FÓRMULA:

VASOTENAL EZ

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Simvastatina 10 mg; ezetimiba 10 mg; excipientes c.s.

VASOTENAL EZ 20/10

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Simvastatina 20 mg; ezetimiba 10 mg; excipientes c.s.

LISTA DE EXCIPIENTES:

VASOTENAL EZ: Butilhidroxianisol, ácido ascórbico, ácido cítrico anhidro, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio CI 77891, triacetina y polietilenglicol 6000.

VASOTENAL EZ 20/10: Butilhidroxianisol, ácido ascórbico, ácido cítrico anhidro, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio CI 77891, triacetina, carmín de cochinilla laca alumínica (CI 75470), FD&C rojo N° 40 laca alumínica (CI 16035), polietilenglicol 6000.

Para reportar reacciones adversas probables, por favor contacte a Laboratorios Roemmers S.A. Tlf: 462-1616 Anexo 274 O ESCRÍBANOS A farmacovigilancia@pe.roemmers.com

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LABORATORIOS ROEMMERS S.A.

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Magdalena del Mar, Telf.: 462-1616
Lima 17 - Perú

CONSERVACIÓN DEL PRODUCTO:

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Conservar a temperatura inferior a 30 ºC.

Mantener en su envase original hasta su utilización

No utilice si observa signos de deterioro del envase o del contenido del mismo.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

INDICACIONES:

Aceptado:

• Hiperlipidemia (tratamiento): La combinación de ezetimiba y simvastatina está indicado en el tratamiento adjunto a la dieta para la reducción de los valores elevados de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteina B, triglicéridos y colesterol no HDL y la elevación del colesterol HDL, en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar o no familiar) o hiperlipidemia mixta.

Asimismo, la combinación de ezetimiba y simvastatina está indicada como tratamiento adjunto de otras terapias para la reducción de lípidos (p. ej., aféresis de LDL), o si estos tratamientos no están disponibles, en la reducción de los valores elevados de colesterol total y colesterol LDL, en pacientes con hipercolesterolemia homocigótica familiar (HoFh).

Para información adicional sobre las guías terapéuticas relacionadas al tratamiento de la hiperlipidemia, vea el Apéndice III USP-DI.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

El tratamiento con agentes que modifican los lípidos debe ser sólo un componente de la intervención de múltiples factores de riesgo en individuos con riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a hipercolesterolemia. El tratamiento farmacológico está indicado como adyuvante de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas han sido inadecuadas por sí solas.

Hiperlipidemia primaria: VASOTENAL EZ está indicado para la reducción de niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de las lipoproteínas de no alta densidad (no -HDL-C), y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hiperlipidemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH): VASOTENAL EZ está indicado para la reducción de los niveles elevados de C-total y C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, como un complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o si tales tratamientos no están disponibles.

Limitaciones de uso: No se ha establecido ningún beneficio incrementado de Ezetimiba/Simvastatina en la morbimortalidad cardiovascular por encima de la demostrada para la simvastatina.

Ezetimiba/Simvastatina no ha sido estudiado en dislipidemias de Fredrickson tipo I, III, IV y V.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

El colesterol en plasma se deriva de la absorción intestinal y de la síntesis endógena. VASOTENAL EZ contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos reductores de lípidos con mecanismos de acción complementarios. VASOTENAL EZ reduce C-total, C-LDL, Apo B, TG, y no HDL-C elevados; y aumenta el HDL-C a través de la inhibición dual de la absorción y síntesis del colesterol.

Ezetimiba: La ezetimiba reduce el colesterol en sangre mediante la inhibición de la absorción de colesterol por el intestino delgado. El objetivo molecular de ezetimiba ha demostrado ser el transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que está implicado en la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles. En un estudio clínico de 2 semanas en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54%, en comparación con el placebo. La ezetimiba no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E y no afectó la producción suprarrenal de hormonas esteroideas.

El ezetimibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, conduciendo a una disminución en el paso de colesterol intestinal al hígado. Esto causa una reducción de las reservas hepáticas de colesterol y un aumento en el aclaramiento de colesterol de la sangre; este mecanismo distintivo es complementario al de las estatinas.

Simvastatina: La simvastatina es un profármaco y se hidroliza a su forma ß-hidroxiácido activo, simvastatina ácida, después de la administración. La simvastatina es un inhibidor específico de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitante de la tasa en la ruta biosintética del colesterol. Además, la simvastatina reduce las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los TG; y aumenta HDL-C.

CONTRAINDICACIONES:

VASOTENAL EZ está contraindicado en las siguientes condiciones:

• La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, y productos que contienen cobicistat).

• La administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.

• Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

• Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas en los niveles de transaminasas hepáticas.

• Las mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y los derivados del colesterol o colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), como la simvastatina, disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, VASOTENAL EZ puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de Ezetimiba/Simvastatina durante el embarazo; sin embargo, en raros informes se observaron anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios de reproducción animal en ratas y conejos, la simvastatina no reveló ninguna evidencia de teratogenicidad. VASOTENAL EZ debe administrarse a mujeres en edad fértil sólo cuando es muy poco probables que estas pacientes puedan concebir. Si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, VASOTENAL EZ debe suspenderse inmediatamente y la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

• Madres lactantes. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana; sin embargo, una pequeña cantidad de otro fármaco de esta clase sí pasa a la leche materna. Debido a que las estatinas tienen el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que requieren tratamiento con VASOTENAL EZ no deben amamantar a sus hijos.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas graves se tratan con mayor detalle en otras secciones de este inserto:

• La rabdomiolisis y miopatía

• Anomalías en las enzimas del hígado

Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En la base de datos de los ensayos clínicos controlados con placebo con ezetimiba/simvastatina, de 1420 pacientes (rango de edad 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásicos, 3% de raza negra, 5% hispanos, y el 3% de raza asiática) con una duración media del tratamiento de 27 semanas, 5% de los pacientes en ezetimiba/simvastatina y 2,2% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con ezetimiba/simvastatina que llevaron a la interrupción del tratamiento y se produjeron a una tasa mayor que el placebo fueron:

• El aumento de la enzima alanina aminotransferasa (ALT) (0,9%)

• Mialgia (0,6%)

• El aumento de la enzima aspartato aminotransferasa (AST) (0,4%)

• El dolor de espalda (0,4%)

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥2% y mayor que el placebo) en los ensayos clínicos controlados fueron: cefalea (5,8%), el aumento de la enzima alanina aminotransferasa (ALT) (3,7%), mialgia (3,6%), infección del tracto respiratorio superior (3,6%), y diarrea (2,8%).

Se ha evaluado la seguridad de Ezetimiba/simvastatina en más de 10,189 pacientes en los ensayos clínicos.

La siguiente tabla resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas reportado en ≥2% de los pacientes tratados con Ezetimiba/simvastatina (n = 1420) y con una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la evaluación de causalidad, de cuatro ensayos controlados con placebo.

Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con Ezetimiba/simvastatina y a una incidencia mayor que placebo, independientemente de la causalidad

Estudio de corazón y protección renal: En el estudio SHARP, 9270 pacientes fueron asignados a Ezetimiba/simvastatina 10/20 mg al día (n = 4650) o placebo (n = 4620) para un período de seguimiento medio de 4,9 años. La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento del estudio de forma permanente como resultado de cualquier evento adverso o resultados seguros de sangre anormal fue 10,4% vs. 9,8% entre los pacientes asignados a Ezetimiba/Simvastatina y placebo, respectivamente. La comparación de los asignados a Ezetimiba/Simvastatina frente a placebo, la incidencia de miopatía (definida como la debilidad muscular inexplicable o dolor con un suero de creatin kinasa (CK> 10 veces el LSN) fue 0,2% vs. 0,1% y la incidencia de rabdomiolisis (define como miopatía con un CK)> 40 veces el límite superior normal (LSN)) fue de 0,09% vs. 0,02%, respectivamente. Elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3 x LSN) se produjo en el 0,7% frente a 0,6%, respectivamente. A los pacientes se les preguntó acerca de la aparición de dolor muscular inexplicable o debilidad en cada visita de estudio: 21,5% vs. 20,9% de los pacientes nunca reportaron síntomas musculares en los grupos de Ezetimiba/Simvastatina y placebo, respectivamente. El cáncer fue diagnosticado durante el estudio en el 9,4% frente al 9,5% de los pacientes asignados a Ezetimiba/Simvastatina y placebo, respectivamente.

Ezetimiba: Otras reacciones adversas notificadas con ezetimiba en estudios controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad: trastornos del sistema musculoesquelético: artralgia; Infecciones e infestaciones: sinusitis; Cuerpo como un todo -trastornos generales: fatiga.

Simvastatina: En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio de 6,7 años), la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatinina sérica quinasa [CK]> 10 veces el límite superior normal [LSN]) en pacientes en 80 mg/día fue aproximadamente de 0,9% en comparación con el 0,02% para los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de rabdomiolisis (definida como la miopatía con creatinina sérica quinasa [CK]> 40 veces el límite superior normal [LSN]) en los pacientes tratados con 80 mg/día fue de aproximadamente 0,4% en comparación con el 0% de los pacientes tratados con 20 mg/día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, fue mayor durante el primer año y luego sobre todo disminuyó durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban.

Otras reacciones adversas notificadas con simvastatina en estudios clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de causalidad: Trastornos cardíacos: fibrilación auricular; Trastornos auditivos y laberínticos: vértigo; Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis; Piel y del tejido subcutáneo: eczema, erupción; Trastornos endocrinos: diabetes mellitus; Infecciones e infestaciones: bronquitis, sinusitis, infecciones de las vías urinarias; Cuerpo como un todo - trastornos generales: astenia, edema/hinchazón; Trastornos psiquiátricos: insomnio.

Pruebas de laboratorio: Marcados aumentos persistentes de las transaminasas hepáticas séricas se han observado. Se han reportado elevaciones de las enzimas fosfatasa alcalina y ?-glutamil transpeptidasa. Alrededor del 5% de los pacientes que toman simvastatina tuvieron elevaciones de los niveles de creatinina sérica quinasa [CK] de 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones. Esto es atribuible a la fracción no cardíaca de la creatinina sérica quinasa [CK].

La experiencia posterior a la comercialización: Debido a que las reacciones siguientes son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Las siguientes reacciones adversas se han reportado en la experiencia post-comercialización para Ezetimiba/Simvastatina o ezetimiba o simvastatina: prurito; alopecia; eritema multiforme; una variedad de cambios en la piel (por ejemplo, nódulos, decoloración, sequedad de la piel/las membranas mucosas, los cambios en el pelo/uñas); mareo; calambres musculares; mialgia; artralgia; pancreatitis; parestesia; neuropatía periférica; vómitos; náusea; anemia; la disfunción eréctil; enfermedad pulmonar intersticial; miopatía/rabdomiólisis; hepatitis/ictericia; insuficiencia hepática fatal y no fatal; depresión; colelitiasis; colecistitis; trombocitopenia; elevaciones de las transaminasas hepáticas; creatina fosfoquinasa elevada.

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmuno-mediada asociada con el uso de estatinas.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria.

Además, un síndrome de hipersensibilidad aparente se ha comunicado raramente que ha incluido una o más de las siguientes características: la anafilaxia, angioedema, síndrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo , aumento de la VSG, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson.

Ha habido informes post-comercialización raros de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de la memoria, el olvido, la amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado de todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios, y reversibles al suspender estatina, con tiempos variables a inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).

Comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Inhibidores potentes de CYP3A4, ciclosporina o danazol: Inhibidores potentes de CYP3A4: El riesgo de miopatía aumenta con la reducción de la eliminación del componente simvastatina de VASOTENAL EZ. Por lo tanto, cuando se utiliza VASOTENAL EZ con un inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, como se indica a continuación), la actividad inhibidora de los niveles plasmáticos elevados de HMG-CoA reductasa aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis, en particular con dosis más altas de Ezetimiba/Simvastatina. Está contraindicado el uso concomitante de medicamentos conocidos por tener un fuerte efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, el tratamiento con VASOTENAL EZ debe suspenderse durante el curso del tratamiento.

Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina o danazol. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de estos fármacos.

Hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se administran solos:

Gemfibrozilo: Contraindicado con Ezetimiba/Simvastatina.

Fenofibratos (por ejemplo, fenofibrato y el ácido fenofíbrico): Se debe tener precaución cuando se prescriba con Ezetimiba/Simvastatina.

Amiodarona, dronedarona, ranolazina, o los bloqueadores de canales de calcio: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de amiodarona, dronedarona, ranolazina, o bloqueadores de los canales de calcio como verapamilo, diltiazem o amlodipino.

La niacina: Casos de miopatía/rabdomiolisis se han observado con simvastatina coadministrada con dosis de modificadores de lípidos (≥1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina. Los beneficios del uso combinado de VASOTENAL EZ con niacina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de miopatía/rabdomiólisis. En particular, se debe tener precaución al tratar a pacientes chinos con dosis superiores a VASOTENAL EZ 10/20 mg/día coadministrado con dosis de modificadores de lípidos de los productos que contienen niacina. Debido a que el riesgo de miopatía es dependiente de la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Ezetimiba/Simvastatina 10/80 mg coadministrado con dosis modificadores de lípidos de los productos que contienen niacina.

La colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el AUC medio de ezetimiba total de aproximadamente 55%. La reducción progresiva de LDL-C, debido a la adición de VASOTENAL EZ a colestiramina puede ser reducido por esta interacción.

La digoxina: En un estudio, la administración concomitante de digoxina con simvastatina dio lugar a una ligera elevación de las concentraciones plasmáticas de digoxina. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitorizados adecuadamente cuando se inicia VASOTENAL EZ.

Fenofibratos (por ejemplo, ácido fenofíbrico y fenofibrato): La seguridad y eficacia de VASOTENAL EZ administrado con fibratos no han sido establecidas. Debido a que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa se incrementa con la administración concomitante de fenofibratos, VASOTENAL EZ debe administrarse con precaución cuando se utiliza concomitantemente con fenofibrato.

Los fenofibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que lleva a la colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la bilis de la vesícula biliar. Si se sospecha de colelitiasis en un paciente que recibe VASOTENAL EZ y fenofibrato, se indican estudios de la vesícula biliar y debe considerarse la terapia hipolipemiante alternativa.

Anticoagulantes cumarínicos: Simvastatina 20-40 mg/día potenció modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (INR), aumentó de un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en un estudio de voluntarios normales y en un estudio de pacientes hipercolesterolémicos, respectivamente. Con otras estatinas, ha sido reportado sangrado clínicamente evidente y/o tiempo de protrombina incrementado en algunos pacientes tomando anticoagulantes cumarínicos concomitantemente. En estos pacientes, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar VASOTENAL EZ y con suficiente frecuencia durante el tratamiento temprano para asegurar que no se produzca una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que el tiempo de protrombina estable se ha documentado, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalos usualmente recomendados para los pacientes con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de VASOTENAL EZ se cambia o se interrumpe, el mismo procedimiento se debe repetir. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y tiempo de protrombina en un estudio de doce hombres adultos sanos. Ha habido informes postcomercialización de aumento del INR en pacientes que habían ezetimiba añadido a la warfarina. La mayoría de estos pacientes eran también de otros medicamentos.

El efecto de VASOTENAL EZ en el tiempo de protrombina no se ha estudiado.

La colchicina: Se han reportado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con simvastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescriba VASOTENAL EZ con colchicina.

ADVERTENCIAS:

Embarazo Categoría X: VASOTENAL EZ está contraindicado en mujeres que están o que pueden quedar embarazadas. Los hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, ya que se necesitan derivados del colesterol y colesterol para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia de hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de Ezetimiba/Simvastatina durante el embarazo; sin embargo, existen pocos informes de anomalías congénitas en los bebés expuestos a las estatinas en el útero. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y derivados del colesterol o colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que las estatinas, como la simvastatina, disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, VASOTENAL EZ puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si VASOTENAL EZ se utiliza durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil, que requieren tratamiento VASOTENAL EZ para un trastorno de los lípidos, deben ser aconsejadas de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Para las mujeres que intentan concebir, la interrupción de VASOTENAL EZ debe ser considerado. Si se produce el embarazo, VASOTENAL EZ debe suspenderse inmediatamente.

Hay pocos informes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a las estatinas. En una revision de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a simvastatina u otra estatina relacionadas estructuralmente, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/mortinatos no excedió de lo que se esperaría en la población general. El número de casos es sólo adecuado para excluir un aumento de 3 a 4 veces más en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y fue continuado en algún momento durante el primer trimestre cuando se identificó el embarazo.

Madres lactantes: No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro fármaco de esta clase se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que tomaban simvastatina no deben amamantar a sus bebés. Debería hacerse una decisión sobre si se suspende la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Debido a que una pequeña cantidad de otro fármaco de la misma clase que la simvastatina se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, mujeres que están amamantando no deben tomar VASOTENAL EZ.

Uso pediátrico: Los efectos de ezetimiba coadministrado con simvastatina (n = 126) en comparación con la monoterapia con simvastatina (n = 122) se han evaluado en niños y niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) adolescentes. En un estudio doble ciego, multicéntrico, controlado seguido de una fase abierta, 142 chicos y 106 chicas postmenárquicas, 10 a 17 años de edad (edad media de 14,2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, el 4% asiáticos, 2% negros, 13% multirracial) con HeFH fueron asignados al azar para recibir ya sea ezetimiba coadministrado con simvastatina o monoterapia con simvastatina. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel de LDL-C de referencia entre 160 y 400 mg/dl y 2) la historia clínica y la presentación clínica compatible con HeFH. El valor medio basal de LDL-C fue de 225 mg/dl (rango: 161 a 351 mg/dl) en el ezetimibe coadministrado con simvastatina en comparación con el grupo de 219 mg/dl (rango: 149-336 mg/dl) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los pacientes recibieron ezetimiba coadministrado y simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) o la monoterapia con simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 6 semanas, coadministrados ezetimiba y 40 mg de simvastatina o 40 mg simvastatina en monoterapia para las próximas 27 semanas, y coadministrando ezetimiba y simvastatina de etiqueta abierta (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces.

Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la siguiente tabla. Resultados en la semana 33 fueron consistentes con los de semana 6.

Media de diferencia porcentual en la semana 6 entre el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina y el grupo de monoterapia con simvastatina en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterozigota

Desde el inicio del estudio hasta el final de la semana 33, interrupciones debidas a una reacción adversa se produjeron en 7 (6%) pacientes del grupo de ezetimibe coadministrado con simvastatina y en 2 (2%) pacientes en el grupo de monoterapia con simvastatina.

Durante el estudio, elevaciones de las transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas de enzima alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 X LSN) se produjeron en cuatro (3%) de los individuos en el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina y en dos (2%) de los individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina. Las elevaciones de creatina fosfoquinasa (CPK) (≥10 x LSN) se produjeron en dos (2%) los individuos en el grupo de ezetimiba coadministrado con simvastatina y en cero los individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina.

En este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños o adolescentes, o en la duración del ciclo menstrual en las niñas.

La coadministración de ezetimiba con simvastatina a dosis superiores a 40 mg/día no ha sido estudiado en los adolescentes. Ademas, Ezetimiba/Simvastatina no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas premenarquiales.

Ezetimiba: Basado en ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido) no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica <10 años de edad no están disponibles.

Simvastatina: La farmacocinética de simvastatina no se ha estudiado en la población pediátrica.

Uso geriátrico: De los 10,189 pacientes que recibieron Ezetimiba/Simvastatina en los estudios clínicos, 3.242 (32%) eran mayores de 65 años (esto incluye 844 (8%) que fueron 75 años o más). No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no se puede descartar. Ya que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor de predisposición para miopatía, aminotransferasa debe prescribirse con precaución en los ancianos.

Debido a que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor de predisposición para miopatía, incluyendo rabdomiólisis, VASOTENAL EZ debe prescribirse con precaución en los ancianos. En un ensayo clínico de los pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día, los pacientes ≥ 65 años de edad tenían un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, en comparación con los pacientes <65 años de edad.

Insuficiencia renal: En el ensayo SHARP de 9270 pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (6247 pacientes no dializados con creatinina sérica mediana de 2,5 mg/dl y la tasa de filtración glomerular estimada mediana 25,6 ml/min/1,73 m2, y 3023 pacientes en diálisis), la incidencia de acontecimientos adversos graves, los eventos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento del estudio, o los efectos adversos de especial interés (eventos adversos musculoesqueléticos, anomalías de enzimas hepáticas, cáncer incidente) fue similar entre los pacientes asignados alguna vez a Ezetimiba/Simvastatina 10/20 mg (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante una mediana de seguimiento de 4.9 años. Sin embargo, debido a la insuficiencia renal es un factor de riesgo de miopatía asociada a estatina, dosis de VASOTENAL EZ excedentes a 10/20 mg deben usarse con precaución y una estrecha vigilancia en los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Insuficiencia hepática: VASOTENAL EZ está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas hepáticas.

PRECAUCIONES:

Carcinogénesis/Tumorigenicidad:

• Ezetimiba: En estudios diarios con ezetimiba en ratas y ratones que recibieron dosis entre 20 y 150 veces la dosis humana de 10 mg diarios, no se evidenció un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores en ratas y ratones tratados.

• Simvastatina: Se realizaron estudios de carcinogénesis, durante setenta y dos semanas, en ratones que recibieron dosis diarias de simvastatina (25, 100 y 400 mg/kg de peso corporal), provocando niveles plasmáticos de 1, 4 y 8 veces lo niveles plasmáticos humanos después de una dosis de 80 mg.

Se incrementa la incidencia de carcinomas hepáticos en las hembras de dosis altas y machos de dosis media y alta, así como se incrementaron significativamente los ademonas hepáticos en las hembras de dosis media y alta. Durante el tratamiento también se incrementó significativamente la incidencia de adenomas de pulmón en los machos y hembras de dosis media y alta. También se observaron adenomas de las glándulas de Harderian (una glándula en los ojos de los roedores), en los ratones de altas dosis comparados con los controles. No encontraron evidencias de efectos tumorogenicos a dosis de 25 mg/kg/día.

Estudios realizados en ratas que recibieron 25 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces mayor que la dosis humana de 80 mg), durante dos años, mostraron un incremento significativo de adenoma folicular de tiroides en ratas hembras. Otro estudio de dos años sobre carcinogénesis en ratas que recibieron dosis de 50 y 100 mg/kg/día produjeron adenomas y carcinomas hepatocelulares (en ratas hembras a ambas dosis y en ratas machos a dosis de 100 mg/kg/día). El adenoma folicular de tiroides se incrementó en ratas hembras y machos a ambas dosis.

El incremento de la incidencia de neoplasias de tiroides aparentemente es consistente con los hallazgos de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Mutagenicidad:

• Ezetimiba: No hay evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en las pruebas de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli o en el ensayo in vitro de aberración cromosomal en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no hay evidencias de genotoxicidad en ratones en el test in vivo de micronúcleos.

• Simvastatina: No hay evidencias de mutagenicidad en la prueba de mutagenicidad microbiana (Ames), con o sin activación metabólica. Además, no hay evidencias de genotoxicidad en un ensayo in vitro de elusión alcalina, estudios de mutación inducida en células mamíferas V-79, estudios in vitro de aberración cromosomal en células CHO, o ensayos in vivo de aberración cromosomal en medula ósea de ratón.

Embarazo/Reproducción:

• Fertilidad:

— Ezetimiba: En ratas que reciben dosis orales de ezetimiba no se evidenció toxicidad reproductiva a dosis 7 veces la exposición humana de 10 mg diaria basada en la AUC0-24 h para el ezetimiba total.

— Simvastatina: Hay disminución de la fertilidad en las ratas machos que recibieron dosis de 25 mg/kg de peso corporal de simvastatina durante 34 semanas. Sin embargo, este efecto no ha sido observado en estudios de fertilidad posteriores en los cuales se administró simvastatina a la misma dosis durante 11 semanas (el ciclo de espermatogénesis incluye la maduración epididimal). En ninguno de los estudios se observaron cambios microscópicos en las pruebas de ratas. Se observó degeneración del túbulo seminífero en ratas que recibieron 22 veces la dosis humana de 80 mg/día basado en el área de superficie corporal (necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico). En perros se evidenció atrofia testicular, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes relacionados al uso del fármaco , a dosis de 10 mg/kg/día, (aproximadamente 2 veces la exposición humana, basado en el AUC, a 80 mg/kg/día). Sin embargo, la significancia clínica de estos hallazgos es poco claro.

• Embarazo: La combinación de ezetimiba y simvastatina está contraindicada durante el embarazo.

— Ezetimiba: En estudios de ezetimiba sobre el desarrollo embrio-fetal de ratas y conejos durante la organogénesis, no hay evidencia de efectos letales sobre los embriones a las dosis establecidas. En ratas, se observó un incremento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales.

En conejos tratados con ezetimiba, se observó un incremento de la incidencia de costillas supernumerarias. ezetimiba cruza la placenta en ratas y conejos que recibieron dosis orales múltiples.

— Simvastatina: Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis 3 veces la exposición humana basado en el mg/m2 de área de superficie. Sin embargo, en otro estudio con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa estructuralmente relacionado, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.

Nota: Hay raros reportes de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muerte fetal u óbitos en casos de exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, la incidencia de anomalías no excedió la esperada en la población en general. El número de casos es adecuado solo al excluir el incremento de 3 a 4 veces de anomalías congénitas sobre la evidencia previa.

Categoría FDA Embarazo: X.

Parto: Los efectos del ezetimiba y simvastatina sobre el parto en mujeres embarazadas son desconocidos.

Lactancia: No se sabe si ezetimiba y simvastatina se distribuyen en la leche materna. Debido a la escasa cantidad de otro fármaco de la misma clase que simvastatina, que se distribuye en la leche materna y la posibilidad de reacciones adversas severas en infantes lactantes, las mujeres no deberían dar de lactar.

Estudios en ratas, sobre la exposición a ezetimiba en crías lactantes, fue hasta la mitad de la observada en el plasma materno.

Pediatría: La seguridad y efectividad de ezetimiba y simvastatina en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad no ha sido establecido.

Adolescentes:

• Ezetimiba: La farmacocinética de ezetimiba en adolescentes (de 10 a 18 años), ha mostrado ser similar que en los adultos.

• Simvastatina: Estudios realizados en adolescentes de ambos sexos (de 10 a 17 años), con hipercolesterolemia heterocigótica familiar, mostraron una reacción adversa similar a aquellos tratados con placebo. No se evidenció un efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en adolescentes de ambos sexos, o sobre la duración del ciclo menstrual en mujeres. No hay estudios en esta población a dosis mayores de 40 mg.

Las adolescentes mujeres deben ser aconsejadas sobre los métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con simvastatina.

Geriatría: Estudios apropiados realizados hasta la fecha no han demostrado que problemas geriátricos específicos limitan la utilidad de ezetimiba y simvastatina en los adultos mayores. Sin embargo, una mayor sensibilidad en adultos adultos mayores no puede ser dejada de tomar en cuenta.

Ezetimiba a dosis de 10 mg una vez al día, durante 10 días, mostraron una concentración plasmática alrededor de 2 veces mayor en adultos mayores sanos (≥65 años), comparados con sujetos más jóvenes.

Farmacogenética: Cuando se administró ezetimiba a dosis de 10 mg diarios, durante 10 días, las mujeres mostraron una concentración plasmática mayor (<20%) que en varones.

Cirugía: El tratamiento con ezetimiba y simvastatina debe ser discontinuado temporalmente, durante pocos días, antes de una cirugía mayor efectiva o ante cualquier problema médico o quirúrgico de inicio súbito.

PRECAUCIONES DE USO:

La miopatía/rabdomiólisis: La simvastatina causa ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa más de diez veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido raras muertes. El riesgo de miopatía aumenta con altos niveles de actividad de estatina en plasma. Los factores predisponentes para miopatía incluyen la edad avanzada (≥ 65 años), el sexo femenino, el hipotiroidismo no controlado, y la insuficiencia renal.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, está relacionado con la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos en los que 41,413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) de los cuales se inscribieron en los estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 0,03% y 0,08% en 20 y 40 mg/día, respectivamente. La incidencia de miopatía con 80 mg (0,61%) fue desproporcionadamente mayor que la observada a las dosis más bajas. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan.

En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio de 6,7 años), la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatinina sérica quinasa [CK]> 10 veces límite superior normal [LSN]) en pacientes en 80 mg/día fue aproximadamente de 0,9% en comparación con el 0,02% para los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de rabdomiolisis (definida como la miopatía con CK> 40 veces el LSN) en los pacientes tratados con 80 mg/día fue de aproximadamente 0,4% en comparación con el 0% de los pacientes tratados con 20 mg/día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, fue mayor durante el primer año y luego sobre todo disminuyó durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, es mayor en pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con otras terapias con estatinas de similar o mayor eficacia en la reducción LDL-C y comparado con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, la dosis de 10/80 mg de Ezetimiba/Simvastatina se debe utilizar sólo en pacientes que han estado tomando Ezetimiba/Simvastatina 10/80 mg crónicamente (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular. Sin embargo, si un paciente que actualmente está tolerando la dosis 10/80 mg de Ezetimiba/Simvastatina necesita ser iniciado en un fármaco que interactúa y que está contraindicada o está asociada con corrección de dosis para la simvastatina, ese paciente debe ser cambiado a una estatina alternativa o régimen basado de estatina con menos potencial para la interacción fármaco-fármaco. Los pacientes deben ser informados acerca del aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, y que informen de inmediato cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Si se presentan síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

En el Estudio de Corazón y Protección Renal (SHARP), se asignaron 9270 pacientes con enfermedad renal crónica para recibir Ezetimiba/Simvastatina 10/20 mg al día (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período de seguimiento medio de 4,9 años, la incidencia de miopatía (definida como debilidad muscular inexplicable o dolor con una creatinina sérica quinasa [CK]> 10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fue de 0,2% para Ezetimiba/Simvastatina y 0,1% para el placebo: la incidencia de rabdomiolisis (definida como la miopatía con un CK> 40 veces el LSN) fue 0,09% para Ezetimiba/Simvastatina y 0,02% para el placebo.

En la experiencia post-comercialización con ezetimiba, se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar la ezetimiba. Sin embargo, se ha informado la rabdomiólisis con la monoterapia con ezetimibe y con la adición de ezetimiba a agentes conocidos por estar asociados con un mayor riesgo de rabdomiolisis, tales como derivados del ácido fíbrico. Si se toma Ezetimiba/Simvastatina y fenofibrato de forma concomitante, se deberan suspender ambos inmediatamente si se diagnostica miopatía o se sospecha de ella.

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmuno- mediada (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada al uso de estatinas. La miopatía necrotizante inmuno- mediada (IMNM) se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevada creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular mostrando miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores.

Todos los pacientes que inician el tratamiento con VASOTENAL EZ o cuya dosis de VASOTENAL EZ está siendo aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, y deben ser alentados a que reporten de inmediato cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre o si los signos musculares y los síntomas persisten después de interrumpir VASOTENAL EZ. La terapia con VASOTENAL EZ debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y el aumento de creatinina sérica quinasa [CK] se resolvieron cuando el tratamiento con simvastatina se suspendió de manera inmediata. Se pueden considerar determinaciones periódicas de creatinina sérica quinasa [CK] en los pacientes que inician el tratamiento con VASOTENAL EZ o cuya dosis se están incrementando, pero no hay garantía de que esa vigilancia evitará la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en tratamiento con simvastatina han tenido historias clínicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Tales pacientes que toman VASOTENAL EZ merecen una vigilancia más estrecha.

La terapia con VASOTENAL EZ debe suspenderse si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o se diagnostica o se sospecha miopatía. VASOTENAL EZ también debe interrumpirse temporalmente en cualquier paciente que experimenta una afección aguda o grave que predispone al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, por ejemplo, la sepsis; hipotensión; cirujía importante; trauma; graves trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos; o epilepsia no controlada.

Interacciones con drogas: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con altos niveles de actividad de estatina en plasma. La simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 isoforma3A4. Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de simvastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, antibióticos macrólidos como la eritromicina y claritromicina, telitromicina y el antibiótico cetólido, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, el antidepresivo nefazodona, productos que contengan cobicistat o jugo de pomelo. La combinación de estos fármacos con VASOTENAL EZ está contraindicado. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, el tratamiento con VASOTENAL EZ debe suspenderse durante el curso del tratamiento.

El uso combinado de VASOTENAL EZ con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol está contraindicado.

Se debe tener precaución cuando se prescriba fenofibratos con VASOTENAL EZ, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos y el riesgo se incrementa cuando se coadministran.

Los casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, se han reportado con simvastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescriba VASOTENAL EZ con colchicina.

Los beneficios del uso combinado de VASOTENAL EZ con los siguientes medicamentos deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de combinaciones: otros fármacos hipolipemiantes (fenofibratos, ≥1 g/día de niacina, o, para los pacientes con HoFH, lomitapide), amiodarona, dronedarona, verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina.

Se han observado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con simvastatina coadministrada con dosis de modificadores de lípidos (≥1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina. En un ensayo en curso, doble ciego aleatorizado para evaluar resultados cardiovasculares, un comité de control de seguridad independiente identificó que la incidencia de miopatía es más alta en China en comparación con los pacientes que no son chinos que toman simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg coadministrado con dosis modificadoras de lípidos de un producto que contiene niacina. Se debe tener precaución al tratar a pacientes chinos con VASOTENAL EZ en dosis superior a 10/20 mg/día coadministrado con dosis de modificadores de lípidos de los productos que contienen niacina. Debido a que el riesgo de miopatía es dependiente de la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Ezetimiba/Simvastatina 10/80 mg coadministrado con dosis modificadores de lípidos de los productos que contienen niacina. Se desconoce si el riesgo de miopatía con la coadministración de simvastatina con dosis de lípidos modificadores de los productos que contienen niacina observados en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.

La prescripción de recomendaciones para los agentes que interactúan se resumen en la siguiente Tabla:

Interacciones medicamentosas asociadas con el aumento del riesgo de Miopatía/Rabdomiólisis

Enzimas hepáticas: En tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 X LSN) de las transaminasas séricas fue de 1,7% en general para los pacientes tratados con Ezetimiba/Simvastatina y parecía estar relacionada con la dosis, con una incidencia del 2,6% para los pacientes tratados con Ezetimiba/Simvastatina 10/80. En extensiones controlados a largo plazo (48 semanas), que incluía tanto a los pacientes recién tratados y tratados previamente, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 X LSN) de las transaminasas séricas fue de 1,8% en general y del 3,6% para los pacientes tratados con Ezetimiba/Simvastatina 10/80. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y regresaron a la línea de base después de la interrupción de la terapia o con el tratamiento continuado.

En el estudio SHARP, 9270 pacientes con enfermedad renal crónica se asignaron para recibir Ezetimiba/Simvastatina 10/20 mg al día (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un período de seguimiento medio de 4,9 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 x LSN) fue de 0,7% para Ezetimiba/Simvastatina y 0,6% para el placebo.

Se recomienda que las pruebas de función hepática puedan realizarse antes del inicio del tratamiento con VASOTENAL EZ, y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Ha habido raros informes post-comercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo la simvastatina. Si la lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia ocurre durante el tratamiento con VASOTENAL EZ, interrumpir la terapia con prontitud. Si no se encuentra una etiología alternativa no reinicie VASOTENAL EZ. Tenga en cuenta que la ALT puede emanar de los músculos, por lo tanto, el aumento de la enzima alanina aminotransferasa (ALT) con la enzima creatin kinasa (CK) puede indicar miopatía.

VASOTENAL EZ se debe utilizar con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o inexplicables elevaciones de transaminasas persistentes son contraindicaciones para el uso de VASOTENAL EZ.

Función endocrina: Los aumentos en los niveles de glucosa en suero en ayunas y de HbA1c se han reportado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la simvastatina.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis usual en adultos y adolescentes:

• Hiperlipidemia: Vía oral, 1 tableta, individualizando la terapia de acuerdo al colesterol LDL de inicio, el valor establecido como meta y la respuesta del paciente, como dosis única diaria, en la tarde. Puede ser tomado con o sin alimentos.

Nota: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o insuficiencia renal.

Dosis máxima en adultos y adolescentes: 10 mg de ezetimiba y 80 mg de simvastatina por día.

Nota: Los pacientes que concomitantemente reciben ciclosporina o danazol no deben excederse de 10/10 mg/día. Así como los pacientes que concomitantemente reciben amiodarona o verapamilo no deben excederse de 10/20 mg/día.

Dosis pediátrica usual: Su uso no es recomendado en niños menores de 10 años de edad. En niños entre 10 y 18 años de edad, ver dosis usual en adultos y adolescentes.

Dosis máxima en niños: En niños entre 10 y 18 años de edad, ver dosis usual en adultos y adolescentes.

Dosis geriátrica usual: Ver Dosis usual en adultos y adolescentes.

Dosis máxima geriátrica: Ver Dosis usual en adultos y adolescentes.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:

VASOTENAL EZ presenta en una cara del comprimido recubierto una ranura de fragmentación sin fines posológicos.

Dosificación recomendada: El intervalo de dosis habitual es de 10/10 mg/día a 10/40 mg/día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. VASOTENAL EZ debe tomarse como una sola dosis diaria en la noche, con o sin comida. Los pacientes que requieren una reducción más grande en C-LDL (más del 55%) pueden comenzar con una dosis de ezetimibe/simvastatina de 10/40 mg/día en ausencia de insuficiencia renal moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2). Después de la iniciación o la titulación de Ezetimiba/Simvastatina, los niveles de lípidos pueden analizarse después de 2 o más semanas y dosis ajustadas, si es necesario.

La administración concomitante con otros fármacos:

Los pacientes que toman verapamilo, diltiazem, o dronedarona

• La dosis de VASOTENAL EZ no debe superar los 10/10 mg/día.

Los pacientes que toman amiodarona, amlodipino o Ranolazine

• La dosis de VASOTENAL EZ no debe superar los 10/20 mg/día

Los pacientes que toman secuestradores de ácido biliar

• La dosificación de VASOTENAL EZ debe administrarse al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.

Los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es ezetimiba/simvastatina 10/40 mg/día por la noche. Ezetimiba/simvastatina se debe utilizar como un complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

La exposición de simvastatina se duplicó aproximadamente con el uso concomitante de lomitapide; por lo tanto, la dosis de VASOTENAL EZ se debe reducir en un 50% en caso de iniciar lomitapide. La dosificación de VASOTENAL EZ no debe superar los 10/20 mg/día (o dosis de ezetimiba/simvastatina de 10/40 mg/día para pacientes que han tomado previamente simvastatina 80 mg/día crónicamente, por ejemplo, durante 12 meses o más, sin evidencia de toxicidad muscular), teniendo lomitapide.

Los pacientes con insuficiencia renal/Enfermedad Renal Crónica: En los pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2), es necesario ajustar la dosis. En los pacientes con enfermedad renal crónica y filtrado glomerular estimado inferior a 60 ml/min/1,73 m2, la dosis de VASOTENAL EZ es 10/20 mg/día por la noche. En estos pacientes, las dosis más altas se deben usar con precaución y una estrecha vigilancia.

Los pacientes geriátricos: No es necesario ajuste de dosis en los pacientes geriátricos.

Los pacientes chinos tomando un modificador de lípidos (mayor que o igual a 1 g/día niacina) de los productos que contienen de niacina: Debido a un mayor riesgo de miopatía en pacientes chinos tomando simvastatina 40 mg coadministrado con dosis modificadores de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día niacina) de productos que contienen niacina, se debe tener precaución al tratar a pacientes chinos con dosis de ezetimiba/simvastatina superiores a 10/20 mg/día coadministrado con dosis de modificadores de lípidos (mayor que o igual a 1 g/día niacina) de productos que contienen niacina. La causa del aumento del riesgo de miopatía no se conoce. También se desconoce si el riesgo de miopatía con la coadministración de simvastatina con dosis de modificadores de lipidos de los productos que contienen niacina observados en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Para mayor información sobre el manejo de sobredosis o ingestión no intencional, contactar el Centro de Control de Envenenamientos.

Tratamiento de la sobredosis: No hay antídotos específicos contra ezetimiba y simvastatina. El tratamiento es generalmente sintomático y de soporte.

Para potenciar la eliminación: La eliminación por diálisis de la simvastatina y sus metabolitos, en humanos, es desconocido.

Tratamiento de soporte: En aquellos pacientes que se sospecha o confirma la sobredosis intencional, deben ser derivados a evaluación psiquiátrica.

Fabricado por:

Roemmers S.A.I.F.C.,
Buenos Aires - Argentina

Importado por:

LABORATORIOS ROEMMERS S.A.

Jr. Faustino Sánchez Carrión 425,
Magdalena del Mar, Telf.: 462-1616
Lima 17 - Perú

SOBREDOSIS:

No hay tratamiento específico de la sobredosis con VASOTENAL EZ que pueda ser recomendado. En caso de una sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de apoyo.

Ezetimiba: En estudios clínicos, la administración de ezetimiba, 50 mg/día a 15 sujetos sanos de hasta 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria de hasta 56 días, fue generalmente bien tolerado.

Unos pocos casos de sobredosis se han reportado; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no han sido graves.

Simvastatina: Se ha informado Unos pocos casos de sobredosis con simvastatina; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

La dializabilidad de simvastatina y sus metabolitos en el hombre no se conoce en la actualidad.

EXPIRACIÓN DEL PRODUCTO:

No utilizar después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase.

La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica.