COMPOSICIÓN:

Cada CÁPSULA BLANDA contiene:

Principio activo: Ácido holo-trans-retinoico (tretinoína) 10 mg.

Excipientes: c.s.p (Para la lista completa ver Lista de excipientes).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VESANOID® (tretinoína) está indicado para inducir la remisión en la leucemia promielocítica aguda (LPA; clasificación de la FAB: LMA-M3).

Pueden recibir este tratamiento los pacientes no tratados previamente, así como los que han recaído tras la administración de quimioterapia habitual (antraciclina y arabinósido de citosina o un tratamiento equivalente) o pacientes que no han respondido a la quimioterapia.

La asociación de tretinoína y quimioterapia prolonga la supervivencia y disminuye el riesgo de recaídas en comparación con la quimioterapia sola.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Listade excipientes:

• Contenido de la cápsula:

– Cera amarilla de abeja

– Aceite de soya hidrogenado

– Aceite de soya parcialmente hidrogenado

– Aceite de soya

• Cubierta de la cápsula:

– Gelatina

– Glicerol (E 422)

– Karion 83: sorbitol, manitol, almidón (maíz)

– Dióxido de Titanio (E 171)

– Óxido de hierro amarillo (E 172)

– Óxido de hierro rojo (E 172)

Incompatibilidades: No aplicable.

Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Este medicamento sólo podrá utilizarse hasta la fecha de caducidad Señalada como EXP en el envase exterior

Precauciones especiales de eliminación:

• Uso y manejo: Ninguna especial

• Eliminación: La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes citostáticos. Código ATC: L01XX14. Agente citostático diferenciador.

La tretinoína es un metabolito natural del retinol y pertenece al grupo de los retinoides, que incluye análogos naturales y sintéticos.

Los estudios in vitro con la tretinoína han demostrado una inducción de la diferenciación y una inhibición de la proliferación en las líneas celulares hematopoyéticas transformadas, incluidas las líneas celulares de la leucemia mieloide humana.

No se conoce el mecanismo de acción en la leucemia promielocítica aguda, pero puede tratarse de una alteración en la fijación de la tretinoína al receptor nuclear del ácido retinoico (RAR), ya que el receptor alfa del ácido retinoico se altera al fusionarse con una proteína llamada PML.

Propiedades farmacocinéticas: La tretinoína es un metabolito de la vitamina A, presente en el plasma en condiciones normales.

Tras la administración oral, la tretinoína se absorbe en el tubo digestivo; en los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de 3 horas.

Las concentraciones plasmáticas de la tretinoína están sujetas a una gran variabilidad, tanto interindividual como intraindividual.

La tretinoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Tras alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas descienden con una semivida media de eliminación de 0,7 horas. Después de una dosis única de 40 mg, las concentraciones plasmáticas vuelven a los niveles endógenos en un plazo de 7 a 12 horas. No se ha descrito acumulación tras la administración de dosis múltiple, y tampoco se produce retención de tretinoína en los tejidos corporales.

Tras la administración de una dosis oral de tretinoína marcada radiactivamente, cerca de un 60 % de la radiactividad se detectó en la orina, y cerca de un 30 %, en las heces. Los metabolitos detectados en la orina se habían formado por oxidación y glucoronidación.

Durante la administración continuada puede producirse un fuerte descenso de la concentración plasmática, posiblemente debido a una inducción enzimática del citocromo P-450, que aumenta el aclaramiento y disminuye la biodisponibilidad de las dosis por vía oral.

Hasta el momento no se dispone de datos sobre una posible interacción entre la tretinoína y la daunorrubicina.

No se ha investigado aún la necesidad de ajustar o no la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática o renal. Como medida preventiva, debe disminuirse la dosis (ver Contraindicaciones).

CONTRAINDICACIONES:

Alergia conocida a la tretinoína, retinoides o a cualquiera de los excipientes.

Embarazo (ver Embarazo y lactancia).

Lactancia (ver Embarazo y lactancia).

Tetraciclina (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Vitamina A (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

VESANOID® contiene aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia a la soja o cacahuetes.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Todas las medidas que se comentan a continuación deben considerarse en relación con la gravedad de la enfermedad y la urgencia del tratamiento

Embarazo: VESANOID® contiene un retinoide similar a la vitamina A. Por lo tanto, VESANOID® no debería ser utilizado en las mujeres que estén embarazadas o que les gustaría quedarse embarazadas. La tretinoína causa defectos congénitos serios cuando se administra durante el embarazo. Su empleo está contraindicado en las embarazadas y en las mujeres que pudieran quedar embarazadas durante el tratamiento o hasta un mes después de acabar el mismo, a menos que el beneficio del tratamiento con la tretinoína supere el riesgo de malformaciones fetales debido a la gravedad de la enfermedad de la paciente o a la urgencia del tratamiento.

Si el feto ha estado expuesto, el riesgo de que nazca un recién nacido malformado es muy alto si el embarazo se produce durante el tratamiento con tretinoína, independientemente de la dosis y la duración del tratamiento.

En las pacientes de sexo femenino en edad fértil sólo se iniciará un tratamiento con tretinoína si se cumplen las siguientes condiciones:

• La paciente ha sido informada por su médico sobre los peligros de quedar embarazada durante el tratamiento o durante el primer mes después de su interrupción.

• La paciente está dispuesta a cumplir las medidas anticonceptivas obligatorias y efectivas: utilizar un método anticonceptivo eficaz de forma interrumpida durante el tratamiento hasta un mes después de suspender el tratamiento con tretinoína (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Debe realizarse una prueba de embarazo cada mesmientras dure el tratamiento.

Si a pesar de todas estas precauciones se produce un embarazo durante el tratamiento con tretinoína o hasta un mes de haberlo suspendido, existe un elevado riesgo de malformación grave para el feto, sobre todo si la tretinoína se ha administrado durante el primer trimestre de la gestación.

Lactancia: La lactancia debe interrumpirse si se inicia el tratamiento con tretinoína.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

La influencia del VESANOID® sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria es menor o moderada, especialmente si los pacientes presentan mareos o cefalea grave.

REACCIONES ADVERSAS:

En los pacientes tratados con las dosis diarias recomendadas de tretinoína, las reacciones adversas más frecuentes coinciden con los signos y síntomas del síndrome de la hipervitaminosis A (corno ocurre con otros retinoides).

El síndrome del ácido retinoico se ha descrito en muchos pacientes con leucemia promielocítica aguda (hasta un 25 % en algunos centros) tratados con tretinoína.

El síndrome del ácido retinoico se caracteriza por fiebre, disnea, insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico, hipotensión, edema, aumento de peso, insuficiencia hepática, insuficiencia renal y fracaso multiorgánico.

El síndrome del ácido retinoico se asocia frecuentemente a hiperleucocitosis y puede causar la muerte del paciente. Para la prevención y tratamiento del síndrome del ácido retinoico ver Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Además, en los estudios clínicos y durante la experiencia post-comercialización se han registrado las siguientes reacciones adversas: ("Frecuencia no determinada" corresponde a experiencia post-comercialización).

Infecciones e infestaciones:

• Frecuencia no determinada: Fascitis necrotizante.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:

• Frecuencia no determinada: Trombocitemia, basofilia.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

• Muy frecuente (>1/10): Disminución del apetito.

• Frecuencia no determinada: Hipercalcemia.

Trastornos psiquiátricos:

• Muy frecuente (>1/10): Estado de confusión, ansiedad, depresión, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

• Muy frecuente (>1/10): Cefalea, aumento de la presión intracraneal, hipertensión intracraneal benigna, mareo, parestesia.

• Frecuencia no determinada: Accidente cerebrovascular.

Trastornos oculares:

• Muy frecuente (>1/10): Trastornos visuales, trastorno conjuntival.

Trastornos en el oído y laberinto:

• Muy frecuente (>1/10): Hipoacusia.

Trastornos cardíacos:

• Muy frecuente (>1/10): Arritmia

• Frecuencia no determinada: Infarto de miocardio.

Trastornos vasculares:

• Muy frecuente (>1/10): Sofocos.

• Frecuencia no determinada: Trombosis, vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Muy frecuente (>1/10): Insuficiencia respiratoria, sequedad nasal, asma.

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuente (>1/10): Xerostomía, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, pancreatitis, queilitis.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

• Muy frecuente (>1/10): Eritema, exantema, prurito, alopecia, sudoración.

• Frecuencia no determinada: eritema nudoso, dermatosis neutrofílica febril aguda.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:

• Muy frecuente (>1/10): Dolor óseo.

• Frecuencia no determinada: Miositis.

Trastornos renales y urinarios:

• Frecuencia no determinada: Infarto renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama:

• Frecuencia no determinada: Úlceras genitales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• Muy frecuente (>1/10): Dolor torácico, escalofríos, malestar general.

Investigaciones:

• Muy frecuente (>1/10): Aumento de triglicéridos en sangre, aumento de creatinina en sangre, aumento de colesterol en sangre, aumento de transaminasas.

• Frecuencia no determinada: Aumento del nivel de histamina. La decisión de interrumpir o continuar el tratamiento dependerá de la evaluación de los beneficios del tratamiento frente a la gravedad de los efectos secundarios.

Teratogenicidad: Ver Embarazo y lactancia.

Se dispone de información limitada acerca del uso de tretinoína en niños. Se han registrado algunos casos de aumento de la toxicidad, especialmente el pseudotumor cerebral.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Tetraciclina: El tratamiento sistémico con retinoides puede causar un aumento de la presión intracraneal.

Dado que las tetraciclinas pueden tener el mismo efecto, no se debe tratar a los pacientes con tretinoína y tetraciclinas al mismo tiempo (ver Contraindicaciones).

Vitamina A: Al igual que otros retinoides, la tretinoína no debe administrarse en combinación con la vitamina A, porque los síntomas de hipervitaminosis A podrían agravarse (ver Contraindicaciones).

No se ha determinado aún el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de la tretinoína. Dado que se sabe que la biodisponibilidad de los retinoides, como grupo farmacológico, aumenta en presencia de los alimentos, se recomienda administrar la tretinoína durante las comidas o inmediatamente después.

Dado que la tretinoína es metabolizada por el sistema hepático P-450, es posible que los pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos que también estimulan o inhiben este sistema, presenten alteraciones de los parámetros farmacocinéticos. Entre los medicamentos que generalmente estimulan las enzimas hepáticas P450 se encuentran la rifampicina, los glucocorticoides, el fenobarbital y el pentobarbital. Entre los inhibidores de las enzimas hepáticas P450 se encuentran el ketoconazol, la cimetidina, la eritromicina, el verapamilo, el diltiazem y la ciclosporina. No se sabe si el uso concomitante de estos medicamentos aumenta o disminuye la eficacia o toxicidad de la tretinoína.

Raramente se han observado casos de complicaciones trombóticas fatales en pacientes tratados concomitantemente con ácido-holo-trans-retinoico y medicamentos antifibrinolíticos tales como el ácido tranexámico, el ácido aminocaproico o la aprotina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre el ácido-holo-trans-retinoico concomitantemente con estos medicamentos.

No se dispone de datos acerca de una posible interacción farmacocinética entre la tretinoína y la daunorrubicina o el arabinósido de citosina.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

La administración oral de tretinoína a los animales permitió demostrar que el compuesto presenta una toxicidad aguda muy escasa en todas las especies examinadas.

La experimentación animal permitió demostrar que la tretinoína administrada por vía oral presenta escasa toxicidad aguda en todas las especies investigadas. La administración en ratas, durante un periodo de tiempo más largo, produce disolución de la matriz ósea dependiente de la dosis y de la duración del tratamiento, así como disminución del recuento de eritrocitos y alteraciones tóxicas renal y testicular. En perros se observaron principalmente trastornos de la espermatogénesis e hiperplasia de la médula ósea.

Los metabolitos principales de la tretinoína (4-oxo-tretinoína, isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína) son menos efectivos que la tretinoína en cuanto a inducir la diferenciación de las células leucémicas humanas (HL-60).

Los estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas indicaron que la dosis carente de efecto tóxico era igual o inferior a 1 mg/kg/día; en perros, una dosis de 30 mg/kg/día se asociaba con efectos tóxicos, como pérdida de peso y alteraciones dermatológicas y testiculares.

Los estudios sobre la función reproductora en animales han demostrado la actividad teratogénica de la tretinoína. No se han observado signos de mutagénesis.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

La tretinoína sólo debe administrase a pacientes con leucemia promielocítica aguda bajo la supervisión estricta de un médico experimentado en el tratamiento de las enfermedades hematológicas u oncológicas.

Durante el tratamiento con tretinoína deben mantenerse las medidas apropiadas para los pacientes con leucemia promielocítica aguda, como la prevención de las hemorragias y el tratamiento rápido de las infecciones. Deben controlarse con frecuencia el perfil hematológico, el perfil de coagulación, los resultados de las pruebas de la función hepática y los niveles de triglicéridos y colesterol.

En los ensayos clínicos se ha observado con frecuencia hiperleucocitosis (en un 75 % de los casos), a veces asociada al "síndrome del ácido retinoico". Este síndrome se ha descrito en muchos pacientes con leucemia promielocítica aguda (hasta un 25 % en algunos centros) tratados con tretinoína.

El síndrome del ácido retinoico se caracteriza por fiebre, disnea, insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico, hipotensión, edema, aumento de peso, insuficiencia hepática, insuficiencia renal y fracaso multiorgánico.

El síndrome del ácido retinoico se asocia frecuentemente a hiperleucocitosis y puede causar la muerte del paciente.

La incidencia del síndrome del ácido retinoico disminuye cuando se asocia al tratamiento con tretinoína la quimioterapia en dosis completas según el recuento de leucocitos. En la sección posología y forma de administración se describen la pauta terapéutica y el método de administración actualmente recomendados.

Si se advierte cualquier síntoma o signo de este síndrome, se aplicará inmediatamente tratamiento con dexametasona (10 mg/12 h durante tres días como máximo o hasta la resolución de los síntomas).

En casos de síndrome del ácido retinoico de moderados a graves se debería considerar interrumpir temporalmente la terapia con VESANOID®.

VESANOID® puede causar pseudotumor cerebral. Este síndrome debe tratarse según la práctica médica habitual. Si el paciente no responde al tratamiento, deberá considerarse la posibilidad de retirar temporalmente el tratamiento con VESANOID®.

El síndrome de Sweet o dermatitis neutrofílica febril aguda responde espectacularmente al tratamiento con corticoides.

Durante el primer mes de tratamiento exige riesgo de trombosis (tanto arterial como venosa) que puede afectar cualquier sistema orgánico (ver Reacciones adversas). Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con la combinación de VESANOID® y medicamentos antifibrinolíticos tales como el ácido tranexámico, el ácido aminocaproico o la aprotinina (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe monitorizar los niveles de calcio sérico dado que se puede producir hipercalcemia durante la terapia.

Durante el tratamiento con tretinoína, las preparaciones de progesterona en microdosis (minipill) no son un método anticonceptivo adecuado (ver Embarazo y lactancia).

VESANOID® contiene alcohol sorbitol, por lo tanto, aquellos pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa no deben tomar VESANOID®.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Se recomienda una dosis diaria total de 45 mg/m2 de superficie corporal por vía oral, dividida en dos tomas iguales. En adultos la dosis equivale a 8 cápsulas aproximadamente.

Las cápsulas deben tragarse con agua. No se debe masticar las cápsulas. Se recomienda tomar las cápsulas durante las comidas o inmediatamente después.

Se dispone de información limitada respecto a la seguridad y eficacia de la tretinoína en niños.

Los niños pueden tratase con la misma dosis (45 mg/m2) salvo que aparezca toxicidad grave. La conveniencia de reducir la dosis deberá considerarse particularmente en los niños que sufran cefaleas rebeldes al tratamiento.

El tratamiento deberá continuarse hasta alcanzar la remisión completa o hasta un máximo de 90 días.

Como medida de precaución, debido a la escasa información disponible en los pacientes con insuficiencia renal o hepática, la dosis se reducirá a 25 mg/m2 en estos pacientes.

Al tratamiento con tretinoína debe asociarse la quimioterapia en dosis completas con antraciclina de la siguiente manera (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Si al comenzar el tratamiento el recuento de leucocitos es superior a 5x109/l, la quimioterapia deberá iniciarse junto con el tratamiento con tretinoína desde el primer día.

• Si al iniciar el tratamiento el recuento de leucocitos es inferior a 5x109/l, pero aumenta rápidamente durante el tratamiento con tretinoína, la quimioterapia deberá agregarse inmediatamente a este tratamiento si el recuento de leucocitos al quinto día del mismo, es superior a 6x109/l, si al décimo día es superior a 10x109/l o si al día 28 es superior a 15x109/l.

• Todos los demás pacientes deberán recibir quimioterapia en cuanto alcancen la remisión completa.

Si la quimioterapia se asocia con la tretinoína a causa de la hiperleucocitosis, no es necesario modificar la dosis de tretinoína.

Una vez terminado el tratamiento con tretinoína y el primer ciclo de quimioterapia, deberá administrarse quimioterapia de consolidación con antraciclina, por ejemplo, dos ciclos posteriores en intervalos de 4 a 6 semanas.

A pesar de la administración continuada, en algunos pacientes pueden disminuir significativamente los niveles plasmáticos de tretinoína.

SOBREDOSIS:

En caso de sobredosis con ácido holo-trans-retinoico, pueden presentarse signos reversibles de hipervitaminosis A (cefalea, náuseas, vómitos, síntomas mucocutáneos).

La dosis recomendada en la leucemia promielocítica aguda es un 25 % de la dosis máxima tolerada en pacientes con tumor sólido y es inferior a la dosis máxima tolerada en niños.

No existe tratamiento específico en caso de sobredosis, aunque es importante que el paciente sea atendido en un servicio de hematología.

DESCRIPCIÓN:

Grupo farmacológico terapéutico: Antineoplásico

Forma Farmacéutica: Cápsula blanda

PRESENTACIÓN:

Cápsulas blandas de 10 mg 100.

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

Fabricado por: Catalent Germany Eberbach GmbH, Alemania

SOLTON PHARMA S.A.C.

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