COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

VIAGRA® 50 mg:

Cada TABLETA contiene: Citrato de sildenafilo equivalente a 50 mg de sildenafilo; y excipientes c.s.

VIAGRA® 100 mg:

Cada TABLETA contiene: Citrato de sildenafilo equivalente a 100 mg de sildenafilo; y excipientes c.s.

FORMA FARMACÉUTICA: Tableta con película de recubrimiento.

Disponible en tabletas recubiertas azules de forma romboidal redondeada equivalente a 50 mg y 100 mg de sildenafilo para administración oral, grabadas con PFIZER en una cara y con VGR 50, VGR 100 en la otra respectivamente.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El sildenafilo está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La farmacocinética del sildenafilo es proporcional a la dosis en el intervalo de la dosis recomendada. Se elimina de predominio por metabolismo hepático (principalmente el citocromo P450 3A4) y se convierte a un metabolito activo que tiene propiedades similares a las del fármaco primario, el sildenafilo.

Absorción: El sildenafilo se absorbe con rapidez después de la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta promedio de 41% (intervalo 25-63%).

El sildenafilo inhibe la enzima PDE5 humana in vitro en 50% a una concentración de 3,5 nM.

En el hombre, la concentración plasmática libre promedio máxima del sildenafilo después de una dosis única oral de 100 mg es de cerca de 18 ng/mL, o 38 nM.

Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzan dentro de los 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos) de la dosificación oral en estado de ayuno.

Cuando el sildenafilo se toma con una comida alta en grasas, la tasa de absorción se reduce, con un retardo promedio de la Tmáx de 60 minutos y una reducción promedio de la Cmáx de 29%; no obstante, el grado de la absorción no se vio afectado significativamente (el ABC disminuyó 11%).

Distribución: El volumen promedio de distribución del estado de equilibrio (Vss) del sildenafilo es de 105 L, lo cual indica su distribución dentro de los tejidos.

El sildenafilo y su principal metabolito circulante N-desmetilado están unidos aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas.

La unión a las proteínas es independiente de las concentraciones totales del fármaco.

Con base en mediciones del sildenafilo en el semen de voluntarios sanos 90 minutos después de la dosis, menos de 0,0002% (promedio 188 ng) de la dosis administrada puede aparecer en el semen de los pacientes.

Metabolismo: El sildenafilo es depurado ante todo por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (ruta principal) y CYP2C9 (ruta secundaria).

El principal metabolito circulante resulta de la N-desmetilación del sildenafilo, y él mismo es objeto de ulterior metabolismo.

Este metabolito tiene un perfil de selectividad por la PDE similar al del sildenafilo y una potencia in vitro para la PDE5 de cerca de 50% de la del fármaco primario.

En voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas de este metabolito son de cerca de 40% de las que se observan con el sildenafilo.

El metabolito N-desmetilado se metaboliza aún más, con una vida media terminal de cerca de 4 horas.

Eliminación: La depuración corporal total del sildenafilo es de 41 L/h con una vida media de fase terminal resultante de 3-5 horas. Después de la administración oral o intravenosa, el sildenafilo se excreta en forma de metabolitos sobre todo por las heces (cerca de 80% de la dosis oral administrada) y en menor grado en la orina (cerca de 13% de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

• Ancianos: Los voluntarios ancianos sanos (65 años o más) tuvieron una reducción de la depuración del sildenafilo, que dio lugar a concentraciones plasmáticas cerca de 90 % más altas de sildenafilo y del metabolito activo N-desmetilado comparadas con las observadas en voluntarios jóvenes sanos (18-45 años). Debido a diferencias en la edad en la unión a las proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente de la concentración plasmática de sildenafilo libre fue de cerca de 40 %.

• Insuficiencia renal: En voluntarios con deterioro leve (depuración de creatinina = 50-80 mL/min) y moderado (depuración de creatinina = 30-49 mL/min) de la función renal, la farmacocinética de una dosis única oral de sildenafilo (50 mg) no se alteró.

En voluntarios con deterioro grave (depuración de creatinina = <30 mL/min) de la función renal, la depuración del sildenafil se redujo, dando lugar a la casi duplicación del ABC (100%) y la Cmáx (88%) comparadas con voluntarios pareados por edad sin deterioro de la función renal (ver Posología y método de administración).

Además, los valores de ABC y Cmáx del metabolito N-desmetilado aumentaron en grado significativo 200 % y 79 % respectivamente en sujetos con deterioro grave de la función renal comparados con sujetos con función renal normal.

• Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh A y B), la depuración del sildenafilo se redujo, dando lugar a aumentos del ABC (85%) y la Cmáx (47%) comparados con los de voluntarios pareados por edad sin deterioro de la función hepática (ver Posología y método de administración). No se ha estudiado la farmacocinética del sildenafilo en pacientes con deterioro grave de la función hepática (clase C de Child Pugh).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: El sildenafilo, una terapia oral para la disfunción eréctil, es la sal citrato del sildenafilo, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP).

Mecanismo de acción: El mecanismo fisiológico de la erección del pene involucra la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual.

Entonces, el NO activa la enzima ciclasa de guanilato, lo cual da lugar a una elevación de los niveles del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), que causa la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso y permite el influjo de sangre.

El sildenafilo no tiene efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, pero intensifica el efecto del óxido nítrico (NO) al inhibir la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), que es responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso.

Cuando la estimulación sexual causa la liberación local de NO, la inhibición de la PDE5 por el sildenafilo ocasiona un aumento de los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso, lo cual da lugar a la relajación del músculo liso y al influjo de sangre hacia el cuerpo cavernoso.

El sildenafilo a las dosis recomendadas no tiene efecto en ausencia de estimulación sexual.

Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafilo es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (10 veces para PDE6, >80 veces para PDE1, >700 veces para PDE2, PDE3, y PDE4, PDE7 - PDE11).

La selectividad de cerca de 4,000 veces para la PDE5 frente a PDE3 es importante porque la PDE3 está implicada en el control de contractilidad del músculo cardiaco.

Estudios clínicos:

• Cardiacos: Las dosis únicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg no produjeron cambios clínicamente importantes en los EKG de voluntarios sanos de sexo masculino.

Las disminuciones máximas promedio de la presión arterial sistólica en decúbito supino luego de las dosis orales de 100 mg fueron de 8,3 mmHg. El cambio correspondiente en la presión arterial diastólica en decúbito supino fue de 5,3 mmHg.

Se registraron efectos más pronunciados pero igualmente transitorios sobre la presión arterial en pacientes que recibieron nitratos concomitantes (ver Contraindicaciones y Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo en 14 pacientes con enfermedad coronaria grave (CAD) (>70% estenosis de por lo menos una arteria coronaria), las presiones arteriales sistólica y diastólica promedio en reposo disminuyeron en 7% y 6%, respectivamente comparadas con los valores iniciales. La presión sistólica media en la arteria pulmonar disminuyó 9%. El sildenafilo no mostró efecto sobre el gasto cardiaco, y no afectó el flujo sanguíneo a través de arterias coronarias estenosadas y dio lugar a mejora (cerca de 13%) de la reserva de flujo coronario inducido por adenosina (tanto en arterias estenosadas como de referencia).

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 144 pacientes con disfunción eréctil y angina estable, que estaban tomando sus medicaciones antianginosas usuales (excepto nitratos) hicieron esfuerzo físico hasta cuando presentaron angina limitante. La duración del ejercicio en la banda sinfín fue más prolongada en grado estadísticamente significativo (19,9 segundos; intervalo de confianza del 95%: 0,9 – 38,9 segundos) en los pacientes evaluables que habían tomado una dosis única de 100 mg de sildenafilo comparados con los pacientes que habían tomado una dosis única de placebo. Los tiempos promedio de ejercicio (ajustados por el valor inicial) hasta la aparición de la angina limitante fueron de 423,6 y 403,7 segundos para sildenafilo y placebo, respectivamente.

Se llevó a cabo un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de dosis flexibles (sildenafilo hasta 100 mg) en varones (N =568) con disfunción eréctil e hipertensión arterial que tomaban dos o más agentes antihipertensivos. El sildenafilo mejoró las erecciones en 71% de los hombres comparado con 18% en el grupo de placebo, y 62% de los intentos de coito resultó exitoso con el sildenafilo comparado con 26% con el placebo. La incidencia de eventos adversos concordó con las observaciones en otras poblaciones de pacientes, así como en los sujetos que tomaban tres o más agentes antihipertensivos.

• Visuales: Se detectaron diferencias leves y transitorias en la discriminación del color (azul/verde) en algunos sujetos con el uso de la prueba de 100 colores de Farnsworth-Munsell 60 minutos después de una dosis de 100 mg, sin efectos evidentes 120 minutos después de la dosis. El mecanismo propuesto para este cambio de la discriminación del color está relacionado con la inhibición de la PDE6, la cual está implicada en la cascada de la fototransducción de la retina.

Los estudios in vitro muestran que el sildenafilo es 10 veces menos potente contra la PDE6 que contra la PDE5. El sildenafilo no tiene efecto sobre la agudeza visual, la sensibilidad al contraste, la electrorretinografía, la presión intraocular, o pupilometría.

En un estudio controlado con placebo, cruzado en pacientes con degeneración macular documentada relacionada con la edad (n = 9), el sildenafilo (dosis única, 100 mg) fue bien tolerado y no mostró cambios clínicamente significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, cuadrícula de Amsler, discriminación del color, simulación de semáforos, perímetro de Humphrey y fotoesfuerzo).

• Eficacia: La eficacia y seguridad del sildenafilo se evaluaron en 21 estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo de hasta 6 meses de duración. El sildenafilo se administró a más de 3000 pacientes con edades de 19-87 años, con DE de diversas etiologías (orgánica, psicógena, mixta). La eficacia se evaluó mediante pregunta de valoración global, diario de erecciones, índice internacional de función eréctil (IIEF, a un cuestionario validado de la función sexual) y cuestionario para la pareja.

La eficacia del sildenafilo, determinada como la capacidad de alcanzar y mantener una erección suficiente para el coito, se demostró en todos los 21 estudios y se mantuvo en los estudios de extensión a largo plazo (un año). En estudios con dosis fijas, las proporciones de pacientes que informaron que el tratamiento mejoró sus erecciones fueron de 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg) comparados con 25% con placebo. Además de las mejoras de la disfunción eréctil, el análisis del IIEF mostró que el tratamiento con sildenafilo también mejoró los dominios de orgasmo, satisfacción con el coito y satisfacción en general.

En todos los estudios las proporciones de pacientes que informaron mejoras con el sildenafilo fueron de 59% de los pacientes diabéticos, 43% de los pacientes de prostatectomía radical y 83% de los pacientes con lesión de la médula espinal (frente a 16%, 15% y 12% con placebo, respectivamente).

CONTRAINDICACIONES: El uso de sildenafilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la tableta.

Se demostró que el sildenafilo potencia los efectos hipotensores de los nitratos agudos y crónicos, y por esta razón su administración está contraindicada en pacientes que están usando al mismo tiempo donantes de óxido nítrico, nitratos orgánicos o nitritos orgánicos en cualquier forma ya sea con regularidad o de forma intermitente (ver Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

EMBARAZO Y LACTANCIA: El sildenafilo no está indicado en mujeres.

No se encontraron efectos teratogénicos, deterioro de la fertilidad o efectos adversos sobre el desarrollo peri/postnatal en estudios de reproducción en ratas y conejos luego de la administración oral del sildenafilo.

No se han hecho estudios apropiados y bien controlados en mujeres embarazadas o lactantes.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: No se ha estudiado el efecto del sildenafilo sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria.

EFECTOS INDESEABLES: Los eventos adversos en general fueron transitorios y de intensidad leve a moderada.

En estudios con dosis fijas, la incidencia de algunos eventos adversos aumentó con la dosis.

La naturaleza de los eventos adversos observados en los estudios con dosis flexibles, que reflejan más de cerca el régimen recomendado de dosificación, fue similar a la de los observados en los estudios con dosis fijas.

En las tablas 1 y 2 que se presentan a continuación se puede observar que las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron dolor de cabeza y ruborización:

Tabla 1. Reacciones adversas muy frecuentes (≥1/10)

Tabla 2. Reacciones adversas frecuentes (≥1/10 y <1/10)

En dosis por encima del intervalo de la dosis recomendada, los eventos adversos fueron similares a los que se detallan arriba pero en general se informaron con más frecuencia.

En un análisis de estudios clínicos doble ciegos controlados con placebo que abarcaron más de 700 personas-años de observación con placebo y más 1300 personas-años con sildenafilo, no hubo diferencias en la tasa de incidencia de infarto de miocardio (IMI) o en el índice de mortalidad cardiovascular en pacientes que recibieron sildenafilo comparados con los que recibieron placebo. Las tasas de IM fueron de 1,1 por cada 100 personas-año para los varones que recibieron sildenafilo y para los que recibieron placebo. Las tasas de mortalidad cardiovascular fueron de 0,3 por cada 100 persona-año para los varones que recibieron sildenafilo y los que recibieron placebo.

Las siguientes reacciones adversas se informaron durante la vigilancia posterior al mercadeo:

• Trastornos del sistema inmunológico: reacción de hipersensibilidad (incluida erupción cutánea).

• Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones, recurrencia de cuadros convulsivos.

• Trastornos cardiacos: Taquicardia.

• Trastornos vasculares: Hipotensión, síncope, epistaxis.

• Trastornos gastrointestinales: Vómito.

• Trastornos oculares: Dolor ocular, ojos rojos/inyección conjuntival.

• Trastornos del sistema reproductor y la mama: Erección prolongada o priapismo.

• Pocos frecuentes: Disminución de la audición o pérdida auditiva repentina, midriasis, conjuntivitis, fotofobia, tinnitus o acúfenos, dolor de ojo, dolor de oído, hemorragia ocular, catarata, ojo seco.

En la post comercialización se han reportado acontecimientos serios cardiovasculares, cerebro vasculares, y vasculares, incluyendo al infarto del miocardio, muerte cardiaca repentina, arritmia ventricular, hemorragia cerebro vascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión, hemorragias subaracnoideas e intracerebrales, y hemorragia pulmonar en asociación temporal con el uso de los inhibidores de la PDE5. La mayoría de estos pacientes, presentaban factores de riesgos cardiovasculares preexistentes. Muchos de estos acontecimientos fueron reportados por ocurrir durante o poco después de la actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores de la PDE5, con actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Otros eventos: En la post comercialización se han reportado otros acontecimientos observados y asociados al uso temporal de los inhibidores de la PDE5 y no referido en la sección de reacciones adversas de la pre-comercialización que incluye:

• Sistema Nervioso: Convulsiones, convulsiones recurrentes, ansiedad.

• Urogenital: Priapismo (erección prolongada y dolorosa) y hematuria.

• Sentidos especiales: Diplopía, pérdida temporal de la visión/disminución de la visión, enrojecimiento ocular o hemorragia conjuntival, ardor ocular, edema/presión retiniano, desprendimiento/tracción del vítreo, edema para-macular y epistaxis.

La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAIO-NA), una causa de visión disminuida que incluye pérdida permanente de la visión, se ha reportado raramente en la post comercialización asociada al uso temporal de los inhibidores de la fosofodiesterasa tipo 5 (PDE5). La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares subyacentes para desarrollar NAIO-NA como mayores de 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y fumadores. No es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores PDE5 a factores de riesgo vascular subyacente del paciente, a los defectos anatómicos, a una combinación de estos factores u otros factores.

Información a los pacientes:

• Posibles efectos secundarios: Los efectos secundarios son generalmente suaves – moderados y no duran más que algunas horas. Algunos de estos efectos secundarios son más probables que ocurran con dosis más altas.

– Los efectos secundarios mas comunes: Dolor de cabeza, rubor y calor de la cara, y malestar estomacal.

– Los efectos secundarios menos comunes: Cambios temporales en la visión de colores (como dificultad para diferenciar entre los objetos azules y verdes o que los objetos se observan con tinte azulado), los ojos más sensibles a la luz o visión borrosa.

En casos raros, los hombres que toman los inhibidores de la PDE5 (medicinas orales para la disfunción eréctil) reportaron disminución o pérdida repentina de visión en uno o ambos ojos.

No es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con estos medicamentos u otros factores como tensión arterial alta o diabetes o a una combinación de éstos. Si el paciente experimenta la disminución o la pérdida repentina de visión, debe dejar de tomar inhibidores de la PDE5 y comunicarse de forma inmediata con su médico. Otro caso raro, es que los hombres han reportado una erección que dura muchas horas, si sucediera esto debe llamar a un médico, ya que si no es tratado inmediatamente podría ocurrir un daño permanente a el pene.

Se ha divulgado raramente pérdida o disminución repentina de la audición a veces con sonido en los oídos y vértigos, en la gente que tomaba inhibidores PDE5. No es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con los inhibidores de la PDE5, con otras enfermedades o medicaciones, con otros factores o con una combinación de factores. Si el paciente experimenta estos síntomas, deje de tomar el inhibidores de la PDE5 y entre en contacto con su médico en seguida.

Asimismo, se han reportado raramente en los hombres que se toman inhibidores de la PDE5 ataque al corazón, convulsiones, arritmia cardiaca, y muerte. La mayoría de estos hombres tenían problemas del corazón antes de tomar este medicamento. No es posible determinar si estos acontecimientos fueron relacionados directamente con los inhibidores de la PDE5.

Los inhibidores de la PDE5 pueden causar otros efectos secundarios además de los enumerados. Si el paciente desea más información o desarrolla otros efectos secundarios o síntomas que note, llame a su médico.

INCOMPATIBILIDADES: No se aplica.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Efectos de otros productos medicinales sobre el sildenafilo:

• Estudios in vitro: El metabolismo del sildenafil está mediado principalmente por las isoformas 3A4 (CYP) (ruta principal) y 2C9 (ruta secundaria) del citocromo P450. En consecuencia, los inhibidores de las isoenzimas pueden reducir la depuración del sildenafilo y los inductores de las isoenzimas pueden aumentar la depuración del sildenafilo.

• Estudios in vivo: Los análisis de la farmacocinética poblacional de los datos de los estudios clínicos indicaron una reducción de la depuración del sildenafilo cuando se administró al mismo tiempo con inhibidores del CYP3A4 (como ketoconazol, eritromicina, cimetidina).

La cimetidina (800 mg), inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, ocasionó un aumento de 56% en concentraciones plasmáticas del sildenafilo cuando se administró conjuntamente con sildenafilo (50 mg) en voluntarios sanos.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, inhibidor específico del CYP3A4, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día por 5 días), hubo un aumento de 182% en la exposición sistémica al sildenafilo (AUC). Además, la administración conjunta del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, también un inhibidor del CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día) con sildenafilo (100 mg dosis única) dio lugar a un aumento de 140% de la Cmáx del sildenafilo y un aumento del 210% en el ABC del sildenafilo. El sildenafilo no tuvo efecto sobre la farmacocinética del saquinavir (ver Posología y método de administración). Sería de esperar que los efectos de los inhibidores más fuertes del CYP3A4 como ketoconazol e itraconazol fuesen mayores.

La administración conjunta con el inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, que es un inhibidor del P450 de alta potencia, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) con sildenafilo (100 mg dosis única) dió lugar a un aumento de 300% (4 veces) de la Cmáx del sildenafilo y un aumento de 1000% (11 veces) del ABC del sildenafilo plasmático. A las 24 horas, los niveles plasmáticos del sildenafilo todavía estaban cerca de 200 ng/mL, comparados con cerca de 5 ng/mL cuando el sildenafilo se dió solo. Esto guarda concordancia con los marcados efectos del ritonavir sobre una amplia gama de sustratos del P450. El sildenafilo no tuvo efecto sobre la farmacocinética del ritonavir. Ver Posología y método de administración.

Cuando la dosis de sildenafilo en sujetos que reciben inhibidores potentes del CYP3A4 se administró como está recomendado, la máxima concentración plasmática libre del sildenafilo no superó los 200 nM en ningún individuo y fue constantemente bien tolerado. Las dosis únicas de antiácido (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectó la biodisponibilidad del sildenafilo.

Los datos de farmacocinética de los pacientes de los estudios clínicos no mostraron efecto sobre la farmacocinética del sildenafilo de los inhibidores del CYP2C9 (como tolbutamida, warfarina), los inhibidores del CYP2D6 (como inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), y bloqueadores de los canales del calcio.

En voluntarios normales sanos de sexo masculino no hubo evidencia de un efecto de la azitromicina 500 mg al día durante 3 días) sobre ABC, Cmáx., Tmáx., constante de la tasa de eliminación, o vida útil subsiguiente del sildenafilo o su principal metabolito circulante.

Efectos del sildenafilo sobre otros productos medicinales:

• Estudios in vitro: El sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 >150 µM) del citocromo P450.

Dadas las concentraciones plasmáticas pico del sildenafilo de cerca de 1 µM después de las dosis recomendadas, es poco probable que el sildenafilo altere la depuración de sustratos de las isoenzimas.

• Estudios in vivo: Se ha demostrado que el sildenafilo potencia el efecto hipotensor de los nitratos agudos y crónicos. En consecuencia, está contraindicado el uso de donantes de óxido nítrico, nitratos orgánicos, o nitritos orgánicos en cualquier forma ya sea regular o intermitente con sildenafilo (ver Contraindicaciones).

En tres estudios específicos de interacción fármaco-fármaco, el alfa-bloqueador doxazosin (4 mg y 8 mg) y el sildenafilo (25 mg, 50 mg, o 100 mg) se administraron al mismo tiempo a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizados con terapia con doxazosin. En estas poblaciones de estudio se observaron reducciones adicionales promedio de presión arterial supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, y 8/4 mmHg, y reducciones adicionales promedio de presión arterial de pies 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, y 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando se administraron sildenafilo y doxazosin al mismo tiempo a pacientes estabilizados con terapia con doxazosin, se produjeron unos pocos informes de pacientes que experimentaron hipotensión sintomática postural. Estos informes incluyeron mareo y vahído, pero no síncope.

La administración concomitante de sildenafilo a pacientes que toman terapia con alfabloqueadores puede conducir a hipotensión sintomática en unos pocos individuos susceptibles (ver Posología y método de administración y Advertencias y precauciones especiales para el uso).

No se demostraron interacciones significativas cuando se administró sildenafilo (50 mg) conjuntamente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), ambos los cuales son metabolizados por el CYP2C9.

El sildenafilo (100 mg) no afectó la farmacocinética del estado de equilibrio de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, ambos los cuales son sustratos del CYP3A4 (véase arriba, Efectos de otros productos medicinales sobre el sildenafilo).

El sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de sangría causado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafilo (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles promedio máximos de alcohol en sangre de 0,08% (80 mg/dL).

No se observó interacción cuando se administró sildenafilo (100 mg) conjuntamente con amlodipino en pacientes hipertensos. La reducción adicional promedio de la presión arterial supina fue de 8 mmHg sistólica y 7 mmHg diastólica.

El análisis de la base de datos de seguridad no mostró diferencia en el perfil de efectos secundarios en pacientes que toman sildenafilo con y sin medicación antihipertensiva.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: No se revelaron evidencias de carcinogenicidad relacionada con el fármaco en un estudio de 24 meses de duración en ratas en dosis de hasta 42 veces la máxima dosis humana recomendada (MRHD) en mg/kg y cerca de cinco veces la MRHD en mg/m2) y en un estudio de 18-21 meses en ratones con dosis de hasta 21 veces la MRHD en mg/kg (cerca de dos veces la MRHD en mg/m2).

Las pruebas de mutagenicidad bacteriana e in vivo fueron negativas.

No hubo efecto sobre la motilidad o la morfología de los espermatozoides después de una dosis oral única de 100 mg de sildenafilo en voluntarios sanos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO: Se debe hacer una historia clínica detallada y practicar un examen físico minucioso para hacer el diagnóstico de la disfunción eréctil, determinar las posibles causas subyacentes e identificar el tratamiento adecuado.

Existe un grado de riesgo cardiaco asociado con la actividad sexual; por esta razón, los médicos deberían considerar el estado cardiovascular de sus pacientes antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil.

Los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil no se deben usar en varones en quienes la actividad sexual es desaconsejable.

En la etapa posterior al mercadeo se ha informado de eventos cardiovasculares serios, incluidos infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular y ataque isquémico transitorio en asociación temporal con el uso de sildenafilo para la disfunción eréctil. La mayoría, pero no todos, de los pacientes tenía factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Muchos de estos eventos se han informado durante o poco después de la actividad sexual, y unos pocos poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. De otros se ha dicho que se presentaron de horas a días después del uso de sildenafilo y la actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos guardan relación directa con el sildenafilo, la actividad sexual, la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, a una combinación del estos factores, o a otros factores. En estudios clínicos se ha demostrado que el sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas que dan lugar a disminuciones transitorias de la presión arterial (véase Estudios clínicos). Esto reviste poca o ninguna consecuencia en la mayoría de los pacientes. No obstante, antes de prescribir sildenafilo, los médicos deben de considerar con cuidado si sus pacientes aquejados de ciertas afecciones subyacentes podrían verse adversamente afectados por dichos efectos vasodilatadores, en especial en combinación con la actividad sexual. Los pacientes que tienen un aumento de la susceptibilidad a los vasodilatadores incluyen a quienes tienen obstrucción al flujo de salida del ventrículo izquierdo (p.ej., estenosis aórtica, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica), o los que sufren el raro síndrome de atrofia multisistémica que se manifiesta por un deterioro grave del control autonómico de la presión arterial.

La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), una causa de disminución o pérdida de la visión, ha sido informada con escasa frecuencia en la experiencia posterior al mercadeo con el uso de todos los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 - PDE5, incluido el sildenafilo. La mayoría de los pacientes tenían factores de riesgo como bajo cociente copa a disco (“disco apiñado”), edad mayor de 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y tabaquismo. No se ha encontrado una relación causal entre el uso de los inhibidores PDE5 y la NOIA-NA. Los médicos deben discutir con sus pacientes el aumento del riesgo de NOIA-NA en individuos que ya han experimentado NOIA-NA. Hay que advertir a los pacientes que en caso de que presenten pérdida súbita da la visión, deben dejar de tomar el sildenafilo y consultar a su médico cuanto antes.

Se aconseja tener precaución cuando se administra sildenafilo a pacientes que toman un alfabloqueador, por cuanto la administración conjunta puede conducir a hipotensión sintomática en unos pocos individuos susceptibles (ver Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción). Con el fin de minimizar la posibilidad de que sobrevenga hipotensión postural, los pacientes deben encontrarse hemodinámicamente estables con su terapia con alfa-bloqueadores antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo.

Se debe considerar la iniciación del sildenafilo en dosis más bajas (ver Posología y método de administración). Además, los médicos deben aconsejar a los pacientes que hacer en caso de que presenten síntomas de hipotensión postural.

Una minoría de los pacientes que sufren de retinitis pigmentosa, un problema hereditario, tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas retinianas. No hay información de seguridad sobre la administración del sildenafil en pacientes con retinitis pigmentosa; por tanto, el sildenafilo deberá ser administrado con precaución en estos pacientes.

Los estudios in vitro con plaquetas humanas indican que el sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio (un donante de óxido nítrico). No hay información de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes que tienen trastornos hemorrágicos o ulceración péptica activa; por tanto, el sildenafilo debe ser administrado con precaución a estos pacientes.

Los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil se deben usar con precaución en pacientes con deformidad anatómica del pene (como angulación, fibrosis de los cuerpos cavernosos o enfermedad de Peyronie), o en pacientes aquejados de problemas que los pueden predisponer al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple, o leucemia).

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de combinaciones de sildenafilo con otros tratamientos para la disfunción eréctil, y no se recomienda el uso de estas combinaciones.

En un número reducido de experiencias posteriores al mercadeo y casos de estudios clínicos se ha informado la disminución o pérdida súbita de la audición con el uso de los inhibidores de la PDE5, incluido el sildenafilo. La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo de disminución o pérdida súbita de la audición. No se ha establecido una relación de causalidad entre el uso de los inhibidores de la PDE5 y la disminución o pérdida súbita de la audición.

En caso de disminución o pérdida súbita de la audición se deberá aconsejar al paciente que deje de tomar el sildenafilo y consulte a su médico a la mayor brevedad posible.

Luego de la comercialización de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 –PDE 5, se ha observado muy raramente que pacientes que ingirieron estos medicamentos , mostraron una disminución o pérdida de la visión causada por una neuropatía óptica isquémica anterior no artérítica (NOIA-NA). La mayoría de estos pacientes presentaban factores de riesgo tales como bajo índice excavación / disco (“disco apretado”, en el fondo del ojo), edad por encima de los 50 años, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y/o hábito de fumar. No se ha podido aún establecer una relación causal entre el uso de inhibidores de la PDE5 y la NOIA-NA.

El médico deberá informar a sus pacientes con factores de riesgo sobre la posibilidad de padecer NOIA-NA; y que, en caso de presentar una pérdida repentina de la visión de uno o ambos ojos, mientras están tomando inhibidores PDE5, deben suspender la medicación y consultar a un médico especialista.

En la post comercialización se han reportado y observado en algunos pacientes que usaron inhibidores de la PDE5, disminución de la audición o pérdida repentina del oído, estos acontecimientos pueden acompañarse con zumbidos y vértigos, no es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores de l PDE5 o de otros factores.

Información para los profesionales de la salud: Los médicos deben aconsejar a sus pacientes dejar de usar los inhibidores de la PDE5, y buscar atención médica, en caso de pérdida repentina de la visión en uno o en ambos ojos.

Esta manifestación puede ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), que puede producir la disminución temporal de la visión, aunque se ha reportado raramente en la post-comercialización con el uso de todos los inhibidores de la PDE5. No es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con su uso o con otros factores. Los médicos deben conversar con sus pacientes sobre el riesgo creciente de NOIA-NA en individuos que han experimentado antes NOIA-NA en un ojo, incluyendo aquellos que pudieran haber tendido alguna reacción adversa con el uso de vasodilatadores, por ejemplo los inhibidores PDE5.

El médico tratante debe aconsejar a sus pacientes que deben dejar de tomar los inhibidores de la PDE5, y buscar atención médica oportuna, en caso de presentar disminución o pérdida repentina de la audición. Estos acontecimientos pueden acompañarse de zumbido y vértigos, los cuales se han reportado en asociación al uso de los inhibidores de la PDE5. No es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores de la PDE5 o de otros factores.

Los médicos deben advertir a sus pacientes que se han reportado casos poco frecuentes de erecciones mayores de 4 horas y priaprismo mayor (erecciones dolorosas mayores de 6 horas de duración). En el caso que en una erección persista más de 4 horas, el paciente debe buscar ayuda médica inmediata. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede producirse daño al tejido fino del pene y consecuentemente pérdida permanente de la potencia.

El uso de los inhibidores de la PDE5 no ofrece ninguna protección contra enfermedades de trasmisión sexual. Debe realizarse asesoramiento a los pacientes sobre medidas protectoras necesarias para evitar enfermedades de trasmisión sexual, incluyendo el virus de inmunodeficiencia humano (VIH).

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas de sildenafilo son para administración oral.

Uso en adultos: En la mayoría de los pacientes la dosis recomendada es de 50 mg tomada, según necesidad, cerca de 1 hora antes de la actividad sexual.

Con base en la efectividad y la tolerancia, la dosis se puede aumentar hasta la dosis máxima recomendada de 100 mg o disminuir hasta 25 mg. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La frecuencia máxima de dosificación recomendada es una vez al día.

Uso en pacientes con deterioro de la función renal: No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal (depuración de creatinina = 30-80 mL/min).

Dado que depuración del sildenafilo está reducida en pacientes que tienen deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina <30 mL/min), se debe considerar una dosis de 25 mg.

Uso en pacientes con deterioro de la función hepática: Dado que la depuración del sildenafilo está reducida en pacientes con deterioro de la función hepática (p.ej. cirrosis), se debe considerar una dosis de 25 mg.

Uso en pacientes que toman otros medicamentos: Dado el grado de la interacción en los pacientes que reciben terapia concomitante con ritonavir (véase Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción), se recomienda no exceder una dosis única máxima de 25 mg de sildenafilo en un periodo de 48 horas.

Se debe considerar una dosis de inicio de 25 mg en pacientes que reciben tratamiento concomitante con los inhibidores del CYP3A4 (p.ej. eritromicina, saquinavir, ketoconazol, itraconazol). ver Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción.

Con el fin de minimizar la posibilidad de que sobrevenga hipotensión postural, los pacientes deben estar estables con una terapia con alfa-bloqueadores antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo. Además, se ha de considerar la iniciación de sildenafil en dosis más bajas (ver Advertencias y precauciones especiales para el uso e Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Uso en niños: Sildenafilo no está indicado para uso en niños (<18 años de edad).

Uso en varones ancianos: No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes ancianos.

SOBREDOSIS: En estudios en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, los eventos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas pero las tasas de incidencia y la gravedad aumentaron.

En casos de sobredosis se deberán tomar las medidas convencionales de soporte que se requieran.

No es de esperar que la diálisis renal acelere la depuración ya que el sildenafilo se une estrechamente a las proteínas plasmáticas y no se elimina por la orina.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL ALMACENAMIENTO

Almacenamiento recomendado: Almacénese a temperatura no mayor de 30 °C.

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