COMPOSICIÓN

Cada dosis está compuesta por 4 unidades que incluyen:

2 TABLETAS recubiertas de Amoxicilina c/u 500 mg.

Cada TABLETA recubierta contiene: 500 mg de amoxicilina (como amoxicilina trihidrato 573.960 mg)

Excipientes: Celulosa microcristalina (Tipo 200), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, Opadry blanco YS-1-7003, alcohol, agua purificada.

1 COMPRIMIDO gastrorresistente de Esomeprazol 20 mg Cada comprimido gastrorresistente contiene: 20 mg de esomeprazol (como esomeprazol magnésico trihidrato 22.21 mg)

Excipientes: Crospovidona (Tipo A), carbonato hidróxido de magnesio, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina (Tipo 102), estearato de magnesio, Opadry White OY-S-7322, povidona K-30, color FD&C amarillo N°6 laca alumínica C.I.15985, Color FD&C rojo N°40 laca alumínica C.I.16035, Advantia performance 190024HA49, alcohol, agua purificada.

1 TABLETA recubierta de Claritromicina 500 mg

Cada TABLETA recubierta contiene: 500 mg de claritromicina

Excipientes: Almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina (Tipo 101), povidona (K-30), croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, Opadry blanco YS-1-7003, agua purificada.

INDICACIONES: Para la erradicación de Helicobacter pylori y Curación de las úlceras duodenales en pacientes con Helicobacter pylori y Prevención de recidiva de úlceras pépticas en pacientes con Helicobacter pylori.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

La terapia de combinación con 20 mg de esomeprazol, 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina dos veces al día para metabolizadores rápidos del CYP2C19 ha mostrado una duplicación de la AUC de esomeprazol en comparación con esomeprazol dada en monoterapia. No se sabe qué tan grande resultó el aumento en los metabolizadores lentos. Las concentraciones plasmáticas de claritromicina y amoxicilina son los mismos si se ha administrado como monoterapia o como combinación.

Esomeprazol:

Absorción: Esomeprazol es lábil en medio ácido y se administra por vía oral en forma de comprimido gastrorresistente. La conversión a la R-isómero in vivo, es insignificante. La absorción de esomeprazol es rápida, con niveles plasmáticos máximos aproximadamente 1-2 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 68% tras la administración repetida de 20 mg 1 vez al día.

La ingesta concomitante de alimentos, retrasan y disminuyen la absorción de esomeprazol, pero no tiene influencia significativa sobre el efecto de esomeprazol sobre el pH intragástrico.

Distribución: El volumen de distribución en estado estacionario en sujetos sanos es de aproximadamente 0,22l/kg de peso corporal. El esomeprazol está unido a proteínas plasmáticas en un 97%.

Metabolismo: El esomeprazol es metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte de su metabolismo depende de la CYP2C19 polimórfica, que cataliza la formación de metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otra isoforma específica, CYP3A4, formándose así esomeprazol sulfona, el metabolito principal en plasma.

Eliminación: Los parámetros farmacocinéticos a continuación reflejan principalmente las personas con una enzima CYP2C19 funcional, estos son metabolizadores rápidos.

La vida media de eliminación del plasma total y la eliminación de esomeprazol 40 mg es de aproximadamente 9 L/h, y 80 minutos después de la administración repetida. En dosis de Esomeprazol 1 vez al día se elimina completamente del plasma entre dosis sin tendencia a la acumulación. Los principales metabolitos de esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción de ácido. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta como metabolitos en la orina, y el resto por las heces. Menos de 1% del fármaco original se encuentra en la orina.

Linealidad/no linealidad

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento es resultado dependiente de la dosis y tiene un incremento mayor o igual que la dosis en la AUC después de la administración repetida. Este tiempo y dosis-dependiente causada por una disminución del metabolismo de primer paso y el aclaramiento sistémico de esomeprazol es probablemente causada por una inhibición de la CYP2C19 de esomeprazol y/o metabolito sulfonado.

Poblaciones especiales

Metabolizadores deficientes

Aproximadamente el 2,9 ± 1,5% de la población carece de una enzima CYP2C19 funcional y se denominan metabolizadores lentos. En este metabolismo catalizado de esomeprazol es probablemente principalmente por el CYP3A4. Después de repetidas dosis con 40 mg de esomeprazol 1 vez al día, el área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo fue aproximadamente 100% mayor en los metabolizadores lentos que en los sujetos que tenían una enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). Las concentraciones plasmáticas máximas se incrementaron en un 60%. Estos resultados tienen un ajuste de dosis de esomeprazol.

Sexo

Después de un único 40 mg de esomeprazol el área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo fue aproximadamente un 30% mayor en las mujeres que en los hombres. No se observa diferencia de género después de la administración repetida. Estos resultados tienen un ajuste de dosis de esomeprazol.

Disfunción orgánica: El metabolismo de esomeprazol en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada puede verse afectada. El metabolismo se reduce en pacientes con insuficiencia hepática grave, resultando en una duplicación del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de esomeprazol. Por lo tanto, una dosis máxima de 20 mg no debe superarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. Este pack combinado no es adecuado para pacientes con insuficiencia hepática grave. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran tendencia a acumularse con la administración una vez al día.

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal no se han estudiado en ensayos clínicos.

Dado que el riñón es responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol, pero no para la eliminación del compuesto original, no se espera un cambio en el metabolismo de esomeprazol en los pacientes con insuficiencia renal.

Ancianos: El metabolismo de esomeprazol no se modifica significativamente en sujetos de edad avanzada (71-80 años).

Amoxicilina: La amoxicilina es estable a los ácidos y casi completamente absorbida (aproximadamente 90%) después de la administración oral. Las concentraciones séricas máximas (aproximadamente 5 microgramos/mL después de 250 mg amoxicilina) se alcanzan a las 2 horas. Al mismo alimento sobre la absorción en pequeño grado. La vida media biológica en el suero es de aproximadamente una hora y la unión a proteínas es de aproximadamente 17%. 55-70% de la dosis se excreta en forma activa en la orina dentro de las 8 horas.

Claritromicina: La claritromicina sufre un extenso metabolismo de primer paso y la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 55%. La disponibilidad no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de aproximadamente 2 horas. La cinética son no lineales y, por tanto, es dependiente de la dosis. Para la dosificación a 250 mg dos veces al día la vida media es de 2-4 horas y la concentración plasmática máxima es de 1-2 mg/L. En dosis más altas (1.000 mg/día) la vida media es de 5 horas y la concentración plasmática máxima de 2-2.5 mg/L. La unión a proteínas se determinó que era de 70%. La claritromicina es altamente lipofílica y tiene un volumen de distribución de 200 a 400 litros.

Claritromicina se metaboliza en el hígado por hidroxilación y desmetilación, el metabolito 14-hidroxi está activa (aproximadamente el 75% de la actividad de claritromicina) y tiene una vida media de aproximadamente 5 horas con una concentración plasmática máxima de 0,6 mg/mL. Orina excretada es 20% de la dosis como claritromicina sin cambios. El porcentaje aumenta a dosis altas. Metabolito hidroxi se metaboliza y se excreta por las heces.

El aclaramiento plasmático se ha estimado en aproximadamente 700 mL/min y el aclaramiento renal de aproximadamente 170 mL/min.

Poblaciones especiales

Disminución de la función renal conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de claritromicina. Insuficiencia hepática grave conduce a la reducción de los niveles del metabolito hidroxi debido a la alteración del metabolizador. Embalaje combinado no es adecuado para pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones para la erradicación de Helicobacter pylori.

Código ATC: A02BD06

Esomeprazol: Esomeprazol es el isómero S de omeprazol, reduce la secreción de ácido en el estómago a través de un mecanismo de acción específico selectivo que inhibe la bomba de ácido en la célula parietal. Tanto los isómeros R y S de omeprazol tienen actividad farmacodinámica similar.

Mecanismo de acción: Esomeprazol es una base débil, se concentra y se convierte en la forma activa en un entorno altamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe la enzima H + K + -ATPasa, que es el paso final del proceso de la secreción de ácido e inhibe tanto la secreción de ácido basal como estimulada.

CONTRAINDICACIONES

Esomeprazol: Hipersensibilidad al principio activo, a bencimidazoles sustituidos o a algunos de los excipientes incluidos en la lista de excipientes.

Esomeprazol no debe usarse concomitantemente con nelfinavir.

Amoxicilina: Hipersensibilidad a la penicilina o a cualquiera de los excipientes incluidos en la lista de excipientes.

Claritromicina: Hipersensibilidad al principio activo, macrólidos o a cualquiera de los excipientes incluidos en la lista de excipientes.

Claritromicina no debe usarse concomitantemente con cisaprida, pimozida, terfenadina, astemizol o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo: Ergotamina y dihidroergotamina).

Claritromicina no debe utilizarse simultáneamente con ticagrelor o ranolazina.

Claritromicina no debe usarse concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que se metabolizan ampliamente por el CYP3A4 (simvastatina, atorvastatina y lovastatina).

Claritromicina no debe utilizarse simultáneamente con midazolam por vía oral.

Claritromicina está contraindicado en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT (prolongación del intervalo QT documentada, congénita o adquirida) o arritmias ventriculares, incluyendo torsades de pointes.

Los pacientes con hipopotasemia (riesgo de prolongación del intervalo QT) no deben usar claritromicina.

Claritromicina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave en combinación con insuficiencia renal.

Al igual que con otros inhibidores de CYP3A4 potentes, claritromicina no debe utilizarse en pacientes que toman colchicina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

Los efectos observados sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas para los medicamentos incluidos en ULCEMEX Hp son pequeños.

Esomeprazol ha reportado efectos secundarios como mareos (poco común) y alteraciones visuales (raro). Si los pacientes notan alguno de estos efectos no deben conducir o utilizar maquinarias. El riesgo de mareos, vértigo, confusión y desorientación puede ocurrir durante el tratamiento con claritromicina y debe ser considerado.

EFECTOS FARMACODINÁMICOS

Después de la administración oral con 20 y 40 mg de esomeprazol, se produce la inhibición de producción de ácido dentro de una hora. Después de la administración repetida de 20 mg de esomeprazol 1 vez al día durante 5 días, la media de la secreción ácida máxima tras la estimulación con pentagastrina, disminuye en un 90% cuando se mide a las 6-7 horas después de la dosis en el quinto día.

Después de la administración oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol durante 5 días en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomática (ERGE) se mantuvo el pH intragástrico por encima de 4 en un promedio de 13 y 17 horas por 24 horas. La proporción de pacientes en los que se mantiene un pH intragástrico por encima de 4 durante al menos 8, 12 y 16 horas son para 20 mg de esomeprazol 76%, 54% y 24%, respectivamente. Y en 40 mg de esomeprazol 97%, 92% y 56% respectivamente.

Una relación entre la inhibición de la secreción y exposición de ácido se puede observar en la AUC utilizado como parámetro alternativo de la concentración plasmática.

La curación de la esofagitis por reflujo alcanza aproximadamente el 78% de los pacientes dentro de 4 semanas con esomeprazol 40 mg y aproximadamente el 93% después de 8 semanas.

Con una semana de tratamiento con esomeprazol 20 mg, administrados dos veces al día con los antibióticos apropiados, los resultados en la erradicación de H. pylori fue exitosa en aproximadamente el 90% de los pacientes

No se necesita de seguimiento del tratamiento con fármacos antisecretores para lograr la curación de heridas y resolución de los síntomas en la úlcera duodenal no complicada después de una semana de tratamiento de erradicación.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes con endoscopia confirmaron sangrado de úlcera péptica caracterizado como Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (9%, 43%, 38% y 10% respectivamente) asignados al azar para recibir solución de esomeprazol para perfusión (n = 375) o placebo (n = 389). Después de la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron 80 mg de esomeprazol como una infusión intravenosa durante 30 minutos seguidos de una infusión continua de 8 mg por hora o placebo durante 72 horas. Después del período inicial de 72 horas, todos los pacientes recibieron 40 mg esomeprazol oral durante 27 días para la supresión de ácido. La aparición de nuevas hemorragias pasando 3 días fue del 5,9% en el grupo tratado con esomeprazol, y en el grupo placebo fue del 10,3%. Después de 30 días de tratamiento, la incidencia de resangrado en el grupo tratado con esomeprazol comparado con el placebo fue de 7,7% frente a 13,6%.

Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción de ácido. La CgA también aumenta debido a la disminución de la acidez gástrica. El aumento de los niveles de CgA puede interferir con las investigaciones para los tumores neuroendocrinos. Informes publicados indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones se debe suspender por lo menos 5 días antes de la medición CgA. Si los niveles de CgA y gastrina no se han normalizado después de 5 días, las mediciones deben repetirse durante 14 días después del tratamiento con esomeprazol.

Un aumento del número de células ECL posiblemente relacionados con el aumento de los niveles de gastrina sérica, se han observado en niños y adultos durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol. Estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos.

Durante el tratamiento a largo plazo con fármacos antisecretores se ha reportado un ligero aumento de frecuencia de quistes glandulares gástricos. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la inhibición pronunciada de la secreción de ácido. Ellos son benignos y parecen ser reversibles.

Disminución de la acidez gástrica por cualquier razón, incluyendo los inhibidores de la bomba de protones, aumenta los recuentos de bacterias gástricas normalmente presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales como las producidas por Salmonella y por Campylobacter, y en los pacientes hospitalizados, posiblemente Clostridium difficile.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con Amoxicilina+esomeprazol+claritromicina ha reflejado el perfil de efectos adversos de los medicamentos que lo constituyen. Más comúnmente utilizado es un cambio en el gusto, dolor de cabeza y síntomas gastrointestinales como diarrea, flatulencia, náuseas y erupciones cutáneas.

Las reacciones adversas se clasifican por su frecuencia: Muy frecuentes ≥1 / 10; frecuentes ≥1 / 100, <1/10; poco común ≥1 / 1.000, <1/100; raras ≥1 / 10.000, <1/1000; muy raras: <1/10 000; frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Esomeprazol: Los siguientes efectos secundarios identificados o sospechosos de esomeprazol ha sido reportado en el programa de ensayos clínicos y en el uso clínico. En ninguna se demostró una relación con la dosis.

Amoxicilina:

Aproximadamente el 5% de los pacientes se puede esperar para experimentar reacciones adversas. Los más comunes son los síntomas gastrointestinales y erupción cutánea.

En mononucleosis infecciosa es la alta frecuencia de exantema. Un aumento de la frecuencia de la erupción también se ha observado en la leucemia.

Se puede producir un crecimiento de candidiasis oral y vaginal.

Claritromicina: La siguiente tabla muestra las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y post-comercialización de claritromicina.

Poblaciones especiales: En los pacientes con SIDA u otra enfermedad inmunodepresoras tratados con dosis más altas de claritromicina durante un período de tiempo más alto contra las infecciones micobacterianas, a menudo era difícil distinguir los eventos adversos que fueron posiblemente asociados con claritromicina a partir de signos subyacentes de la enfermedad del VIH o para apoyar a la enfermedad.

En los adultos inmunocromprometidos y pacientes tratados con la dosis diaria total de 1.000 mg y 2.000 mg de claritromicina, fueron los efectos secundarios más comunes: Náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, erupción, flatulencia, dolor de cabeza, estreñimiento, oyendo perturbación, aumento de SGOT (suero de glutámico transaminasa oxalacética) y SGPT (suero de piruvato transaminasa glutámico). Los siguientes efectos secundarios son menos frecuentes: Disnea, insomnio y sequedad de boca. Las tasas de incidencia fueron similares en los pacientes que recibieron 1.000 mg y 2.000 mg, pero era generalmente de 3 a 4 veces mayor en los pacientes que recibieron una dosis diaria total de 4.000 mg de claritromicina.

Estos pacientes inmunocromprometidos, fueron evaluados los valores de laboratorio que estaban fuera de los niveles críticamente anormales (es decir, valores extremadamente altos o bajos) para la prueba específica. En base a estos criterios, aproximadamente el 2-3% de los pacientes que recibieron 1.000 mg o 2.000 mg de claritromicina diaria, se notó que los niveles estaban severamente elevados de SGOT y SGPT, un número anormalmente bajo de glóbulos blancos y plaquetas. Una proporción menor de pacientes en estos grupos de dosificación también tenía niveles elevados de nitrógeno ureico en sangre. Se notaron ligeramente mayor incidencia de valores anormales en los pacientes que recibieron 4.000 mg al día durante todos los parámetros excepto los glóbulos blancos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Comunicarse con su médico o farmacéutico en caso de presentarse cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el presente inserto.

INCOMPATIBILIDADES: No aplica.

INTERACCIONES: Los componentes de ULCEMEX Hp interactúan con varios medicamentos. Durante el tratamiento inhibe las enzimas CYP3A4 y CYP2C19 y la P-glicoproteína. Estas interacciones se deben considerar en todos los medicamentos concomitantes. También afecta la acidez y disminuye la absorción de ciertos medicamentos.

ULCEMEX Hp

Efectos de esomeprazol sobre la farmacocinética de otros fármacos

Inhibidores de la proteasa: Se ha informado que el omeprazol interactúa con algunos inhibidores de la proteasa. La importancia clínica y los mecanismos detrás de estas interacciones reportadas no siempre se conocen. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción de los inhibidores de la proteasa. Otros mecanismos de interacción posibles son a través de la inhibición de la CYP 2C19.

Para atazanavir y nelfinavir, la disminución de los niveles séricos se han reportado cuando se administra junto con omeprazol y no se recomienda la administración concomitante. La administración concomitante de omeprazol (40 mg 1 vez al día) y atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a voluntarios sanos produjo una reducción sustancial en la exposición a atazanavir (disminución de aproximadamente 75% en el AUC, Cmax y Cmin). Un aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el impacto de omeprazol sobre la exposición a atazanavir. La administración concomitante de omeprazol (20 mg 1 vez al día) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg a voluntarios sanos produjo una reducción de aproximadamente 30% en la exposición a atazanavir en comparación con la exposición observada con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día sin omeprazol 20 mg una vez al día. La administración concomitante de omeprazol (40 mg 1 vez al día) reduce AUC media del nelfinavir, Cmax y Cmin en un 36-39% y la media de AUC, Cmax y Cmin para el metabolito farmacológicamente activo M8 se redujo en un 75 al 92%. Debido a los efectos farmacodinámicos similares y también las propiedades farmacocinéticas de omeprazol y esomeprazol, la administración concomitante de esomeprazol con atazanavir y la administración concomitante con esomeprazol y nelfinavir está contraindicado.

Para saquinavir (con ritonavir concomitante), aumento de los niveles séricos (80 - 100%) durante el tratamiento concomitante de omeprazol (40 mg 1 vez al día). El tratamiento con omeprazol 20 mg 1 vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de darunavir (con ritonavir concomitante) y amprenavir (con ritonavir concomitante). El tratamiento con esomeprazol 20 mg 1 vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de amprenavir (con y sin ritonavir concomitante).

Metotrexato: Cuando el metotrexato se administra con cualquier inhibidor de la bomba de protones, los niveles de metotrexato aumentan en algunos pacientes. A altas dosis de metotrexato puede tener que ser considerado la suspensión temporal del tratamiento con esomeprazol.

Tacrolimus: Se ha reportado aumento de los niveles séricos de tacrolimus con la administración concomitante de esomeprazol. Un aumento del control de las concentraciones de tacrolimus, así como la función renal (aclaramiento de creatinina) se debe realizar, y ajustar la dosis de tacrolimus si es necesario.

Medicamentos con absorción dependiente del pH: Disminución de la acidez intragástrica durante el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, el esomeprazol y otros pueden reducir o aumentar la absorción de fármacos con la absorción dependiente del pH. Al igual que con otros medicamentos con una disminución en la acidez intragástrica la absorción de ketoconazol, itraconazol y erlotinib se reduce y la absorción de la digoxina puede aumentar durante el tratamiento con esomeprazol. El tratamiento concomitante de voluntarios sanos con omeprazol (20 mg al día) y digoxina aumenta la biodisponibilidad de la digoxina en un 10% (hasta un 30% en dos de cada diez sujetos). La toxicidad de la digoxina se ha notificado en raras ocasiones. Sin embargo, se requiere precaución cuando se administra altas dosis de esomeprazol en pacientes de edad avanzada. El seguimiento de la digoxina se debe ampliar.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19: El esomeprazol inhibe CYP2C19, la principal enzima implicada en el metabolismo de esomeprazol. Cuando se combina esomeprazol con fármacos metabolizados por CYP2C19, tales como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, las concentraciones plasmáticas de estos fármacos aumentan y pueden necesitar una reducción de la dosis.

Diazepam: La administración concomitante de 30 mg de esomeprazol y diazepam resultó en una disminución del 45% en el aclaramiento de diazepam.

Fenitoína: La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol y fenitoína dio lugar a un aumento del 13% en los niveles plasmáticos mínimas de fenitoína en pacientes epilépticos. Las concentraciones plasmáticas de fenitoína deben ser monitorizados cuando se introduce o se retira el tratamiento con esomeprazol.

Voriconazol: Omeprazol (40 mg 1 vez al día) aumentó la Cmax y AUCt de voriconazol (sustrato de CYP2C19) en un 15% y 41% respectivamente.

Cilostazol: Omeprazol, así como inhibidores de esomeprazol CYP2C19. Administrado en dosis de 40 mg a sujetos sanos en un estudio cruzado aumentó la Cmax del omeprazol y el AUC de cilostazol en un 18% y 26%, respectivamente, y uno de sus metabolitos activos en 29% y el 69%.

Cisaprida: La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol a voluntarios sanos resultó en un aumento del 32% en la exposición total (AUC) y una prolongación del 31% de vida media de eliminación pero ningún aumento significativo en los niveles pico en plasma de cisaprida. El intervalo QTc ligeramente prolongado observado tras la administración de cisaprida se dio en monoterapia, no se prolongó más cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol.

Warfarina: La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina, mostró en un estudio clínico que los tiempos de coagulación estaban dentro del rango aceptado. Durante el uso clínico se ha presentado casos aislados de elevación clínicamente relevante de INR reportados con el uso concomitante de esomeprazol y warfarina. Se recomienda un control cuando se introduce o se retira durante el tratamiento concomitante con warfarina u otros derivados de la cumarina, el tratamiento con esomeprazol.

Clopidogrel: Los resultados de los estudios realizados en voluntarios sanos han demostrado una farmacocinética/ interacción farmacodinámica entre clopidogrel (dosis diaria de 300 mg de carga/75 mg mantenimiento) y esomeprazol (40 mg administración oral al día), lo que resultó en una reducción de la exposición al metabolito activo de clopidogrel en un promedio del 40%, y la disminución de la inhibición máxima (inducida por ADP) de la agregación plaquetaria en un 14%.

Cuando clopidogrel se administró con una combinación de dosis fija de esomeprazol (20 mg) y aspirina (81 mg) en un estudio en sujetos sanos se redujo por la exposición al metabolito activo de clopidogrel en casi un 40% en comparación con clopidogrel solo. La inhibición máxima de (ADP inducida) la agregación de plaquetas en estos sujetos fue similar en ambos grupos.

Se ha informado de ruidos conflictivos de ambos estudios observacionales y clínicos sobre las consecuencias clínicas de una interacción farmacocinética / farmacodinámica con esomeprazol en términos de eventos cardiovasculares mayores. Como precaución, se debe evitar el uso concomitante de clopidogrel.

Fármaco investigado sin la interacción clínicamente relevante de amoxicilina y quinidina

No se han identificado clínicamente interacciones importantes con amoxicilina o quinidina.

Naproxeno o rofecoxib: Los estudios que evalúan la administración concomitante de esomeprazol y naproxeno o rofecoxib no identificaron ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevantes durante el tratamiento a corto plazo.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de esomeprazol

Fármacos que inhiben el CYP2C19 y/o CYP3A4

El esomeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día) dio lugar a la exposición (AUC) de esomeprazol duplicado. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4 puede aumentar en más del doble de la exposición de esomeprazol. CYP2C19 y voriconazol inhibidor de CYP3A4 aumentaron AUCt de omeprazol en un 280%. Sin embargo, el ajuste de dosis generalmente no es necesario en cualquier caso. El ajuste de dosis debe ser considerado en pacientes con insuficiencia hepática grave y en el tratamiento a largo plazo.

Fármacos que inducen CYP2C19 y/o CYP3A4

Los medicamentos se sabe que inducen CYP2C19 o CYP3A4 o ambos (como rifampicina, hierba de San Juan) puede conducir a una disminución de la concentración sérica de esomeprazol, aumentando el metabolismo de esomeprazol.

Amoxicilina:

Efectos de la farmacocinética de amoxicilina en otras drogas

Anticonceptivos:

Algunos antibióticos en casos raros podría reducir la efectividad de los anticonceptivos orales al interferir con la reabsorción de esteroides no conjugados en el intestino. Esto evitaría que los niveles plasmáticos de esteroide activo disminuyan. Se han producido embarazos en mujeres que toman anticonceptivos orales y antibióticos tomados simultáneamente, especialmente ampicilina, amoxicilina y tetraciclinas. La combinación del anticonceptivo y amoxicilina pueden requerir un ajuste de dosis.

Metotrexato: Un caso grave de reacción tóxica severa al metotrexato se ha descrito en el que el paciente está siendo tratado con furosemida y penicilina V, ácidos orgánicos que pueden inhibir la secreción tubular de metotrexato. La sospecha de una interacción también se describe por la combinación de metotrexato y mezlocilina y otro caso para la combinación de metotrexato y amoxicilina.

La combinación de metotrexato y Amoxicilina puede requerir un ajuste de dosis.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de la amoxicilina

Probenecid: El probenecid retarda la excreción renal de la penicilina, que puede proporcionar concentraciones séricas más altas de amoxicilina durante más tiempo.

En la literatura hay casos de aumento del INR (razón internacional normalizada) en pacientes mantenidos con acenocumarol o warfarina, prescritos con amoxicilina. Si la administración concomitante es necesaria, el tiempo de protrombina o INR deben ser monitoreados de cerca, tanto en adición o retirada de amoxicilina.

Claritromicina: El uso de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicada debido potencialmente a graves interacciones medicamentosas:

Midazolam por vía oral: Para más información ver Triazolobensodiazepinas a continuación.

Cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina: Se han reportado incrementos simultáneos en los niveles de cisaprida en pacientes que reciben claritromicina y cisaprida. Esto puede resultar en prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Efectos similares se han observado en los pacientes que toman pimozida y claritromicina de forma concomitante.

Se ha reportado que los macrólidos puede alterar el metabolismo de la terfenadina, que resulta en un aumento de los niveles de terfenadina, en ocasiones se ha asociado con arritmias cardíacas tales como Prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. En un estudio en 14 voluntarios sanos, el uso concomitante de claritromicina y terfenadina origina un aumento de 2-3 veces las concentraciones séricas del metabolito ácido de la terfenadina y prolongación del intervalo QT que no conduce a ningún efecto clínicamente detectable. Efectos similares se han observado con la administración concomitante de astemizol y otros macrólidos.

Ergoalcaloides: Hay casos que sugieren que la administración concomitante de claritromicina y ergotamina o dihidroergotamina se asocia con ergotoxicidad aguda con vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos incluyendo el sistema nervioso central. La combinación está contraindicada.

HMG - CoA reductasa (estatinas): El uso concomitante de claritromicina y lovastatina o simvastatina está contraindicado ya que estas estatinas se metabolizan ampliamente por el CYP3A4. El uso simultáneo conduce a un aumento de las concentraciones plasmáticas de las estatinas, lo que aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. La rabdomiólisis se ha reportado cuando se utilizaron estos fármacos simultáneamente. Si el tratamiento con claritromicina es inevitable, se debe de interrumpir el tratamiento con lovastatina o simvastatina en ese periodo.

Se debe tener precaución cuando se prescriba claritromicina y otras estatinas. Se recomienda la dosis más baja posible de estatina si el uso concomitante de claritromicina y estatinas no se puede evitar. Debe ser considerado el uso de estatinas que no es dependiente sobre el metabolismo de CYP3A (por ejemplo fluvastatina). Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de miopatía.

Efecto de la claritromicina en la farmacocinética de otros fármacos

CYP3A - Interacciones: La administración concomitante de claritromicina, que es un conocido inhibidor de CYP3A, y un fármaco metabolizado principalmente por CYP3A puede estar asociada con una elevada concentración de fármaco que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos y efectos secundarios de la droga concomitante.

La claritromicina se debe utilizar con precaución en pacientes con sustratos del CYP3A ya conocidos, especialmente si el sustrato CYP3A tiene un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, carbamazepina) y/o el sustrato es ampliamente metabolizado por esta enzima.

Durante el uso concomitante, debe considerarse el ajuste de la dosis y el seguimiento a las concentraciones séricas de los fármacos metabolizados principalmente por CYP3A.

Los siguientes fármacos o grupos farmacológicos son conocidos o sospechosos de ser metabolizados por el mismo isoenzima CYP3A: Alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, ergotalcaloide, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina), los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, la quetiapina), pimozida, quinidina, sildenafilo, rifabutina, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina, pero esta lista no es completa. Los fármacos que interactúan con los mecanismos similares pero con otras isoenzimas dentro del sistema del citocromo P450 incluyen fenitoína, teofilina y valproato.

Antiarrítmicos: Ha habido reportes de casos de torsades de pointes con el uso concomitante de claritromicina y quinidina o disopiramida. Durante el uso concomitante, el electrocardiograma debe ser utilizado para detectar la prolongación de QT. Los niveles séricos de estos medicamentos deben ser controlados durante el tratamiento con amoxicilina.

En post-comercialización se han recibido informes de hipoglucemia con el uso concomitante de claritromicina y disopiramida. Por lo tanto, los niveles de azúcar en la sangre deben ser monitorizados durante el uso concomitante de claritromicina y disopiramida.

Hipoglicemiantes orales/insulina: Con ciertos fármacos hipoglucemiantes tales como nateglinida y repaglinida, la inhibición de la enzima CYP3A por claritromicina puede estar involucrado y puede causar hipoglicemia durante el uso concomitante. Se recomienda un control cuidadoso de la glucosa.

Omeprazol: Claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administró en combinación con omeprazol (40 mg diarios) a voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de omeprazol en estado estacionario aumentaron en esta combinación (Cmax, AUC0-24, y t1/2 en un 30%, 89% y 34% respectivamente). El pH gástrico fue en promedio 5,2 en más de 24 horas cuando el omeprazol se administró solo en comparación con 5.7 cuando el omeprazol se administra con claritromicina.

Sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo: Estos inhibidores de la fosfodiesterasa se metabolizan en cierta medida por CYP3A y con el uso concomitante de claritromicina puede ser inhibida por esta enzima. El uso concomitante de claritromicina con sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo puede aumentar la exposición de inhibidores de la fosfodiesterasa La reducción de dosis de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo debe considerarse cuando se administra en combinación con claritromicina.

Teofilina, Carbamazepina: Los resultados de los ensayos clínicos muestran que hubo un pequeño pero estadísticamente significativo aumento (p ≤ 0,05) de las concentraciones de teofilina o carbamazepina en la sangre cuando cualquiera de los fármacos se administró de forma concomitante con claritromicina. La reducción de la dosis puede ser necesaria.

Tolterodina: La principal vía metabólica para la tolterodina es a través de la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Las personas que carecen de CYP2D6, no obstante la vía metabólica e inhibición de CYP3A4 conducen a significativas concentraciones séricas más altas de tolterodina

Una reducción en tolterodina puede ser necesario en los metabolizadores lentos (desprovistos de CYP2D6) que reciben un inhibidor del CYP3A4, tales como claritromicina.

Triazolo-Benzodiazepinas (ejemplo: Alprazolam, midazolam, triazolam)

Cuando el midazolam se administra de forma concomitante con claritromicina (500 mg por vía oral dos veces al día), el AUC de midazolam se incrementó 2,7 veces después de la administración intravenosa de midazolam y 7 veces después de la administración oral. Administración vía oral, lo que podría eludir pre eliminación sistémica del fármaco, es probable que resulte una interacción similar a la observada después de aplicar midazolam intravenosa en lugar de la administración oral. Se debe evitar la administración oral de midazolam de forma concomitante con claritromicina. Si midazolam se administra por vía intravenosa junto con claritromicina, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados, la dosis de midazolam debe ajustarse según sea necesario. Las mismas precauciones deben aplicarse también a las otras benzodiazepinas que se metabolizan por el CYP3A4, por ejemplo triazolam y alprazolam. Para aquellas benzodiazepinas que no son metabolizados por el CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) es improbable una interacción con claritromicina.

Existen informes de interacciones medicamentosas y los efectos del sistema nervioso central (por ejemplo, somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se recomienda la monitorización del paciente con respecto al aumento de los efectos farmacológicos sobre el sistema nervioso central.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de claritromicina

Interacciones basadas en CYP3A: Los medicamentos que inducen el CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) pueden inducir el metabolismo de claritromicina. Esto puede resultar en niveles sub-terapéutica de la claritromicina y la reducción de la potencia. Puede ser necesario controlar los niveles plasmáticos de inductores de CYP3A4 cuando los niveles de plasma pueden aumentar debido al efecto inhibidor de la claritromicina sobre CYP3A4. El uso concomitante de rifabutina y claritromicina puede aumentar rifabutina y disminuir claritromicina en el suero, así como aumentar el riesgo de uveítis.

Los siguientes fármacos se saben o se sospecha que puede afectar la concentración de claritromicina en la sangre. Puede ser necesario un ajuste de dosis de claritromicina o tratamiento alternativo.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Inductores fuertes del citocromo P450 como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina pueden acelerar el metabolismo de claritromicina y así reducir sus niveles en plasma, mientras que los niveles de 14-OH-claritromicina, un metabolito que también es microbiológicamente activo, aumentarlo. Dado que la actividad microbiológica de claritromicina y 14-OH-claritromicina son diferentes para diferentes bacterias, el efecto terapéutico deseado se deteriora cuando la claritromicina se administra concomitantemente con inductores enzimáticos.

Etravirina: Etravirina reduce la exposición de la claritromicina. La concentración del metabolito de claritromicina 14-OH activo se aumenta. Debido a que el 14-OH-claritromicina ha reducido la actividad contra Mycobacterium avium (MAC), la actividad global contra este patógeno puede verse afectada. Por lo tanto, las alternativas a la claritromicina se deben considerar en el tratamiento de la MAC.

Fluconazol: Se administró fluconazol 200 mg diariamente con claritromicina 500 mg dos veces al día a 21 voluntarios sanos resultando un aumento de la concentración media de claritromicina más bajo en el estado estacionario Cmin y el AUC de 33% y 18%, respectivamente. Las concentraciones estables del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se vieron afectados significativamente por la administración concomitante de fluconazol. El ajuste de dosis de claritromicina no es necesario.

Ritonavir: Un estudio farmacocinético demostró que el uso concomitante de ritonavir (200 mg tres veces al día) y claritromicina (500 mg dos veces al día) inhibió el metabolismo de la claritromicina. El uso concomitante condujo a la Cmáx, Cmín y el AUC aumentó en un 31%, 182% y 77% respectivamente para claritromicina. Se observa una inhibición casi completa de la formación de 14-OH-hidroxiclaritromicina.

Probablemente sea necesaria la reducción de la dosis para los pacientes con función renal normal, porque claritromicina tiene un amplio marco terapéutico. Se debe considerar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con CLCR de 30-60 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse a la mitad. En los pacientes con CLCR <30 ml/min la dosis debe reducirse en un 75%.

Claritromicina en dosis superiores a 1 g/día no debe ser administrado con ritonavir.

Debe considerarse un ajuste de dosis similares en pacientes con insuficiencia renal cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa en VIH, incluyendo atazanavir y saquinavir (ver líneas más abajo, otras interacción medicamentosas).

Otras interacciones medicamentosas

Aminoglucósidos: Se debe tener precaución en la administración concomitante de claritromicina con otros fármacos ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos.

Colchicina: La colchicina es un sustrato para CYP3A y los transportadores de eflujo P-glicoproteína (P-gp). La claritromicina y otros macrólidos inhiben CYP3A y P-gp. Cuando claritromicina y colchicina se administran simultáneamente, la inhibición de la P-gp y/o CYP3A se debe a una mayor exposición a la colchicina y claritromicina. El uso concomitante de claritromicina y colchicina está contraindicado.

Digoxina: La digoxina es probablemente un sustrato para el transportador de eflujo de P-gp. La claritromicina inhibe la proteína de transporte, lo que puede significar un aumento en la exposición de la digoxina en la administración de estos medicamentos. Se ha reportado un aumento de las concentraciones de digoxina en suero (tras la comercialización) en pacientes que toman digoxina y claritromicina simultáneamente.

Algunos pacientes después de la administración conjunta muestran, segun signos clínicos de toxicidad por digoxina, incluyendo arritmias potencialmente fatales. Cuando digoxina se administra por vía oral simultáneamente con claritromicina (250 mg por vía oral dos veces al día) aumentó el AUC y la Cmax de digoxina aproximadamente 1,8 veces. Los niveles séricos de digoxina deben ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento concomitante con claritromicina y puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Zidovudina: En los pacientes VIH-positivos, la administración oral de claritromicina y zidovudina, hace que las concentraciones séricas de zidovudina en estado de equilibrio sean inferiores. Debido a la claritromicina que parece interferir con la absorción de la zidovudina, esta interacción en gran medida puede evitarse mediante la administración de claritromicina y zidovudina a 4 horas de diferencia.

Fenitoína y valproato: Hay informes espontáneos y publicaciones de las interacciones con los inhibidores de CYP3A4, incluyendo claritromicina, de medicamentos que probablemente no se metaboliza por el CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína y valproato). Se recomienda la determinación de los niveles séricos de estos medicamentos con el uso concomitante de claritromicina. Se han reportado aumento de los niveles séricos.

Anticonceptivos: Algunos antibióticos podrían en casos raros reducir la eficacia de los anticonceptivos orales al interferir con la hidrólisis bacteriana de esteroides en el intestino y por lo tanto la reabsorción de esteroides no conjugada. Esto evitaría la caída que los niveles plasmáticos de esteroide activo. Esta rara interacción puede ocurrir en mujeres con alta excreción de bilis esteroides. Los embarazos se han producido en las mujeres tratadas con píldoras antibióticas tomadas de manera simultánea, en particular a la ampicilina, amoxicilina y tetraciclinas. Existen estudios negativos con sulfametoxazol/ Trimetoprim, roxitromicina y claritromicina pero en el caso de materiales muy pequeños.

Interacciones medicamentosas bidireccionales:

Atazanavir: Tanto claritromicina y atazanavir son sustratos e inhibidores de CYP3A, y no hay evidencia de interacción medicamentosa bidireccional. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg diarios) resultó en un aumento de 2 veces en la exposición a la claritromicina y una disminución de 70% en la exposición a 14-OH-claritromicina, y un aumento en el AUC de 28% de atazanavir. Reducción de la dosis es probablemente necesaria para los pacientes con función renal normal, debido a que la claritromicina tiene un amplio marco terapéutico. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), la dosis de claritromicina es a la mitad. En los pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min la dosis debe reducirse en un 75% mediante el uso de una formulación adecuada de claritromicina.

Dosis de claritromicina superiores a 1 g/día no deben administrarse de forma concomitante con inhibidores de la proteasa.

Bloqueante de los canales de calcio:

Se recomienda precaución si la administración concomitante de claritromicina y bloqueadores del canal de calcio se metabolizan por el CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, amlodipino, diltiazem), debido al riesgo de hipotensión. Las concentraciones plasmáticas de claritromicina, así como bloqueadores de los canales de calcio pueden aumentar como resultado de la interacción. Hipotensión, bradiarritmias y acidosis láctica se han observado en los pacientes que toman claritromicina y verapamilo concomitantemente.

Itraconazol: Tanto itraconazol y claritromicina son sustratos e inhibidores de CYP3A, lo que resulta en una interacción medicamentosa bidireccional. La claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol, mientras que el itraconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de claritromicina. En un estudio de interacción, el AUC y la Cmáx de itraconazol fueron 1,9 veces durante el tratamiento concomitante. Si los dos fármacos se administran simultáneamente, los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos y síntomas de aumento o prolongado efecto farmacológico.

Saquinavir: Tanto saquinavir y claritromicina son sustratos e inhibidores de CYP3A. Se espera una interacción bidireccional tras la coadministración. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas de gelatina blanda, 1200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos dio como resultado que AUC y Cmax en estado estacionario de saquinavir fue de 177% y 187% más alto que cuando se administró saquinavir solo. El AUC y la Cmáx de claritromicina fueron aproximadamente 40% más alta que la claritromicina sola.

Ajuste de dosis no es necesaria si los dos fármacos se administran de forma concomitante durante un período más corto con las dosis/formulaciones estudiadas. Las interacciones observadas al usar saquinavir cápsulas de gelatina blanda no se aplican necesariamente a saquinavir cápsulas de gelatina dura. Las observaciones realizadas durante los estudios de interacción con saquinavir solo no se aplican a los efectos observados en el tratamiento con saquinavir/ritonavir. Si saquinavir se administra con ritonavir, claritromicina debe tener en cuenta el posible efecto de ritonavir sobre claritromicina.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: No se han realizado estudios toxicológicos con esomeprazol, claritromicina y amoxicilina en combinación.

Esomeprazol: Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo no revelaron riesgos especiales para los seres humanos. Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en animales con niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínicos y con posible relevancia para el uso clínico fueron los siguientes. Los estudios de carcinogenicidad en la rata con la mezcla racémica ha causado hiperplasia de células ECL y carcinoides ventriculares. Estos efectos gástricos en la rata son el resultado de una hipergastrinemia sostenida por un largo tiempo, secundaria a la producción de ácido, y se observa en las ratas con la administración a largo plazo de inhibidores de la secreción de ácido.

Amoxicilina:

No existen datos preclínicos de relevancia para la seguridad más allá de los que ya figuran en el presente inserto.

Claritromicina:

Claritromicina en ensayos in vitro e in vivo no mostraron efectos mutagénicos. Los estudios de reproducción han demostrado una mayor incidencia de aborto espontáneo con la administración de dosis, 2 veces superiores a la dosis clínica (iv, conejos) y 10 veces (vía oral, monos) a través de la dosis clínica. Las dosificaciones pueden estar relacionados con la toxicidad materna. Se informó que en los ratones tratados con altas dosis de claritromicina se produjo paladar hendido con incidencia variable (3-30%). Se observaron malformaciones cardiovasculares en ratas tratadas con dosis de 150 mg/kg/día.

ADVERTENCIAS: Durante el tratamiento con ULCEMEX Hp para la erradicación de H. pylori debe de interactuar todos los activos, los componentes de la triple terapia deben ser considerados. Claritromicina inhibe el CYP3A4 y la proteína transportadora P-glicoproteína. Esomeprazol inhibe la enzima CYP2C19. Por lo tanto, ULCEMEX Hp exacerbó las concentraciones plasmáticas de los fármacos cuyo metabolismo está catalizado por estas enzimas.

Esomeprazol: Si existe la presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida de peso significativo e involuntario, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis o melena), cuando se sospecha de úlcera gástrica o se ha diagnosticado cáncer debe excluirse, el tratamiento con ULCEMEX Hp puede aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico.

Infecciones gastrointestinales: El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a un ligero aumento de riesgo de infecciones gastrointestinales con Salmonella y Campylobacter.

Absorción de la vitamina B12: El esomeprazol, al igual que otros medicamentos antiacidos pueden reducir la absorción de la vitamina B12 (cianocobalamina) debido a la hipo o aclorhidria. Esto debe ser considerado en pacientes con reducción de las reservas corporales o factores de riesgo para la reducción de la absorción de vitamina B12 en el tratamiento a largo plazo.

Hipomagnesemia: Se ha reportado Hipomagnesemia grave en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones como esomeprazol. Los pacientes habían sido tratados durante al menos tres meses, y en la mayoría de los casos en un año. Pueden ocurrir signos graves de hipomagnesemia, como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareos y arritmias ventriculares, pero los síntomas pueden ser insidiosos y por lo tanto pueden ser pasados por alto. La mayoría de los pacientes con hipomagnesemia mejoraron después de la terapia con magnesio y mediante la interrupción del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. Cuando los pacientes esperan ser tratados con inhibidores de la bomba de protones durante más tiempo o cuando los pacientes que toman IBP en combinación con digoxina u otros fármacos que pueden causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), los niveles de magnesio deben medirse antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, monitoreados desde el inicio y durante el tratamiento.

Riesgo de fracturas: Los inhibidores de la bomba de protones, sobre todo si se utilizan en dosis altas y durante más tiempo (más de 1 año) pueden dar lugar a un ligero aumento del riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, especialmente en los ancianos o en pacientes con otros factores de riesgo conocidos. Los estudios observacionales sugieren que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo global de fracturas del 10 a 40%. Este aumento puede deberse en parte a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas actuales y una ingesta adecuada de calcio y vitamina D debe ser cumplida.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS): Inhibidores de la bomba de protones se asocian a casos muy raros de LECS. Si se producen lesiones, especialmente en áreas de la piel expuestas al sol, y si van acompañadas de artralgia, el paciente debe buscar atención médica tan pronto como sea posible y su médico debe considerar la interrupción de ULCEMEX Hp. Después de un tratamiento previo de uno u otros inhibidores de la bomba de protones puede aumentar el riesgo de LECS.

Combinación con otros fármacos: No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y atazanavir. Si la combinación de atazanavir con un inhibidor de bomba de protones es inevitable, debe de realizarse una estrecha monitorización clínica de la combinación, no debe superarse la combinación de la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir; esomeprazol 20 mg.

El esomeprazol es un inhibidor de CYP2C19. Cuando se inicia o finaliza el tratamiento con esomeprazol, la potencial interacción con fármacos metabolizados por CYP2C19 debe ser considerado. Se ha observado una interacción entre clopidogrel y omeprazol. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, el uso concomitante de esomeprazol y clopidogrel se debe evitar.

Sacarosa: La tableta gastro-resistente de esomeprazol contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa, la glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar ULCEMEX Hp.

Interferencia en las pruebas de laboratorio: Niveles mayores de cromogranina A (CGA) pueden interferir con las investigaciones para los tumores neuroendocrinos. Para evitar esta interferencia esomeprazol debe suspenderse por lo menos 5 días antes de las mediciones CGA.

Amoxicilina: Puede ocurrir alergia cruzada entre penicilinas y cefalosporinas. Se produce diarrea/colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile. Los pacientes con diarrea deben ser monitorizados cuidadosamente.

En los pacientes con reducción de la excreción de orina muy raramente se ha observado cristaluria, es preferible la administración parenteral. A altas dosis de amoxicilina se recomienda que se mantenga la producción de orinas y el consumo adecuado de líquidos, con el fin de reducir el riesgo de cristaluria.

Se ha comunicado raramente la prolongación el tiempo de protrombina en pacientes tratados con amoxicilina. Se debe realizar un seguimiento adecuado cuando se prescriben anticoagulantes de forma concomitante. Los ajustes en la dosis de los anticoagulantes orales pueden ser necesarios para mantener el nivel deseado de anticoagulación.

Claritromicina: Los médicos no deben recetar claritromicina a mujeres embarazadas sin sopesar los beneficios frente a los riesgos, en particular durante los primeros tres meses del embarazo.

Prolongación del intervalo QT: Durante el tratamiento con macrólidos, incluyendo claritromicina, se ha visto una repolarización prolongada del corazón y prolongación del intervalo QT, dando lugar a un riesgo de desarrollar arritmias cardíacas y torsades de pointes. Debido a que estas situaciones pueden conducir a un mayor riesgo de arritmia ventricular (incluyendo torsades de pointes), claritromicina se debe utilizar con precaución en los siguientes pacientes:

• Pacientes con enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca grave, alteraciones de la conducción o bradicardia clínicamente significativa.

• Pacientes con alteraciones electrolíticas como hipomagnesemia. La claritromicina no debe administrarse a pacientes con hipopotasemia.

• Pacientes que están tomando otros medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QT.

• La administración concomitante de claritromicina con astemizol, cisaprida, pimozida, o terfenadina está contraindicada.

• Claritromicina no debe utilizarse en pacientes con prolongación del intervalo QT congénita, adquirida o documentada, o antecedentes de arritmia ventricular.

Se recomienda precaución en insuficiencia renal moderada o grave.

Claritromicina se excreta principalmente por vía hepática, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha informado de casos de insuficiencia hepática con resultado de muerte. Algunos pacientes pueden haber tenido una enfermedad del hígado, o usado otros fármacos hepatotóxicos. Los pacientes deben ser advertidos de suspender el tratamiento y contactar con su médico si aparecen signos y síntomas de la enfermedad hepática como por ejemplo anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o sensible abdomen.

Se ha informado toxicidad en el tratamiento concomitante de claritromicina y colchicina, sobre todo en pacientes de edad avanzada y en algunos casos asociados con la insuficiencia renal. Se han reportado víctimas mortales en tales pacientes. Está contraindicado el tratamiento concomitante con claritromicina y colchicina.

Se debe tener precaución cuando se co-administran con claritromicina y triazolobenzodiazepinas por ejemplo, triazolam y midazolam administrado por vía intravenosa o por vía oral.

Se debe tener precaución cuando hay co-tratamiento entre fármacos ototóxicos y claritromicina, especialmente con aminoglucósidos. El control de la función de equilibrio y la audición se debe realizar durante y después del tratamiento.

El tratamiento con agentes antibacterianos que afectan a la flora normal del intestino, puede conducir al sobrecrecimiento de Clostridium difficile.  Diarrea asociada a Clostridium difficile. (DACD), incluyendo colitis pseudomembranosa ha sido reportada con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo macrólidos, y puede variar en severidad de leve a potencialmente mortal. DACD debe considerarse en todos los pacientes con diarrea después del tratamiento antibiótico.

Es necesaria una cuidadosa historia médica, ya que se ha informado que se llega a producir DACD después de dos meses de la finalización del tratamiento con antibióticos. La interrupción del tratamiento con claritromicina debe ser considerado independientemente de la indicación. Debe llevarse a cabo los ensayos microbiológicos e iniciar un tratamiento apropiado. Los fármacos que inhiben el peristaltismo deben ser evitados.

En caso de reacciones de hipersensibilidad agudas y graves tales como anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y si se quiere CURAR, se debe suspender de inmediato el tratamiento con claritromicina e iniciarse inmediatamente un tratamiento adecuado.

Claritromicina es un inhibidor del CYP3A4 y sólo debe utilizarse con precaución durante el tratamiento con otros fármacos que inducen el CYP3A4.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas): El uso concomitante de claritromicina con lovastatina, atorvastatina o simvastatina está contraindicado. Se debe tener precaución cuando se prescriba claritromicina con otras estatinas. Se ha reportado rabdomiolisis cuando se utilizó concomitantemente claritromicina con estatinas. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de miopatía. Se recomienda la dosis más baja posible de estatina si el uso concomitante de claritromicina y estatinas no se puede evitar. El uso de estatinas que no depende del metabolismo de CYP3A (por ejemplo fluvastatina) debe ser considerado.

Agentes hipoglucémicos orales/Insulina: El uso concomitante de claritromicina y agentes hipoglucémicos orales (por ejemplo sulfonilureas) y/o insulina puede dar lugar a hipoglucemia significativa. Se recomienda monitorizar cuidadosamente la glucosa.

Anticoagulantes orales: Existe el riesgo de hemorragia grave y significativo aumento en el Ratio Internacional Normalizado (INR) y el tiempo de protrombina (PT) con el uso concomitante de claritromicina y la warfarina. Una monitorización frecuente de INR y PT se hará por el uso concomitante de claritromicina y anticoagulantes orales.

El uso de todos los antibióticos, incluyendo Claritromicina, puede dar lugar a organismos resistentes a los antibióticos.

Hay un riesgo de resistencia cruzada entre la claritromicina y otros macrólidos así como lincomicina y clindamicina.

PRECAUCIONES

Embarazo: No hay datos disponibles acerca del tratamiento de mujeres embarazadas con ULCEMEX Hp. No se han realizado estudios de reproducción en animales con la combinación de esomeprazol, amoxicilina y claritromicina.

ULCEMEX Hp debe utilizarse sólo después de una consideración especial durante el embarazo.

Esomeprazol: Los datos clínicos sobre el uso de esomeprazol durante el embarazo son insuficientes. Los datos epidemiológicos de un mayor número de embarazos expuestos a racemato de omeprazol no sugieren malformaciones o fetotoxicidad. Los estudios en animales con esomeprazol no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el desarrollo embrión/fetal. Los estudios en animales con la mezcla racémica no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo postnatal. Se debe tener precaución cuando esomeprazol se prescribe a mujeres.

Una cantidad moderada de datos sobre mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 resultados de embarazos) indican toxicidad neonatal o malformaciones del feto con el uso de esomeprazol.

Los estudios en animales no indican toxicidad reproductiva perjudiciales directos o indirectos.

Amoxicilina: Amplios datos clínicos sugieren que la amoxicilina no es un mayor riesgo de daño fetal.

Claritromicina: La seguridad de claritromicina durante el embarazo no ha sido establecida. Los estudios en ratones, ratas, conejos y monos han demostrado que los efectos sobre el desarrollo embrionario y fetal no se pueden descartar. Claritromicina no debe prescribirse a mujeres embarazadas sin una cuidadosa evaluación del riesgo/beneficio, esto especialmente se debe considerar durante el primer trimestre.

Lactancia: ULCEMEX Hp no deberá utilizarse durante la lactancia.

Esomeprazol: No se sabe si esomeprazol se excreta en la leche humana. No hay suficiente información sobre los efectos de esomeprazol en recién nacidos/bebés. El esomeprazol no debe utilizarse durante la lactancia.

Amoxicilina: La amoxicilina se excreta en la leche materna, pero el riesgo de que afecte al niño, parece poco probable a dosis terapéuticas. La amoxicilina puede ser utilizada por mujeres lactantes.

Claritromicina: La seguridad del tratamiento con claritromicina durante la lactancia no ha sido establecida. La claritromicina no debe ser administrada a mujeres que estén dando de lactar, ya que se excreta en la leche humana.

Fertilidad

Esomeprazol: Los estudios en animales con la mezcla racémica de omeprazol, administrado por vía oral, no mostraron efectos con respecto a la fertilidad.

Claritromicina: Los estudios en ratas macho y hembra han demostrado que la dosis diaria de 150 a 160 mg/kg/día no dio lugar a efectos no deseados en el ciclo estral, fertilidad, nacimiento, el número de crias y descendencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Cada dosis está compuesta por 4 unidades que incluyen:

— 2 Tabletas recubiertas de amoxicilina

— 1 Comprimido gastrorresistente de esomeprazol

— 1 Tableta recubierta de claritromicina

Deberán ser tomados simultáneamente dos veces al día durante una semana y tragarse enteros con al menos medio vaso de líquido.

Las tabletas gastrorresistentes de esomeprazol no se deben masticar ni triturar. Para los pacientes con dificultades para tragarlos, se puede dispersar en medio vaso de agua (sin gas). No debe de utilizar otros líquidos para disolver el recubrimiento entérico. Remueva hasta que se disuelve la tableta y beber dentro de los 30 minutos. Enjuague con medio vaso de agua para obtener todos los gránulos. Los gránulos no deben masticarse ni triturarse.

Pacientes con insuficiencia renal:

Un ajuste de dosis es necesario para los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La combinación no es adecuada para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).

Pacientes con insuficiencia hepática:

Un ajuste de dosis es necesario para los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La combinación no es adecuada para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes ancianos:

Un ajuste de la dosis es necesario para pacientes de edad avanzada.

Niños y jóvenes:

ULCEMEX Hp no se debe administrar a niños porque no hay datos disponibles.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS

Esomeprazol: La experiencia de sobredosis intencional es muy limitada. Los síntomas descritos en relación con 280 mg fueron síntomas gastrointestinales y debilidad. Las dosis únicas de 80 mg fueron bien toleradas. No se conoce antídoto específico. El esomeprazol es ampliamente unido a proteínas y, por tanto, no es fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y se debe tomar medidas generales de soporte.

Amoxicilina: Toxicidad: Grandes dosis son bien toleradas Las reacciones agudas se debe principalmente a la hipersensibilidad. 7 gramos de amoxicilina por vía oral en pacientes de 3 años de edad, resultaron en la intoxicación grave (nefropatía).

Síntomas: Las reacciones tóxicas; náuseas, vómitos, diarrea, alteraciones electrolíticas, disminución de la conciencia, fasciculaciones musculares, mioclonías, convulsiones, coma, reacciones hemolíticas, insuficiencia renal, acidosis. Cristaluria, en algunos casos con insuficiencia renal, se han observado.

En casos excepcionales, el choque anafiláctico puede ocurrir dentro de 20 a 40 minutos.

Tratamiento: lavado gástrico Si es necesario, el carbón vegetal. El tratamiento sintomático. En casos severos, la hemoperfusión o hemodiálisis tratamiento de la anafilaxia: Epinefrina (adrenalina) 0,1-0,5 mg por vía intravenosa lenta, hidrocortisona 200 mg por vía intravenosa, posiblemente prometazina 25 mg por vía intravenosa, líquido, corrección de la acidosis.

Claritromicina: La experiencia limitada de sobredosis. Probablemente baja toxicidad aguda. Grandes cantidades de claritromicina puede producir efectos adversos gastrointestinales. Los posibles síntomas incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Un paciente con antecedentes de trastorno bipolar tomó 8 gramos de claritromicina y tiene efectos secundarios en forma de trastorno mental, comportamiento paranoide, hipopotasemia e hipoxemia.

Cuando las reacciones adversas son debidas a sobredosis, se debe buscar la rápida eliminación del fármaco no absorbido y tratamiento de apoyo. Si es necesario, utilizar lavado gástrico y carbón activado. Como no se espera que con otros macrólidos de los niveles séricos de claritromicina se ven afectados por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

EFICACIA CLÍNICA

En dos estudios con ranitidina como comparador, esomeprazol mostró un mejor efecto que la ranitidina en la curación de las úlceras gástricas en pacientes que utilizan AINE, incluyendo los COX-2 selectivos.

En dos estudios, esomeprazol demostró un mejor efecto que el placebo en la prevención gástrica asociada a AINE y úlceras duodenales en pacientes (mayores de 60 y con o sin anterior úlceras duodenales gástricas) tratados con los AINE, incluyendo COX-2 selectivos.

Amoxicilina: Amoxicilina es una penicilina que funciona mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana. El efecto antibacteriano se correlaciona mejor con el tiempo que permanece el antibiótico en concentraciones que exceden al CIM de la bacteria. La amoxicilina tiene efecto bactericida.

Claritromicina: Contiene claritromicina, un macrólido semi-sintético y derivado de la eritromicina A. El efecto antibacteriano es bacteriostático y se consigue mediante la unión a los ribosomas de las bacterias que causan la inhibición de la síntesis de proteínas.

La resistencia se produce (10.1%) en el Helicobacter pylori.

El metabolito activo 14-OH-claritromicina ejerce in vitro, junto con el compuesto padre un efecto aditivo. Claritromicina tiene un efecto bactericida sobre Helicobacter pylori. El efecto aumenta con el aumento de pH.

Resistencia cruzada se produce entre todos los macrólidos y azitromicina. Algunas resistencias cruzadas entre macrólidos y clindamicina.

La resistencia puede variar geográficamente y la información acerca de las condiciones locales de resistencia debe ser obtenida a través del laboratorio de microbiología local.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacénese a temperatura no mayor a 30 °C. Proteger de la luz.

FARMINDUSTRIA S.A.

Teléfono: 2212100

farmacovigilancia@farmindustria.com.pe

PERIODO DE VALIDEZ: 24 meses

Advertencia sobre la fecha de expiración: No sobrepasar la fecha de vencimiento del producto, la cual está indicada en los envases que contienen al producto