COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

UNASYN®, tabletas recubiertas: sultacimicilina tosilato.

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene: Sultamicilina tosilato, equivalente a sultamicilina 375 mg; excipiente c.s.p. 1 tableta.

FORMA FARMACÉUTICA: UNASYN® (Sultamicilina) 375 mg, tabletas recubiertas

INDICACIONES: Sultamicilina es eficaz contra una variedad de bacterias Gram positivas y Gram negativas, donde se incluye Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas penicilinoresistentes y algunas meticilino-resistentes); Streptococcus pneumoniae y otras clases de estreptococos, Enterococos faecalis; Haemophilus influenzae y Haemophilus parainfluenzae (cepas positivas y negativas para betalactamasa); Moraxella catarrhalis; E. coli (la mayoría de las cepas); tipos de Klebsiella (la mayoría de las cepas), tipos de Proteus (indol-positivas e indolnegativas), tipos de Enterobacter (aparte de Enterobacter cloacae); Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis; Anaerobios incluyendo Bacteroides fragilis.

Observación: La sultamicilina no es efectiva contra Pseudomonas aeruginosa.

UNASYN® oral es ideal para el tratamiento de infecciones que son causadas por bacterias susceptibles a la sultamicilina, por ejemplo, infecciones:

• De las vías respiratorias superiores e inferiores, incluyendo sinusitis, otitis media, faringitis/amigdalitis (mientras no puedan ser tratadas con penicilina V ni con sus sales), neumonía y bronquitis.

• De los riñones y las vías urinarias.

• De la piel y los tejidos blandos.

Además, UNASYN® está indicado en el tratamiento de gonorrea no complicada, así como en pacientes que necesitan un tratamiento ulterior con sultamicilina luego de una terapia intravenosa o intramuscular con sulbactam/ampicilina (UNASYN®).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Después de la administración oral, sultamicilina se hidroliza durante el proceso de absorción , de tal modo que el sulbactam y la ampicilina se presenta en una relación molar de 1:1 en el torrente sanguíneo (375 mg de sultamicilina equivalen a 147 mg de sulbactam y 220 mg de ampicilina). Mediante la esterificación, se posibilita una elevada biodisponibilidad oral de ambos componentes.

Las concentraciones del nivel sérico de ampicilina después de la aplicación de UNASYN® oral prácticamente se duplican tan altamente como después de una dosis oral igual de ampicilina.

Los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis individuales de sultamicilina en personas sanas se incluyen en la Tabla 1.

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis individuales de sultamicilina en personas sanas

En pacientes de edad avanzada y aquellos con función renal disminuida, la vida media se prolonga. Por ello, en prematuros y recién nacidos hay que contar con una disponibilidad reducida para la excreción de sultamicilina. Dado el caso, debe reducirse la dosis (ver Dosificación).

La excresión de sulbactam y ampicilina se retarda de la misma manera de tal modo que las concentraciones de sulbactam respecto a la ampicilina se mantienen constantes.

Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta tanto de sulbactam como de ampicilina después de una administración oral de sultamicilina es de aproximadamente 80 a 85%. La biodisponibilidad de sultamicilina no se encuentra bajo la influencia de la ingesta previa de alimentos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Sultamicilina es un ester oralmente administrable, hecho de ampicilina y el inhibidor de betalactamasas sulbactam que se divide rápidamente en sus componentes en el cuerpo.

La ampicilina es una aminopenicilina semisintética que no se fija a bectalactamasa. El sulbactam es un inhibidor de bectalactamasa aplicable en su estructura a la ampicilina y otras penicilinas.

Código ATC: J01CR04

Forma de acción: El mecanismo de acción de la ampicilina consiste en la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana (en la fase de crecimiento) mediante el bloqueo de proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), como por ejemplo, transpeptidasas. De ahí, resulta un efecto bactericida.

En combinación con sulbactam, se inhibe la inactivación de la ampicilina por parte de ciertas bectalactamasas. El sulbactam protege la ampicilina de la desintegración por la mayoría de bectalactamasas de estafilococos, así como algunas bectalactamasas codificadas por plasmidios (por ejemplo, TEM, OXA, SHV, CTX-M ) y ciertas bectalactamasas codificadas por cromosomas de bacterias Gram negativas. Estas betalactamasas están presentes, por ejemplo, en Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis y Haemophilus influenzae. El espectro de acción antibacteriano de la ampicilina se amplía a bacterias cuyas betalactamasas pueden ser inhibidas por el sulbactam.

Relación entre la farmacocinética y la farmacodinámica: La eficacia depende esencialmente de la duración del tiempo durante el cual el nivel de sustancia activa de ampicilina está por encima de la concentración inhibitoria mínima del patógeno (CIM).

Mecanismos de resistencia: La resistencia a la ampicilina/sulbactam puede deberse a los siguientes mecanismos:

• Inactivación causada por bectalactamasas: Ampicilina/sulbactam no posee actividad suficiente contra las bacterias formadoras de bectalactamasas, cuyas bectalactamasas no son inhibidas por sulbactam;

• Afinidad reducida de PBPs por la ampicilina: La resistencia adquirida en neumococos y otros estreptococos ante amoxicilina/ácido clavulánico se remite a modificaciones de PBPs existentes como consecuencia de una mutación. Los estafilococos resistentes a meticilina (oxacilina) son resistentes debido a la formación de PBPs adicionales con afinidad disminuida por la ampicilina y todos los demás antibióticos betalactámicos.

• La penetración insuficiente de la ampicilina a través de la pared celular externa en bacterias Gram negativas, puede conllevar a que los PBPs no se inhiban suficientemente.

• Mediante bombas eyectoras, la ampicilina puede ser activamente transportada fuera de las células.

Existe resistencia cruzada parcial o completa de ampicilina/sulbactam con la penicilinas, las cefalosporinas, así como otras combinaciones de inhibidores bectalactámicos/de betalactamasas.

Valores límite: El ensayo de ampicilina/sulbactam se realiza utilizando una serie de diluciones de ampicilina en presencia de una concentración constante de 4 mg/l de sulbactam. Se determinaron las concentraciones inhibidoras mínimas que se indican a continuación para gérmenes sensibles y resistentes:

Valores Límite según EUCAST
(Comité Europeo sobre ensayos de susceptibilidad antimicrobiana)

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Debido al peligro de un choque anafiláctico, UNASYN® está contraindicado en pacientes con historia de reacción alérgica a cualquiera de las penicilinas. Antes del inicio de un tratamiento con UNASYN®, hay que averiguar con cuidado sobre reacciones de hipersensibilidad a la cefalosporina y demás alérgenos ya que estas reacciones son más propensas de ocurrir en estos pacientes que reciben terapia con UNASYN®.

Los pacientes con mononucleosis infecciosa o leucemia linfática, no deben recibir tratamiento con UNASYN® oral para infecciones bacterianas concomitantes, ya que estos pacientes con más frecuencia tienden a presentar reacciones dermatológicas masivas.

En casos de alteraciones severas de las paredes estomacales acompañadas de vómitos y diarrea, no está indicado el uso oral de UNASYN® oral ya que no se garantiza una absorción suficiente.

En infantes con diarreas recidivantes, no debe usarse UNASYN® oral, con excepción de una introducción corta de tratamiento parenteral con UNASYN®.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA: Los resultados previos de ensayos no arrojaron ninguna señal respecto a un efecto nocivo para el embrión. No existen experiencias en seres humanos. Hasta un esclarecimiento definitivo, únicamente debe usarse UNASYN® oral durante la gestación en caso de que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial.

La ampicilina y el sulbactam pasan en bajas concentraciones a la leche materna. El uso de sultamicilina en una mujer durante la lactancia puede causar en el lactante sensibilización, diarrea, candidiasis y exantema. Por lo tanto , no se recomienda el uso de sultamicilina en mujeres durante la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y LA CAPACIDAD PARA MANEJAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y la capacidad para manejar maquinaria.

EFECTOS SECUNDARIOS: Las frecuencias de los efectos secundarios están basados en las siguientes categorías:

• Muy frecuente (≥1/10)

• Frecuente (≥1/100 a < 1/10)

• Ocasional (≥1/1000 a < 1/100)

• Rara vez (≥1/10 000 a < 1/1000)

• Muy rara vez (< 1/10 000)

• Se desconoce (la frecuencia en base a los datos disponibles no es cuantificable)

• Enfermedades de las vías respiratorias, la cavidad torácica y el mediastino: Se observó disnea con frecuencia desconocida.

• Enfermedades del tracto gastrointestinal: Entre los efectos secundarios observados con más frecuencia se encuentran molestias gastrointestinales, como heces sueltas o diarrea. Con frecuencia, se observaron náuseas y dolor de estómago. En algunos casos, se observó vómitos y glositis*. Rara vez se observó enterocolitis. Se presentó con frecuencia desconocida meteorismo, molestias en la boca del estómago, boca seca, melena, disgeusia, estomatitis, lengua villosa negra* y enterocolitis hemorrágica. En caso de diarreas severas y continuas, hay que pensar en una colitis pseudomembranosa causada por antibióticos que rara vez aparece y puede ser de riesgo vital. Por eso, en estos casos, hay que suspender UNASYN® oral de inmediato e introducir un tratamiento adecuado (por ejemplo, vancomicyn oral 4 x 250 mg diarios); los preparados reductores de la peristalsis están contraindicados.

• Trastornos dermatológicos y del tejido subcutáneo (véase también “Enfermedades del sistema inmune”): Ocasionalmente pueden aparecer exantemas, dermatitis, prurito, laceraciones de las mucosas (por ejemplo, estomatitis glositis, lengua villosa negra) y otras reacciones dermatológicas. En la mayoría de los casos, estas molestias son de naturaleza leve y no requieren interrupción del tratamiento.

El típico exantema masivo de la ampicilina que aparece 5 a 11 días después del inicio del tratamiento, conlleva a otros tratamientos con derivados de penicilina.

• Alteraciones de la musculatura esquelética, y el tejido conjuntivo: Con frecuencia desconocida, se observó artralgia.

• Alteraciones del metabolismo y la alimentación: Con frecuencia desconocida, se observó anorexia.

• Enfermedades del sistema inmune: Son posibles reacciones alérgicas (por ejemplo, exantema urticaria, exantema máculopapular morbiliforme). Cuando aparezcan tales síntomas, suspender el medicamento y consultar con el médico.

Una reacción inmediata en la piel en forma de exantema urticaria significa mayormente una alergia real a la penicilina y requiere interrupción forzosa del tratamiento.

Con frecuencia desconocida, se presentan reacciones anafilactoides hasta choque anafiláctico, tales como angioedema.

Las manifestaciones severas de hipersensibilidad aguda pueden manifestarse como: angioedema, tumefacción lingual, inflamación de la faringe con obstrucción de las vías respiratorias, reacciones dermatológicas severas, palpitaciones, dificultad para respirar, fiebre medicamentosa, enfermedad sérica y nefritis, hipotensión arterial, reacción anafilactoide, choque anafiláctico). En caso de aparición de estos signos, buscar asistencia médica bajo cualquier circunstancia.

Rara vez, se presentan síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema exudativo multiforme o dermatitis exfoliativa.*

Con frecuencia desconocida, se observó eritema, prurito y reacciones dermatológicas.

Entre una infección fúngica y la penicilina puede existir una propiedad antígena, de tal modo que en las personas que tienen o tuvieron una infección fúngica en la piel, no hay que excluir reacciones de hipersensibilidad tanto con la primera administración de penicilina como en un segundo contacto.

* Los efectos secundarios en cursiva están asociadas con el uso de ampicilina y/o sulbactam/ampicilina en la vía IM/IV.

• Enfermedades de la sangre y el sistema linfático: En algunos casos, se informó trombocitopenia*. En algunos casos, puede presentarse una mielosupresión bajo el tratamiento con UNASYN® oral. Se presentaron con frecuencia desconocida alteraciones del nivel sanguíneo, tales como pancitopenia, agranulositosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica, anemia, eosinofilia, púrpura trombocitopenica *, así como prolongación del tiempo de sangrado y del tiempo de protrombina. Estas manifestaciones son reversibles.

• Trastornos del sistema nervioso: Con el tratamiento con UNASYN® oral, en algunos casos se informó cansancio, cefaleas y mareos. En algunos casos, se observaron convulsiones cerebrales* y aturdimiento que pueden aparecer con todas las penicilinas debido a niveles séricos muy elevados. Por ello, hay que observar sobre todo la dosificación cuando hay función renal disminuida (véase la Tabla 4.2). Con frecuencia desconocida, se observaron manifestaciones neurotóxicas.

• Enfermedades de los vasos sanguíneos: Con frecuencia desconocida, se observó vasculitis alérgica.

• Enfermedades hepáticas y biliares: En raros casos, se observó hiperbilirubinemia*. En algunos casos, se informan incrementos transitorios de los valores en enzimas hepáticas (SGTP, SGOT) y bilirrubinemia. Con frecuencia desconocida, se presentó aspartato aminotransferasas y alanina aminotransferasas elevadas, ictericia*, alteraciones de la función hepática.

• Enfermedades de los riñones y vías urinarias: En raros casos, puede llegarse a nefritis intersticial.

• Infecciones y enfermedades parasitarias: Al igual como con muchos otros antibióticos, es posible una sobrepoblación de microorganismos resistentes incluyendo hongos . Por ello, hay que observar algunos síntomas y dado el caso iniciar la terapia adecuada.

Con frecuencia desconocida, se observó Candidiasis y resistencia a patógenos.

• Enfermedades generales y molestias en el lugar de aplicación: En algunos casos, se observó fatiga y con frecuencia desconocida inflamación de las mucosas.

Es de esperarse que los efectos secundarios observados con un tratamiento con ampicilina también se presenten con el tratamiento con UNASYN® oral.

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS Y OTRAS INTERACCIONES: Las interacciones que se mencionan a continuación entre este medicamento y otros fármacos son importantes:

Otros antibióticos o quimioterapia: UNASYN® oral no debe combinarse con otros agentes bacteriostáticos quimioterapéuticos ni antibióticos como por ejemplo, tetraciclina, eritromicina, sulfonamidas o cloranfenicol, ya que es posible una reducción del efecto.

Alopurinol: En pacientes con gota que reciben tratamiento con alopurinol, cuando reciban tratamiento concomitante con UNASYN® oral, se incrementa la probabilidad de aparición de reacciones dermatológicas.

Anticoagulantes: Las alteraciones de agregación plaquetaria y el tiempo de protrombina que aparecen con el uso de penicilina se incrementan con la administración concomitante de anticoagulantes.

Metotrexato: La administración concomitante de metotrexato y penicilina conlleva a un aclaramiento disminuido de metotrexato y por ende a toxicidad incrementada por metotrexato. Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando hay que considerar una administración incrementada y prolongada de leucovorina.

Probenecid: La administración concomitante de probenecida conlleva, como consecuencia de una inhibición de la segregación renal (secreción tubular) a concentraciones más altas y prolongadas de ampicilina y sulbactam en suero y concentraciones de ampicilina en la bilis.

Anticonceptivos hormonales: Bajo la terapia con aminopenicilinas, en raros casos puede cuestionarse la seguridad del efecto anticonceptivo de los anticonceptivos hormonales. Por ello, se recomienda aplicar en forma adicional medidas anticonceptivas no hormonales.

Antirreumático no esteroideos: El ácido acetilsalicílico, la indometacina y la fenilbutazona pueden prolongar la eliminación de las penicilinas.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Mientras que la glucogénesis reversibles se observó en los animales de laboratorio, no se espera que este fenómeno de la dosis y tiempo dependiente se desarrolle en las dosis terapéuticas y sus correspondientes niveles plasmáticos alcanzados durante los períodos relativamente cortos de combinación de ampicilina/sulbactam de la terapia en el hombreNo se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. Ampicilina y sulbactam, los componentes individuales de sultamicilina, dieron negativo para mutagénesis.

Se han desarrollado estudios de reproducción en ratones y ratas con dosis superiores a la dosis humana y no hay evidencia de deterioro en la fertilidad o daño al feto causado por sultamicilina.

Sin embargo no hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas.

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LLD basado en BoH Alemania. (28/09/2011)

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES PARA EL USO: Por razones de seguridad, en una terapia que dure más de una semana, deben verificarse los valores de enzimas hepáticas y el metabolismo de carbohidratos, aunque el uso de UNASYN® oral en diabéticos no tenga un efecto clínico relevante sobre la disponibilidad de glucosa.

En el caso de terapias de larga duración (más de 14 días), deber realizarse controles regulares del nivel sanguíneo, así como de la función renal.

Al igual que con cualquier tratamiento con antibióticos, debe observarse la presencia de signos de un crecimiento excesivo de gérmenes no deseados (incluidos hongos). Apenas aparezca una infección causada por estos organismos, debe descontinuarse el preparado y/o introducirse una terapia adecuada.

El tratamiento con UNASYN® oral puede influir en los exámenes de laboratorio que se mencionan a continuación: los métodos no enzimáticos para determinación de azúcar en orina pueden arrojar un resultado positivo. La prueba de urobilinógeno puede estar alterada. Después del uso de ampicilina en mujeres embarazadas, pudo observarse una disminución efímera de la concentración plasmática de diferentes estrógenos. Este efecto también podría aparecer con el tratamiento con UNASYN® oral.

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluido Unasyn oral, se informó de la aparición de diarreas asociadas a clostridium difficile. Desde la aparición, estas molestias variaron desde una diarrea leve hasta una colitis con resultado letal. El tratamiento con antibióticos altera la flora intestinal normal, lo que puede conllevar a un incremento de C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B que contribuyen con el desarrollo de diarreas asociadas a Clostridium difficile. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxinas están asociadas a una morbilidad y mortalidad muy elevadas, ya que infecciones similares pueden ser resistentes al tratamiento respecto a una terapia con antibióticos y eventualmente sea necesario realizar una colectomía. Por lo tanto, debe considerarse una diarreas asociadas a Clostridium difficile en todos los pacientes en los que aparece una diarrea después del uso de antibióticos. Aquí debe conducirse una anamnesia medicamentosa meticulosa puesto que puede aparecer una diarreas asociadas a clostridium difficile incluso dos meses después de la administración de una terapia con antibióticos.

Los pacientes con problemas hereditarios no comunes como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben recibir UNASYN® oral tabletas recubiertas.

DOSIFICACIÓN: La dosificación recomendada para adultos con un peso corporal mayor de 30 kg es 375 a 750 mg de sultamicilina (1 a 2 tabletas recubiertas 2 veces al día.

Para el tratamiento de gonorrea no complicada, puede administrarse UNASYN® como dosis única oral de 2,25 g (= 6 tabletas recubiertas). Además, en este caso debe incluirse 1 g de probenecid, para alcanzar un nivel sérico continuo más prolongado de las sustancias activas.

En el caso de pacientes con función renal severamente disminuida, la cinética de eliminación de sulbactam y ampicilina son igualmente retardados.. Los intervalos de dosis de UNASYN® deben prolongarse en estos pacientes en conformidad con el procedimiento estándar de la terapia con ampicilina.

Recomendación de posología para pacientes con función renal disminuida

Forma de administración: UNASYN® puede tomarse junto con las comidas ó entre comidas. La duración del tratamiento depende del estadio de la enfermedad. Según la gravedad de la infección, la duración del tratamiento en general es de 5 a 14 días. En casos graves de enfermedad, se puede prolongar el tratamiento por más tiempo. El tratamiento debe continuarse hasta 48 horas después de la desaparición de la fiebre y otros síntomas patológicos

En el caso de tratamiento de infecciones causadas por estreptococos ß- hemolíticos, por razones de seguridad, se indica una ampliación de la terapia de por lo menos 10 días para evitar complicaciones ulteriores, tales como fiebre reumática, glomerulonefritis.

UNASYN® tabletas recubiertas: Las tabletas recubiertas deben tomarse en la medida de lo posible con el cuerpo en posición erguida y junto con líquidos a fin de evitar lesiones eventuales del esófago en casos de pacientes con reposos prolongados.

SOBREDOSIS: Sólo existe experiencias limitadas en humanos sobre la toxicidad aguda de ampicilina/sulbactam. En caso de sobredosis, pueden presentarse síntomas correspondientes al perfil de efectos secundarios de UNASYN® oral (ver Efectos secundarios). En tales casos, estos efectos secundarios descritos pueden observarse con más frecuencia y más énfasis. A dosis muy altas, los antibióticos betalactámicos pueden conllevar a convulsiones (epilépticas) cerebrales. Ya que la ampicilina y el sulbactam son hemodialisables, en caso de sobredosis en pacientes con función renal disminuida, puede obtenerse una eliminación mayor mediante hemodiálisis.

Rara vez, pero de riesgo vital agudo es la aparición de un choque anafiláctico que no representa ningún envenenamiento propiamente dicho.

Terapia: Sedación con diazepam en caso de convulsiones debido a sobredosis. En caso de choque anafiláctico, aplicación inmediata de las medidas de soporte respectivas.