza el Tmax en 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de hidrocloruro de metformina de 500 mg o de 850 mg es de aproximadamente el 50-60% en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de clorhidrato de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de clorhidrato de metformina no es lineal.

A las dosis y pautas posológicas recomendadas de hidrocloruro de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 24 a 48 h y son generalmente inferiores a 1 microgramo/ml. En ensayos clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina (Cmax) no sobrepasaron los 5 microgramos/ml, ni siquiera con las dosis máximas.

Los alimentos reducen la magnitud y retrasan ligeramente la absorción de clorhidrato de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática máxima un 40% menor, una reducción del 25% en el AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta reducción.

• Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. El clorhidrato de metformina se difunde por los eritrocitos. La concentración sanguínea máxima es menor que la concentración plasmática máxima y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representan un compartimento secundario de distribución. El volumen de distribución (Vd) medio osciló entre 63-276 l.

• Biotransformación: El clorhidrato de metformina se excreta inalterado por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

• Eliminación: El aclaramiento renal del clorhidrato de metformina es >400 ml/min, lo que indica que el clorhidrato de metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas.

Cuando la función renal está afectada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que da lugar a un aumento de los niveles de hidrocloruro de metformina en plasma.

• Poblaciones especiales:

— Población pediátrica:

— Ensayo a dosis única: Tras dosis únicas de 500 mg de clorhidrato de metformina, los pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

— Ensayo a dosis múltiples: La información se limita a un único ensayo. Tras dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) se redujeron en aproximadamente un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Puesto que la dosis se ajusta individualmente en base al control glucémico, este hecho posee relevancia clínica limitada.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD11.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: TRAYENTA DUO combina dos medicamentos antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: la linagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4) y el clorhidrato de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

Linagliptina: La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasa 4), una enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Estas hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretinas están implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se segregan a un nivel basal bajo a lo largo del día y sus niveles aumentan inmediatamente después de una ingesta de alimentos. El GLP-1 y el GIP aumentan la biosíntesis y la secreción de la insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados. Además, el GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una reducción de la producción de glucosa hepática. La linagliptina se une muy eficazmente a la DPP-4 de forma reversible y de este modo conduce a un incremento sostenido y una prolongación de los niveles de incretina activa. La linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente, lo que produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y muestra una selectividad in vitro de >10 000 veces frente a la actividad de la DPP-8 o DPP-9.

Metformina: El clorhidrato de metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que reduce tanto la glucosa plasmática basal como la postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por consiguiente, no provoca hipoglucemia.

El clorhidrato de metformina puede actuar por 3 mecanismos:

(1) Por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis,

(2) En el músculo, aumentando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periféricas de glucosa,

(3) Y retrasando la absorción intestinal de glucosa.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógenosintetasa. El clorhidrato de metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa de membrana (GLUTs) conocidos hasta ahora.

En humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio y largo plazo: el clorhidrato de metformina reduce los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica y seguridad:

• Linagliptina añadida al tratamiento con metformina: En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, se evaluó la eficacia y la seguridad de linagliptina en combinación con metformina en pacientes con un control glucémico insuficiente con metformina en monoterapia. La linagliptina añadida a la metformina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, (un cambio de -0,64% en comparación con placebo), desde un valor basal medio de HbA1c de 8%. La linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en -21,1 mg/dl y en la glucosa postprandial (GPP) a las 2 horas en -67,1 mg/dl en comparación con placebo, así como una mayor proporción de pacientes alcanzando el objetivo de HbA1c de <7,0% (28,3% para linagliptina frente a 11,4% para placebo). La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

En un ensayo factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de tratamiento inicial, la administración de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) proporcionó mejoras significativas en los parámetros glucémicos en comparación con cualquiera de las monoterapias, tal y como se resume en la Tabla 5 (valor basal medio HbA1c 8,65%).

Las reducciones medias en HbA1c respecto al valor basal fueron generalmente mayores para pacientes con valores basales de HbA1c más altos. Los efectos sobre los lípidos plasmáticos fueron generalmente neutros. La disminución del peso corporal con la combinación de linagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina en monoterapia o con placebo; no hubo cambios en el peso respecto al valor basal en los pacientes que recibieron linagliptina en monoterapia. La incidencia de hipoglucemia fue similar entre los grupos de tratamiento (placebo 1,4%, 5 mg de linagliptina 0%, metformina 2,1% y 2,5 mg de linagliptina más metformina dos veces al día 1,4%).

En un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración se evaluó la eficacia y la seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día frente a 5 mg una vez al día en combinación con metformina en pacientes con un control glucémico inadecuado con metformina en monoterapia. La linagliptina 5 mg una vez al día y 2,5 mg dos veces al día proporcionó unas reducciones significativas comparables (IC: -0,07; 0,19) de HbA1c de -0,80% (desde un valor basal de 7,98%) y -0,74% (desde un valor basal de 7,96%) en comparación con placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la del placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

• Linagliptina añadida al tratamiento con una combinación de metformina y sulfonilurea: Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de linagliptina 5 mg comparada con placebo, en pacientes no tratados adecuadamente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. La linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (un cambio de -0,62% en comparación con placebo) desde un valor basal medio de HbA1c de 8,14%. La linagliptina también mostró mejoras significativas en pacientes alcanzando un objetivo de HbA1c de <7,0% (31,2% para linagliptina frente a 9,2% para placebo) y también para la glucosa plasmática en ayunas (GPA) con una reducción de -12,7 mg/dl en comparación con placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

• Linagliptina en combinación con metformina e insulina: Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de linagliptina (5 mg una vez al día) añadida a insulina con o sin metformina. En este estudio, el 83% de los pacientes estaban tomando metformina en combinación con insulina. La linagliptina en combinación con metformina más insulina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c en este subgrupo con un cambio medio ajustado respecto al valor basal de -0,68% (IC: -0,78; - 0,57) (valor basal medio de HbA1c 8,28%) en comparación con placebo en combinación con metformina más insulina. No hubo ningún cambio significativo en el peso corporal respecto al valor basal en ninguno de los grupos.

• Datos de 24 meses de linagliptina, añadida a metformina en comparación con glimepirida: En un estudio que comparaba la eficacia y seguridad de la adición de linagliptina 5 mg o glimepirida (dosis media de 3 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con metformina en monoterapia, las reducciones medias de HbA1c fueron de -0,16% con linagliptina (valor basal medio de HbA1c de 7,69%) y -0,36% con glimepirida (valor basal medio de HbA1c de 7,69%) con una diferencia media de tratamiento de 0,20% (97,5% IC: 0,09, 0,299). La incidencia de hipoglucemia en el grupo de linagliptina (7,5%) fue significativamente menor que la del grupo de glimepirida (36,1%). Los pacientes tratados con linagliptina mostraron una reducción media significativa del peso corporal frente al valor basal, en comparación con un aumento de peso significativo en pacientes tratados con glimepirida (-1,39 frente a +1,29 kg).

• Linagliptina como tratamiento añadido en personas de edad avanzada (edad ≥70 años) con diabetes tipo 2: En un estudio doble ciego de 24 semanas de duración se evaluó la eficacia y la seguridad de la linagliptina en personas de edad avanzada (edad ≥70 años) con diabetes tipo 2. Los pacientes recibieron metformina y/o sulfonilurea y/o insulina como tratamiento de base. Las dosis de los medicamentos antidiabéticos de base se mantuvieron estables durante las primeras 12 semanas, después de las cuales se permitieron ajustes. La linagliptina proporcionó mejoras significativas en HbA1c (un cambio de -0,64%en comparación con placebo después de 24 semanas), desde un valor basal medio de HbA1c de 7,8%. La linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

En un análisis conjunto de pacientes de edad avanzada (edad ≥70 años) con diabetes tipo 2 (n=183) que estaban tomando metformina e insulina basal como tratamiento de base, linagliptina en combinación con metformina más insulina proporcionó mejoras significativas en los parámetros HbA1c, con un cambio medio ajustado respecto al valor basal de -0,81% (IC:-1,01;-0,61) (valor basal medio de HbA1c 8,13%) en comparación con placebo en combinación con metformina más insulina.

• Riesgo cardiovascular: En un metanálisis prospectivo de episodios cardiovasculares adjudicados de manera independiente en 19 estudios clínicos (variando de 18 semanas a 24 meses de duración) con 9459 pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con linagliptina no se asoció a un aumento del riesgo cardiovascular. El criterio principal de valoración, la aparición o el tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por angina de pecho inestable, fue no-significativamente menor en linagliptina frente a los comparadores activos combinados y placebo [cociente de riesgos 0,78 (intervalo de confianza del 95% 0,55; 1,12)]. En total, hubo 60 episodios primarios en linagliptina y 62 en los comparadores. Hasta ahora no hay evidencia de un incremento del riesgo cardiovascular, pero el número de episodios en los ensayos clínicos imposibilita conclusiones en firme. Sin embargo, los episodios cardiovasculares fueron similares entre linagliptina y placebo (1,03% con linagliptina frente a 1,35% con placebo).

• Metformina: El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha establecido el efecto beneficioso a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta sola demostró:

— Una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 acontecimientos/1000 paciente-años) frente a dieta sola (43,3 acontecimientos/1000 paciente-años), p=0,0023, y frente a los grupos de tratamiento combinado con sulfonilurea e insulina en monoterapia (40,1 acontecimientos/1000 paciente-años); p=0,0034.

— Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 acontecimientos/1000 paciente-años, dieta sola 12,7 acontecimientos/1000 paciente-años; p=0,017.

— Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina 13,5 acontecimientos/1000 paciente-años frente a dieta sola 20,6 acontecimientos/1000 paciente-años (p=0,011), y frente a los grupos de sulfonilurea combinada e insulina en monoterapia con 18,9 acontecimientos/1000 paciente-años (p=0,021).

— Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 acontecimientos/1000 paciente-años, dieta sola 18 acontecimientos/1000 paciente-años, (p=0,01).

• Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TRAYENTA DUO en los diferentes grupos de la población pediátrica en diabetes tipo 2 (ver Posologia y forma de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.

• Insuficiencia renal o alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina <60 ml/min).

• Procesos agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: Deshidratación, infección grave, shock.

• Enfermedad aguda o crónica que pueda producir hipoxia tisular, como por ejemplo: Insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

• Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios con metformina en animales no indican efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Los estudios preclínicos sobre la reproducción no mostraron un efecto teratogénico aditivo atribuido a la administración concomitante de linagliptina y metformina.

TRAYENTA DUO no se debe usar durante el embarazo.Si la paciente planea quedarse embarazada o se queda embarazada, debe interrumpir el tratamiento con TRAYENTA DUO y cambiar a un tratamiento con insulina lo antes posible para disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociado a niveles anormales de glucosa en sangre.

Lactancia: Los estudios en animales han demostrado la excreción tanto de metformina como de linagliptina en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si la linagliptina se excreta en la leche humana. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con TRAYENTA DUO tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad: No se han realizado estudios sobre el efecto de TRAYENTA DUO en la fertilidad humana. No se han observado efectos adversos de la linagliptina sobre la fertilidad de ratas macho o hembra (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de TRAYENTA DUO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando TRAYENTA DUO se utiliza en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que se conoce que provocan hipoglucemia (p. ej. sulfonilureas).

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad:

• Combinación a dosis fijas: La reacción adversa notificada con más frecuencia para linagliptina más metformina fue la diarrea (0,9%) con un índice comparable al de la metformina más placebo (1,2%).

La hipoglucemia puede aparecer cuando TRAYENTA DUO se administra junto con una sulfonilurea (≥1 caso por cada 10 pacientes).

Se ha evaluado la seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg una vez al día) en combinación con metformina en un total de 3500 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ensayos controlados con placebo, se trataron más de 1300 pacientes con la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina durante ≥12/24 semanas.

En el análisis conjunto de los cuatro ensayos controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas en pacientes tratados con placebo y metformina fue comparable a la observada con linagliptina 2,5 mg y metformina (50,6% y 47,8%). El abandono del tratamiento debido a las reacciones adversas en pacientes que recibieron placebo y metformina fue comparable al de pacientes tratados con linagliptina y metformina (2,6% y 2,3%).

• Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea: En un ensayo se administró linagliptina añadida al tratamiento de metformina más sulfonilurea establecido. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia (linagliptina más metformina más sulfonilurea 22,9% frente a 14,8% en placebo más metformina más sulfonilurea).

• Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina: Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con insulina, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia, pero se produjo con una incidencia comparable cuando se combinaron placebo y metformina con insulina (linagliptina más metformina más insulina 29,5% frente a 30,9% en el grupo de placebo más metformina más insulina) con una baja incidencia de episodios graves (1,5% frente a 0,9%).

Tabla de reacciones adversas:

• Reacciones adversas notificadas con la combinación a dosis fijas: A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos realizados con TRAYENTA DUO según la clasificación por órganos y sistemas. Durante el tratamiento con TRAYENTA DUO pueden aparecer reacciones adversas que se conoce que aparecen con cada uno de los principios activos de manera individual pero que no se han observado en los ensayos clínicos con este medicamento.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

• Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea: Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones.

Ninguna de las hipoglucemias se clasificó como grave.

• Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina: Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con insulina, el estreñimiento se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones. La administración de linagliptina y metformina en combinación con insulina puede estar asociada a un mayor riesgo de acontecimientos hepáticos.

• Información adicional sobre sobre los principios activos individuales: Reacciones adversas notificadas previamente para uno de los principios activos individuales pueden ser potenciales reacciones adversas con TRAYENTA DUO aunque no se hubieran observado en los ensayos clínicos con este medicamento.

— Linagliptina: Todas las reacciones adversas identificadas con linagliptina en monoterapia se describen también para TRAYENTA DUO en la Tabla 1.

— Metformina: Las reacciones adversas conocidas de metformina que no se notificaron en pacientes que recibieron TRAYENTA DUO se listan en la Tabla 4.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Los trastornos gastrointestinales como náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (Tabla 1) y dolor abdominal (Tabla 3) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento con TRAYENTA DUO o clorhidrato de metformina y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que TRAYENTA DUO se tome en 2 dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado a una disminución de la absorción de vitamina B12 (Tabla 3) que muy raramente puede producir un déficit de vitamina B12 clínicamente significativo (p. ej., anemia megaloblástica).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación .

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de TRAYENTA DUO con otros medicamentos; sin embargo, sí que se han realizado dichos estudios con los principios activos, esto es linagliptina y metformina, individualmente. La administración concomitante de dosis múltiples de linagliptina y metformina no alteró de manera significativa la farmacocinética ni de la linagliptina ni de la metformina en voluntarios sanos y en pacientes.

Linagliptina:

• Evaluación in vitro de interacciones: La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe de forma leve el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P.

• Evaluación in vivo de interacciones:

— Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina: Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.

— Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de clorhidrato de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos.

— Sulfonilureas: La farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida).

— Ritonavir: La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4.

— Rifampicina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmax de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

— Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos: En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa tendencia a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos (OCT).

— Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de clorhidrato de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT.

— Sulfonilureas: La administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin relevancia clínica del 14% del AUC y la Cmax de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9.

— Digoxina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína-P.

— Warfarina: Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrada en una dosis única.

— Simvastatina: Dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estacionario de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmax plasmática, en un 10%.

— Anticonceptivos orales: La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol.

Metformina:

• Combinaciones que requieren precauciones de empleo: Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se suspenda.

• Combinaciones no recomendadas: Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina (ver Advertencia y precauciones especiales de empleo). Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.

Las sustancias catiónicas que se eliminan mediante secreción tubular renal (p. ej. la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal.

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar insuficiencia renal, dando lugar a acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por tanto, TRAYENTA DUO se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

Linagliptina más metformina: Se realizaron estudios de toxicidad general en ratas durante 13 semanas con la administración concomitante de linagliptina y metformina. La única interacción observada entre linagliptina y metformina fue una reducción de la ganancia de peso corporal. No se observó ninguna toxicidad adicional provocada por linagliptina y metformina a niveles de exposición de AUC hasta 2 y 23 veces la exposición humana, respectivamente.

Un estudio de desarrollo embriofetal en ratas embarazadas no indicó efecto teratogénico atribuido a la administración concomitante de linagliptina y metformina a niveles de exposición de AUC de hasta 4 y 30 veces la exposición humana, respectivamente.

Linagliptina: A dosis repetidas de linagliptina de más de 300 veces la exposición humana, los principales órganos diana de toxicidad en ratones y ratas son el hígado, los riñones y el tracto gastrointestinal.

En ratas, se observaron efectos en los órganos reproductores, tiroides y órganos linfoides a más de 1500 veces la exposición humana. En perros, se observaron reacciones pseudoalérgicas fuertes a dosis medias, provocando secundariamente cambios cardiovasculares, que se consideraron específicos para perros. En monos cinomolgos, el hígado, los riñones, el estómago, los órganos reproductores, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos fueron los órganos diana de toxicidad a más de 450 veces la exposición humana. A más de 100 veces la exposición humana, el resultado más frecuente en estos monos fue irritación de estómago.

La linagliptina y su principal metabolito no mostraron potencial genotóxico.

Estudios orales de carcinogénesis de 2 años de duración realizados en ratas y ratones no revelaron ningún indicio de carcinogénesis en ratas o ratones macho. No se considera que una incidencia significativamente mayor de linfoma maligno sólo en ratones hembra a la dosis más alta (>200 veces la exposición humana) sea relevante para humanos (explicación: incidencia no relacionada con el tratamiento pero causada por una incidencia previa altamente variable). Según estos estudios, no existe ninguna preocupación en relación a la carcinogénesis en humanos.

El NOAEL (nivel sin efecto adverso observado) para la fertilidad, el desarrollo embrionario temprano y la teratogénesis en ratas se estableció en >900 veces la exposición humana. El NOAEL para la toxicidad materna, embriofetal y sobre la descendencia en ratas fue de 49 veces la exposición humana. No se observaron efectos teratógenicos en conejos a >1000 veces la exposición humana. Se obtuvo un NOAEL de 78 veces la exposición humana para la toxicidad embriofetal en conejos y para la toxicidad materna el NOAEL fue de 2,1 veces la exposición humana. Por tanto, se considera poco probable que la linagliptina afecte a la reproducción en humanos a exposiciones terapéuticas.

Metformina: Los datos de los estudios preclínicos para metformina no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

General: TRAYENTA DUO no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia: Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea más tratamiento de base con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo.

Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda precaución cuando se use TRAYENTA DUO en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Se puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o de la insulina (ver Dosis y vía de administración).

La hipoglucemia no se ha identificado como una reacción adversa para linagliptina, metformina o linagliptina más metformina. En ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue comparativamente baja en pacientes que tomaban linagliptina en combinación con metformina o metformina en monoterapia.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de clorhidrato de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con clorhidrato de metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier proceso asociado a hipoxia.

Diagnóstico: Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en el caso de signos no-específicos como por ejemplo calambres musculares con trastornos digestivos como por ejemplo dolor abdominal y astenia grave.

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con clorhidrato de metformina y se debe hospitalizar al paciente inmediatamente (ver Sobredosis).

Función renal: Puesto que el clorhidrato de metformina se excreta por el riñón, se deben determinar los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma regular:

• Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal.

• Al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en o por encima del límite superior de la normalidad y en personas de edad avanzada.

El deterioro de la función renal en personas de edad avanzada es frecuente y asintomático.Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo.

Cirugía: Como TRAYENTA DUO contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, el tratamiento con TRAYENTA DUO no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde la cirugía y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal.

Administración de medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por tanto, TRAYENTA DUO se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Personas de edad avanzada: Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de 80 años de edad o mayores (ver Posología y Formas de administración).

Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Debido a que TRAYENTA DUO contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con TRAYENTA DUO que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida) se debe evaluar cuanto antes para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos y cetonas séricos, glucosa en sangre y, si está indicado, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe interrumpir TRAYENTA DUO inmediatamente e iniciar otras medidas correctoras adecuadas.

Pancreatitis: En la experiencia post-comercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la resolución de la pancreatitis después de la interrupción de la linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis, se debe interrumpir TRAYENTA DUO.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Venta bajo receta médica.

BOEHRINGER INGELHEIM PERÚ S.A.C

Av. Canaval y Moreyra 480, Piso 20
San Isidro - Telf.: (51-1) 212-4132

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología: La dosis para el tratamiento antihiperglucémico con TRAYENTA DUO debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg linagliptina más 2000 mg de clorhidrato de metformina.

• Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia: En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la dosis inicial habitual de TRAYENTA DUO consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (5 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente.

• Para pacientes que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina: En pacientes que cambian de la administración concomitante de linagliptina y metformina, TRAYENTA DUO debe iniciarse a la dosis de linagliptina y metformina que ya estuvieran tomando.

• Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea: La dosis de TRAYENTA DUO consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más clorhidrato de metformina se usan en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina: La dosis de TRAYENTA DUO consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más clorhidrato de metformina se usan en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Para las diferentes dosis de metformina, TRAYENTA DUO está disponible en concentraciones de 2,5 mg de linagliptina junto con 850 mg de clorhidrato de metformina o 2,5 mg de linagliptina junto con 1000 mg de clorhidrato de metformina.

• Poblaciones especiales:

— Personas de edad avanzada: Como la metformina se excreta por el riñón, TRAYENTA DUO debe usarse con precaución a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en las personas de edad avanzada (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo). La experiencia clínica en pacientes >80 años de edad es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población.

— Insuficiencia renal: No se debe usar TRAYENTA DUO en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) debido al principio activo metformina (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

— Insuficiencia hepática: TRAYENTA DUO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática debido al principio activo metformina (ver Contraindicaciones y Propiedades famacocinéticas). No se dispone de experiencia clínica con TRAYENTA DUO en pacientes con insuficiencia hepática.

— Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TRAYENTA DUO en niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Vía de administración: TRAYENTA DUO se debe tomar dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina.Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta de bajo contenido energético.

Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En ese caso, se debe omitir la dosis olvidada.

SOBREDOSIS: No se dispone de datos relativos a la sobredosis de TRAYENTA DUO.

Linagliptina: Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) no se asociaron a un aumento de las reacciones adversas dependiente de la dosis. No se dispone de experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.

Metformina: No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de clorhidrato de metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y el clorhidrato de metformina es la hemodiálisis.

Tratamiento: En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p.ej. eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e instaurar medidas clínicas, si es necesario.

PERÍODO DE VALIDEZ: 2 años.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperatura superior a 30 °C.