COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Un ml de SOLUCIÓN contiene: 6 mg de liraglutida*. Un dispositivo prellenado contiene 18 mg de liraglutida en 3 ml.

* Análogo humano del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) producido por tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución inyectable.

Solución transparente, incolora o casi incolora e isotónica; pH=8,15.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VICTOZA® está indicado en el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 para alcanzar el control glucémico en combinación con medicamentos hipoglucemiantes orales y/o insulina basal cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logran un control glucémico adecuado (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas para consultar los datos disponibles sobre las diferentes combinaciones).

INSTRUCCIONES DE USO DEL DISPOSITIVO: Por favor lea cuidadosamente estas instrucciones antes de usar su dispositivo VICTOZA®.

Su dispositivo VICTOZA® incluye 18 mg de liraglutida. Puede seleccionar dosis de 0,6 mg, 1,2 mg y 1,8 mg.

El dispositivo VICTOZA® está diseñado para usarse con agujas para inyección desechables NovoFine® o NovoTwist® con una longitud máxima de 8 mm y tan delgadas como 32G (0,25/0,23 mm).

Dispositivo VICTOZA®

Aguja (ejemplo)

Preparación de su dispositivo

Compruebe el nombre y color de la etiqueta de su dispositivo para asegurarse que contiene liraglutida. Usar el medicamento equivocado podría causarle un daño severo.

A. Retire el capuchón del dispositivo.

B. Retire el sello protector de una aguja desechable nueva. Enrosque recta y firmemente la aguja en el dispositivo.

C. Retire el capuchón exterior de la aguja y guárdelo para más tarde.

D. Retire el tapón interior de la aguja y deséchelo.

• Utilice siempre una aguja nueva para cada inyección para evitar contaminación.

• Tenga cuidado de no doblar o dañar la aguja.

• No vuelva a poner nunca el capuchón interior de la aguja una vez que lo haya quitado. Así se reduce el riesgo de que se haga daño con la aguja.

Mantenimiento de su dispositivo

• No trate de reparar el dispositivo o desmontarlo.

• Mantenga el dispositivo alejado del polvo, la suciedad y todo tipo de líquidos.

• Limpie el dispositivo con un paño humedecido en un detergente suave.

• No trate de lavarlo, sumergirlo o lubricarlo; esto puede dañar el dispositivo.

Información importante

• No comparta su dispositivo o agujas con ninguna otra persona.

• Mantenga su dispositivo fuera del alcance de otras personas, especialmente de los niños.

Con cada nuevo dispositivo, compruebe el flujo: Compruebe el flujo antes de la primera inyección con cada dispositivo nuevo. Si su dispositivo está ya en uso, vaya a “Selección de la dosis”, paso H.

E. Gire el selector de dosis hasta que el indicador señale el símbolo de comprobación de flujo.

F. Sujete el dispositivo con la aguja apuntando hacia arriba. Golpee el cartucho suavemente con el dedo varias veces. De este modo las burbujas de aire se concentran en la parte superior del cartucho.

G. Mantenga la aguja hacia arriba y pulse el pulsador hasta que el indicador señale 0 mg. Una gota de liraglutida debe aparecer en la punta de la aguja. Si no aparece ninguna gota, repita los pasos E a G hasta cuatro veces. Si aún no se ve ninguna gota de liraglutida, cambie la aguja y repita los pasos E a G una vez más. No use el dispositivo si todavía no ha aparecido una gota de liraglutida, Esto indica que el dispositivo está defectuoso y debe utilizar uno nuevo.

• Si se le ha caído el dispositivo en una superficie dura o sospecha que no funciona correctamente, coloque siempre una nueva aguja desechable y compruebe el flujo antes de utilizarla.

Selección de la dosis: Compruebe siempre que el indicador señala 0 mg.

H. Gire el selector de dosis hasta que el indicador señale la dosis necesaria (0,6 mg, 1,2 mg o 1,8 mg).

Si selecciona por error una dosis equivocada, para cambiarla sólo hay que girar el selector de dosis hacia atrás o hacia delante hasta que el indicador señale la dosis correcta.

Tenga cuidado de no presionar el pulsador de inyección mientras gira el selector de dosis hacia atrás, ya que puede salir liraglutida.

Si el selector de dosis se detiene antes de que el indicador señale la dosis necesaria, significa que no queda suficiente liraglutida para una dosis completa. En ese caso puede:

— Dividir su dosis en dos inyecciones: Gire el selector de dosis en cualquier dirección hasta que el indicador señale 0,6 mg o 1,2 mg. Inyecte la dosis. Prepare un dispositivo nuevo e inyéctese el número restante de mg para completar su dosis.

— Inyectar la dosis completa con un dispositivo nuevo: Si el selector de dosis se detiene antes de que el indicador señale 0,6 mg, prepare un dispositivo nuevo e inyéctese con él la dosis completa.

• No intente seleccionar otras dosis que no sean 0,6 mg, 1,2 mg o 1,8 mg. Los números en el visor deben alinearse en forma precisa con el indicador para asegurar que usted logra la dosis correcta.

• Oirá un clic cada vez que gire el selector de dosis. No utilice estos clics para seleccionar su dosis.

• No utilice la escala del cartucho para medir la cantidad de liraglutida que se va a inyectar, ya que no es lo bastante preciso.

Inyección de la dosis: Introduzca la aguja bajo la piel según la técnica de inyección aconsejada por su médico o enfermero. A continuación, siga estas instrucciones:

I. Presione el pulsador hasta que el indicador señale 0 mg. Tenga cuidado de no tocar el visor con los otros dedos ni de pulsar el selector de dosis de lado mientras se inyecta. El motivo es que se puede bloquear la inyección. Mantenga presionado el pulsador y deje la aguja bajo la piel durante al menos 6 segundos. Esto garantiza que se administra la dosis completa.

J. Retire la aguja.

A continuación, puede que vea una gota de liraglutida en la punta de la aguja.

Esto es normal y no afecta a su dosis.

K. Inserte la punta de la aguja en el capuchón exterior de la aguja sin tocar la aguja o el capuchón exterior de la aguja.

L. Cuando la aguja quede protegida, presione con cuidado el capuchón exterior de la aguja hasta el fondo.

A continuación, desenrosque la aguja.

Deseche con cuidado la aguja y vuelva a colocar el capuchón del dispositivo.

Cuando el dispositivo esté vacío, deséchelo con cuidado sin ninguna aguja puesta. Por favor deseche el dispositivo y la aguja de acuerdo a las normativas locales.

• Retire siempre la aguja después de cada inyección y guarde su dispositivo sin la aguja puesta.

• De esta forma se evita la contaminación, infección y la pérdida de liraglutida.

• Así también se garantiza que la dosificación es precisa.

• Los cuidadores deben prestar mucha atención al manejar agujas usadas para evitar lesionarse con ellas.

Fabricante: Novo Nordisk A/S

Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Dinamarca

Victoza®, NovoFine® and NovoTwist® son marcas registradas de propiedad de Novo Nordisk A/S, Dinamarca.

NOVO NORDISK

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes: Fosfato disódico dihidrato, Propilenglicol, Fenol, hidróxido de sodio (para ajuste de pH), ácido clorhídrico (para ajuste de pH) y agua para inyectables.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: La absorción de liraglutida tras la administración por vía subcutánea es lenta, alcanzando su concentración máxima a las 8-12 horas tras su administración. La concentración máxima estimada de liraglutida fue de 9,4 nmol/l para una única dosis subcutánea de 0,6 mg de liraglutida. Con dosis de 1,8 mg de liraglutida, la media de la concentración en estado estacionario de liraglutida (AUCt/24) alcanzó aproximadamente los 34 nmol/l. La exposición a liraglutida incrementó de forma proporcional a la dosis. El coeficiente de variación intraindividual para el AUC de liraglutida fue del 11% con la administración de una única dosis.

La biodisponibilidad absoluta de liraglutida tras su administración por vía subcutánea es de aproximadamente un 55%.

Distribución: El volumen de distribución aparente tras la administración por vía subcutánea es de 11-17 l.

El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa de liraglutida es de 0,07 l/kg.

Liraglutida se encuentra ampliamente ligada a proteínas plasmáticas (>98%).

Biotransformación: Durante 24 horas tras la administración de una única dosis radiomarcada de [3H]-liraglutida a sujetos sanos, el componente mayoritario en plasma fue liraglutida intacta. Se detectaron dos metabolitos minoritarios en el plasma (≤9% y ≤5% de la exposición a radioactividad plasmática total).

Liraglutida se metaboliza de un modo similar al de las grandes proteínas sin que se haya identificado un órgano específico como ruta principal de eliminación.

Eliminación: Tras una dosis de [3H]-liraglutida, no se detectó liraglutida intacta en orina o heces. Únicamente una proporción menor de la radioactividad administrada se excretó en forma de metabolitos relacionados con liraglutida a través de orina o heces (6% y 5% respectivamente). La radiactividad en orina y heces se excretó principalmente durante los primeros 6-8 días y correspondió a tres metabolitos minoritarios respectivamente.

El aclaramiento medio tras la administración por vía subcutánea de una única dosis de liraglutida es de aproximadamente 1,2 l/h con una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas.

Poblaciones especiales:

• Pacientes de edad avanzada: La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de liraglutida según los resultados de un ensayo farmacocinético realizado en sujetos sanos y del análisis de datos farmacocinéticos de la población en pacientes (entre 18 y 80 años).

• Sexo: El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida según los resultados del análisis de datos farmacocinéticos de la población en pacientes de sexo masculino y femenino y de un ensayo farmacocinético realizado en sujetos sanos.

• Origen étnico: El origen étnico no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de liraglutida según los resultados del análisis farmacocinético de la población en el que se incluyeron pacientes de grupos de población blanca, negra, asiática e hispanoamericana.

• Obesidad: El análisis farmacocinético de la población sugiere que el índice de masa corporal (IMC) no tiene ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de liraglutida.

• Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de liraglutida en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática en un ensayo de dosis única. La exposición a liraglutida disminuyó un 13-23% en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada en comparación con los sujetos sanos. La exposición fue significativamente menor (44%) en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child Pugh >9).

• Insuficiencia renal: La exposición a liraglutida disminuyó en pacientes con insuficiencia renal en comparación con los individuos con una función renal normal. La exposición a liraglutida disminuyó un 33%, un 14%, un 27% y un 28% respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, CrCl 50-80 ml/min), moderada (CrCl 30-50 ml/min) y grave (CrCl <30 ml/min) y con enfermedad renal en etapa terminal con necesidad de diálisis.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en la diabetes, otros fármacos hipoglucemiantes, excluyendo las insulinas. Código ATC: A10BX07.

Mecanismo de acción: Liraglutida es un análogo del GLP-1 con un 97% de homología de secuencia con el GLP-1 humano que se une al receptor de GLP-1 y lo activa. El receptor de GLP-1 es el objetivo del GLP-1 nativo, una hormona incretina endógena que potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa en las células beta pancreáticas. A diferencia del GLP-1 nativo, liraglutida tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para su administración una vez al día. Tras la administración subcutánea, el perfil de acción retardada se basa en tres mecanismos: autoasociación, que tiene como resultado una absorción lenta; unión a la albúmina y una estabilidad enzimática superior con respecto a la dipeptidil peptidasa- 4 (DPP-4) y a la enzima endopeptidasa neutra (EPN), cuyo resultado es una semivida plasmática prolongada.

La acción de liraglutida es mediada a través de una interacción específica con los receptores de GLP-1, lo que produce un aumento del adenosín monofosfato cíclico (cAMP). Liraglutida estimula la secreción de insulina de un modo dependiente de la glucosa. De forma simultánea, liraglutida disminuye la secreción de glucagón inadecuadamente elevada, también de un modo dependiente de la glucosa. De manera que cuando la glucosa en sangre es elevada, se estimula la secreción de insulina y se inhibe la de glucagón. En cambio, durante la hipoglucemia, liraglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo hipoglucemiante también implica un retraso leve en el vaciamiento gástrico. Liraglutida reduce el peso corporal y la masa grasa corporal mediante mecanismos que implican una reducción del apetito y de la ingesta calórica.

Efectos farmacodinámicos: Liraglutida tiene una duración de acción de 24 horas y mejora el control glucémico al disminuir la glucosa en sangre post-prandial y en ayunas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Eficacia clínica y seguridad: Se han llevado a cabo cinco ensayos clínicos controlados, aleatorizados y de doble ciego para evaluar los efectos de liraglutida sobre el control glucémico. El tratamiento con liraglutida produjo mejoras clínicas y estadísticamente significativas en la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), la glucosa plasmática en ayunas y la glucosa post-prandial, en comparación con el placebo.

Estos ensayos incluyeron a 3978 pacientes expuestos con diabetes tipo 2 (2501 pacientes tratados con VICTOZA®), 53,7% hombres y 46,3% mujeres, 797 pacientes (508 tratados con liraglutida) tenían

≥65 años y 113 pacientes (66 tratados con liraglutida) tenían ≥75 años.

Control glucémico:

• Combinación con antidiabéticos orales: Liraglutida en terapia combinada durante 26 semanas con metformina, glimepirida o metformina y rosiglitazona, dio como resultado reducciones estadísticamente significativas (p<0,0001) y sostenidas de la HbA1c en comparación con los pacientes que recibieron placebo (Tablas 2 a 5).

— Combinación con metformina:

— Combinación con sulfonilurea:

— Combinación con tiazolidindiona y metformina:

Tabla 4: VICTOZA® en combinación con metformina + rosiglitazona (26 semanas)

— Combinación con sulfonilurea y metformina:

• Directriz de titulación de insulina glargina

• Combinación con insulina: En un ensayo clínico de 104 semanas, el 57% de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina degludec en combinación con metformina alcanzaron el objetivo de HbA1c <7%. El resto de pacientes continuaron en un ensayo abierto de 26 semanas y fueron aleatorizados para añadir a su tratamiento o liraglutida o una dosis única de insulina asparta (con la comida principal). En el brazo de insulina degludec + liraglutida, la dosis de insulina se redujo un 20% para minimizar el riesgo de hipoglucemia. La adición de liraglutida resultó en una mayor reducción, de forma estadísticamente significativa, de la HbA1c (-0,73% para liraglutida frente a -0,40% para el comparador) y del peso corporal (-3,03 frente a 0,72 kg). La tasa de episodios de hipoglucemia (por paciente/año de exposición) fue menor, de forma estadísticamente significativa, cuando se añadió liraglutida en comparación con la adición de una dosis única de insulina asparta (1,0 frente a 8,15; razón: 0,13; IC 95%: 0,08 a 0,21).

En un ensayo clínico de 52 semanas, la adición de insulina detemir a liraglutida 1,8 mg y metformina en pacientes que no alcanzan objetivos glucémicos con liraglutida y metformina solos, dio lugar a una disminución desde el nivel basal de la HbA1c de 0,54%, en comparación al 0,20% en el grupo control con liraglutida 1,8 mg y metformina. La pérdida de peso fue continua. Hubo un pequeño aumento en la tasa de episodios hipoglucémicos leves (0,23 frente a 0,03 acontecimientos por paciente/año).

Proporción de pacientes que consiguieron reducciones de HbA1c: Tras 26 semanas, liraglutida en combinación con metformina, glimepirida, o metformina y rosiglitazona, dio como resultado una proporción estadísticamente significativa mayor (p≤0,0001) de pacientes que alcanzaron una HbA1c≤6,5% en comparación con los pacientes que recibieron estos medicamentos solos.

Glucosa plasmática en ayunas: El tratamiento con liraglutida solo o en combinación con uno o dos antidiabéticos orales produjo una reducción de la glucosa plasmática en ayunas de 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Esta reducción se observó en las primeras dos semanas de tratamiento.

Glucosa post-prandial: Liraglutida reduce la glucosa post -prandial en las tres comidas diarias en 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

Función de las células beta: Los ensayos clínicos realizados con liraglutida indican una función mejorada de las células beta basada en mediciones tales como el modelo de evaluación de la homeostasia para la función de la célula beta (HOMA-B) y la relación proinsulina/insulina. En un subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2 (N=29) se demostró una mejora en la secreción de insulina de fase uno y dos tras 52 semanas de tratamiento con liraglutida.

Peso corporal: Liraglutida en combinación con metformina, metfomina y glimepirida o metformina y rosiglitazona se asoció a una reducción de peso sostenida a lo largo de la duración de los ensayos en un rango entre 1,0 kg y 2,8 kg,

La reducción de peso observada fue más significativa cuanto mayor era el índice de masa corporal (IMC) basal.

Evaluación cardiovascular:

• Presión arterial: A lo largo de la duración de los ensayos, liraglutida disminuyó la presión arterial sistólica una media de 2,3 a 6,7 mmHg desde los niveles basales y en comparación con el comparador activo, la disminución fue de 1,9 a 4,5 mmHg.

El análisis post-hoc de los principales acontecimientos adversos cardiovasculares graves (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) de todos los ensayos en fase 2 y 3 a medio y largo plazo (que van desde 26 hasta 100 semanas de duración), que incluyeron 5607 pacientes (3651 expuestos a liraglutida), no mostraron ningún aumento del riesgo cardiovascular (razón entre las incidencias de 0,75 (95% IC 0,35; 1,63) para la variable de resultado combinada para liraglutida frente a todos los comparadores (metformina, glimepirida, rosiglitazona, insulina glargina, placebo)). Los pacientes con alto riesgo cardiovascular fueron excluidos de los ensayos y la incidencia de los principales acontecimientos cardiovasculares graves en los ensayos fueron bajas (6,02 por 1000 pacientes/año en pacientes tratados con liraglutida y 10,45 en pacientes tratados con todos los comparadores), descartando conclusiones firmes.

Inmunogenicidad: De acuerdo a las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos antiliraglutida tras el tratamiento con liraglutida. Como promedio, el 8,6% de los pacientes desarrolló anticuerpos. La formación de anticuerpos no se ha asociado con una reducción en la eficacia de liraglutida.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con VICTOZA® en uno o más grupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2 (ver Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Otros datos clínicos: En un ensayo abierto en el que se comparaba la eficacia y seguridad de liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) y sitagliptina (un inhibidor DPP-4, 100 mg) en pacientes mal controlados con tratamiento de metformina (HbA1c media 8,5%), liraglutida a ambas dosis fue estadísticamente superior al tratamiento con sitagliptina en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0,0001). Los pacientes tratados con liraglutida tuvieron una pérdida de peso corporal significativa comparado con la de los pacientes tratados con sitagliptina (-2,9 kg y -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001).

Una mayor proporción de pacientes tratados con liraglutida experimentaron náuseas transitorias frente a los pacientes tratados con sitagliptina (20,8% y 27,1% para liraglutida vs 4,6% para sitagliptina).

Las reducciones de HbA1c y la superioridad frente a sitagliptina observada después de 26 semanas de tratamiento con liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) se mantuvieron después de 52 semanas de tratamiento (-1,29% y -1,51% vs -0,88%, p<0,0001). El cambio de tratamiento con sitagliptina a tratamiento con liraglutida a pacientes después de 52 semanas de tratamiento, dio como resultado una reducción adicional y estadísticamente significativa de la HbA1c (-0,24% y -0,45%, 95% IC: -0,41 a -0,07 y -0,67 a -0,23) en la semana 78, pero no hubo grupo control formal.

En un ensayo abierto en el que se comparaba la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg una vez al día y exenatida 10 mcg dos veces al día en pacientes mal controlados en tratamiento con metformina y/o sulfonilurea (HbA1c media 8,3%), liraglutida fue estadísticamente superior al tratamiento con exenatida en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas (-1,12% vs -0,79%; diferencia estimada del tratamiento (-0,33, 95% IC: -0,47 hasta -0,18). Un número de pacientes significativamente superior alcanzó una HbA1c por debajo de 7% con liraglutida frente a exenatida (54,2% vs 43,4%, p=0,0015). Ambos tratamientos dieron como resultado una pérdida de peso corporal media de aproximadamente 3 kg. El cambio de tratamiento con exenatida a tratamiento con liraglutida a pacientes después de 26 semanas, dio como resultado una reducción adicional y estadísticamente significativa de la HbA1c (-0,32%, 95% IC: -0,41 a -0,24) en la semana 40, pero no hubo grupo control formal. Durante las 26 semanas hubo 12 acontecimientos graves en 235 pacientes (5,1%) que estaban en tratamiento con liraglutida, mientras que con exenatida hubo 6 acontecimientos graves en 232 pacientes (2,6%). No hubo un patrón coherente en relación al sistema de clasificación de órganos de los acontecimientos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes enlistados en la Lista de excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de liraglutida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

No se debe administrar liraglutida durante el embarazo, en su lugar se recomienda el uso de insulina.

Se debe interrumpir el tratamiento con VICTOZA® en caso de que una paciente desee quedarse embarazada o si se produce un embarazo.

Lactancia: Se desconoce si liraglutida se excreta en la leche materna. Estudios realizados en animales han mostrado que la transferencia a la leche de liraglutida y metabolitos de estrecha relación estructural es baja. Estudios no clínicos han mostrado una reducción en el crecimiento neonatal relacionada con el tratamiento en crías de rata en periodo de lactancia (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Dada la falta de experiencia, no se debe usar VICTOZA® durante el periodo de lactancia.

Fertilidad: Los estudios en animales no han revelado efectos nocivos relacionados con la fertilidad, aparte de una ligera disminución en el número de implantes vivos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de VICTOZA® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Se debe advertir a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas, en especial cuando se utilice VICTOZA® en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: En cinco ensayos clínicos de gran tamaño a largo plazo, más de 2500 pacientes recibieron tratamiento con VICTOZA® solo o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o metformina más rosiglitazona.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron los trastornos gastrointestinales: náuseas y diarrea fueron muy frecuentes, mientras que vómitos, estreñimiento, dolor abdominal y dispepsia fueron frecuentes. Al inicio de la terapia, estas reacciones adversas gastrointestinales pueden aparecer con mayor frecuencia. Estas reacciones suelen disminuir una vez transcurridos algunos días o semanas de tratamiento continuado. También fueron frecuentes cefalea y nasofaringitis. Además, resultó ser frecuente la hipoglucemia, y muy frecuente si se utiliza liraglutida en combinación con una sulfonilurea. La hipoglucemia grave se ha observado principalmente cuando se combina con una sulfonilurea.

Tabla de reacciones adversas: En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas notificadas en ensayos de fase 3 controlados a largo plazo y en notificaciones espontáneas (post-comercialización).

Las frecuencias de las notificaciones espontáneas relacionadas (post-comercialización) se han calculado en base a su incidencia en ensayos clínicos de fase 3. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: En un ensayo clínico con liraglutida en monoterapia, la frecuencia de hipoglucemia notificada con liraglutida resultó inferior a la frecuencia notificada por los pacientes tratados con un comparador activo (glimepirida). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, infecciones e infestaciones.

• Hipoglucemia: La mayoría de los episodios confirmados de hipoglucemia en los ensayos clínicos fueron leves. No se observaron episodios de hipoglucemia grave en el ensayo con liraglutida en monoterapia. Se puede producir con poca frecuencia hipoglucemia grave y se ha observado principalmente cuando liraglutida se combina con una sulfonilurea (0,02 casos/paciente año). Se observaron muy pocos episodios (0,001 casos/paciente año) al administrar liraglutida en combinación con antidiabéticos orales distintos de las sulfonilureas. El riesgo de hipoglucemia es bajo con el uso combinado de insulina basal y liraglutida (1,0 acontecimientos por paciente/año, ver Propiedades farmacodinámicas).

• Reacciones adversas gastrointestinales: Al combinar liraglutida con metformina, el 20,7% de los pacientes notificó al menos un episodio de náuseas y el 12,6% de los pacientes notificó al menos un episodio de diarrea. Al combinar liraglutida con una sulfonilurea, el 9,1% de los pacientes notificó al menos un episodio de náuseas y el 7,9% de los pacientes notificó al menos un episodio de diarrea. La mayor parte de los episodios fueron de leves a moderados y se produjeron de una forma dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y la gravedad disminuyeron en la mayoría de los pacientes que sufrieron náuseas en un primer momento.

Los pacientes mayores de 70 años pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con liraglutida. Los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 60-90 ml/min) pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con liraglutida.

• Interrupción del tratamiento: En los ensayos controlados a largo plazo (26 semanas o más) la incidencia de interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas fue del 7,8% en pacientes tratados con liraglutida y del 3,4% en pacientes tratados con el comparador. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento en pacientes tratados con liraglutida fueron náuseas (2,8% de los pacientes) y vómitos (1,5%).

• Reacciones en el lugar de inyección: Se han notificado reacciones en el lugar de inyección en aproximadamente el 2% de los pacientes que recibieron VICTOZA® en ensayos controlados a largo plazo (26 semanas o más). Estas reacciones, por lo general, han sido leves.

• Pancreatitis: Durante los ensayos clínicos a largo plazo con VICTOZA®, se han notificado pocos casos (<0,2%) de pancreatitis aguda. También se han notificado casos de pancreatitis post comercialización.

• Reacciones alérgicas: Durante la comercialización de VICTOZA®, se han notificado reacciones alérgicas que incluyen urticaria, sarpullido y prurito.

Durante la comercialización de VICTOZA®, se han notificado pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales tales como hipotensión, palpitaciones, disnea y edema. Se han notificado pocos casos de angioedema (0,05%) durante todos los ensayos clínicos a largo plazo con VICTOZA®.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

El paciente debe comunicar a su médico o a su farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto.

INCOMPATIBILIDADES: Las sustancias añadidas a VICTOZA® pueden provocar la degradación de liraglutida. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: In vitro, liraglutida ha demostrado un potencial muy bajo de estar implicada en interacciones farmacocinéticas con otras sustancias activas relacionadas con el citocromo P450 y la unión a proteínas plasmáticas.

El leve retraso en el vaciamiento gástrico asociado a liraglutida puede influir en la absorción de medicamentos orales administrados de forma concomitante. Los estudios de interacción no han demostrado ningún retraso clínicamente significativo en la absorción y, por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis. Pocos pacientes tratados con liraglutida notificaron al menos un episodio de diarrea grave.

La diarrea puede influir en la absorción de medicamentos de administración oral concomitante.

Warfarina y otros derivados de la cumarina: No se han realizado estudios de interacciones. No se puede excluir una interacción clínicamente significativa con principios activos con escasa solubilidad o índice terapéutico estrecho, tales como la warfarina. Al inicio del tratamiento con liraglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda un control más frecuente de la INR (Razón Internacional Normalizada).

Paracetamol: Liraglutida no modificó la exposición general del paracetamol tras la administración de una dosis única de 1000 mg. Se produjo una disminución del 31% en la Cmáx de paracetamol y un retraso en el tmáx medio de hasta 15 min. No es necesario un ajuste de dosis en el uso concomitante de paracetamol.

Atorvastatina: Liraglutida no modificó la exposición general de atorvastatina hasta un grado clínicamente significativo tras la administración de una dosis única de 40 mg de atorvastatina. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis de atorvastatina cuando se administra con liraglutida. Se produjo una disminución del 38% en la Cmáx de atorvastatina y el tmáx medio se retrasó de 1 h a 3 h con liraglutida.

Griseofulvina: Liraglutida no modificó la exposición general de la griseofulvina tras la administración de una dosis única de 500 mg de griseofulvina. Se produjo un aumento del 37% en la Cmáx de griseofulvina y el tmáx medio permaneció inalterado. No es necesario un ajuste de dosis de griseofulvina y otros componentes de baja solubilidad y alta permeabilidad.

Digoxina: La administración de una única dosis de 1 mg de digoxina con liraglutida produjo una reducción en la AUC de digoxina de un 16%; la Cmáx disminuyó un 31%. Se produjo un retraso en el tmáx medio de la digoxina de 1 h a 1,5 h. No es necesario un ajuste de dosis de digoxina en base a estos resultados.

Lisinopril: La administración de una única dosis de 20 mg de lisinopril con liraglutida mostró una reducción en la AUC de lisinopril de un 15%; la Cmáx disminuyó un 27%. Se produjo un retraso en el tmax medio del lisinopril que pasó de 6 h a 8 h con liraglutida. No es necesario un ajuste de dosis de lisinopril en base a estos resultados.

Anticonceptivos orales: Tras la administración de una única dosis de un medicamento anticonceptivo oral, liraglutida disminuyó la Cmáx de etinilestradiol y levonorgestrel un 12% y un 13% respectivamente. Se produjo un retraso en el tmax de alrededor de 1,5 h con liraglutida para ambos compuestos. No se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición general ni al etinilestradiol ni al levonorgestrel.

Se prevé por lo tanto que el efecto anticonceptivo permanezca inalterado cuando se administran de forma conjunta con liraglutida.

Insulina: No se han observado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre liraglutida e insulina detemir, cuando se administra una dosis única de insulina detemir 0,5 U/kg con liraglutida 1,8 mg una vez alcanzada la homeostasia en pacientes con diabetes tipo 2.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

Se observaron tumores no letales en células C de tiroides en estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones. En ratas no se ha observado el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL).

Estos tumores no se observaron en monos tratados durante 20 meses. Estos hallazgos en roedores están provocados por un mecanismo específico no genotóxico mediado por el receptor GLP-1 al que los roedores son especialmente sensibles. La relevancia en humanos es probablemente baja pero no se puede excluir completamente. No se ha detectado ningún otro tumor relacionado con el tratamiento.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos en términos de fertilidad, pero sí un leve aumento de las muertes embrionarias tempranas a la dosis más alta. La administración de VICTOZA® durante el periodo intermedio de gestación provocó una reducción en el peso de la madre y en el crecimiento del feto con efectos no claros sobre las costillas en ratas y en la variación esquelética en el conejo. El crecimiento neonatal se redujo en el caso de las ratas durante su exposición a VICTOZA® y continuó durante el periodo de destete en el grupo de dosis elevada. Se desconoce si la disminución en el crecimiento de las crías se debe a una reducción en la ingesta de leche debido a un efecto directo del GLP-1 o a una reducción de la producción de leche materna a causa de una disminución de la ingesta calórica,

Después de la inyección intraarterial de liraglutida a conejos, se observaron hemorragias de leves a moderadas, eritema e hinchazón en el lugar de inyección.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

• No se debe utilizar liraglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

• Liraglutida no es un sustituto de la insulina.

• La experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase I y II según la New York Heart Association (NYHA) es limitada y, por lo tanto, liraglutida se debe utilizar con precaución. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase III y IV según la NYHA y, por lo tanto, liraglutida no se recomienda en estos pacientes.

• La experiencia en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y gastroparesia diabética es limitada.

• No se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes ya que se asocia a reacciones adversas gastrointestinales transitorias, como náuseas, vómitos y diarrea.

Pancreatitis: El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se ha asociado con un riesgo de desarrollar pancreatitis. Se han notificado pocos casos de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y continuo. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con VICTOZA®, y otros medicamentos que se contemplen como posibles causantes.

Enfermedad tiroidea: Se han notificado acontecimientos adversos tiroideos en ensayos clínicos que incluyen aumento de calcitonina en sangre, bocio y neoplasia tiroidea, especialmente en pacientes con enfermedad tiroidea pre-existente y, por lo tanto, liraglutida se debe utilizar con precaución.

Hipoglucemia: Los pacientes a los que se les administra liraglutida en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal podrían presentar un riesgo mayor de hipoglucemia (ver Reacciones adversas). Es posible disminuir el riesgo de hipoglucemia reduciendo la dosis de sulfonilurea o insulina basal.

Deshidratación: Se han notificado signos y síntomas de deshidratación que incluyen insuficiencia renal y fallo renal agudo en pacientes en tratamiento con liraglutida. Se debe advertir a los pacientes en tratamiento con liraglutida de que existe un riesgo potencial de deshidratación relacionado con los efectos adversos gastrointestinales y de que tomen precauciones para evitar la pérdida de líquidos.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

• VICTOZA® no se debe utilizar si no tiene un aspecto transparente e incoloro o casi incoloro.

• VICTOZA® no se debe utilizar si se ha congelado.

• VICTOZA® se puede administrar con agujas de una longitud de hasta 8 mm y un grosor de 32G o mayor. El dispositivo está diseñado para su utilización con agujas desechables NovoFine® o NovoTwist®.

• Las agujas no están incluidas.

• Se debe indicar al paciente que deseche la aguja después de cada inyección de acuerdo a las normativas locales y que conserve el dispositivo sin la aguja puesta. De esta forma se evita la contaminación, las infecciones y la pérdida de producto. Así también se garantiza que la dosificación es precisa.

• Cuando el dispositivo esté vació descártelo con cuidado sin ninguna aguja puesta. Tenga a bien descartar el dispositivo y la aguja de acuerdo con las normativas locales.

• Deseche cualquier medicamento que esté vencido o que ya no necesite.

• Consultar al médico o farmacéutico para cualquier aclaración sobre la utilización del producto.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: Con el fin de mejorar la tolerancia gastrointestinal, la dosis inicial es de 0,6 mg de liraglutida al día.

Transcurrida al menos una semana, debe incrementarse la dosis a 1,2 mg. Se espera que algunos pacientes se beneficien de un incremento en la dosis de 1,2 mg a 1,8 mg y, en función de la respuesta clínica, al menos una semana después, es posible aumentar la dosis a 1,8 mg para lograr así una nueva mejora del control glucémico. No se recomiendan dosis diarias superiores a 1,8 mg.

Es posible añadir VICTOZA® a un tratamiento existente con metformina o a una terapia combinada de metformina y una tiazolidinediona. La dosis empleada de metformina y tiazolidinediona en ese momento puede mantenerse sin cambios.

Es posible añadir VICTOZA® a un tratamiento existente con una sulfonilurea o a una terapia combinada de metformina y una sulfonilurea o una insulina basal. Cuando se añade VICTOZA® a una terapia con sulfonilurea o insulina basal, se debe considerar la disminución de la dosis de la sulfonilurea o insulina basal para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No es necesario llevar a cabo un autocontrol glucémico con el fin de ajustar la dosis de VICTOZA®. Sin embargo, al iniciar un tratamiento con VICTOZA® en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal, puede que sea necesario llevar a cabo un autocontrol glucémico con el fin de ajustar la dosis de la sulfonilurea o la insulina basal.

Si el paciente olvida una dosis, debe usar VICTOZA® apenas lo recuerde.

Sin embargo, si han pasado más de 12 horas desde el momento en que debió administrar VICTOZA® deberá omitir la dosis faltante y deberá aplicarse la siguiente dosis al día siguiente de manera usual.

No debe administrarse una dosis extra ni aumentar la dosis al día siguiente para suplir la dosis faltante.

• Poblaciones especiales:

— Pacientes de edad avanzada (>65 años): No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia terapéutica en pacientes ≥75 años es limitada (ver Propiedades farmacocinéticas).

— Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 60-90 ml/min). La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-59 ml/min) es muy limitada y no existe experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min). Actualmente no se puede recomendar el uso de VICTOZA® en pacientes con disfunción renal moderada y grave, incluidos los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver Propiedades farmacocinéticas).

— Pacientes con insuficiencia hepática: Actualmente la experiencia terapéutica en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática es demasiado limitada para recomendar su uso en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver Propiedades farmacocinéticas).

— Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de VICTOZA® en niños y adolescentes menores de 18 años (ver Propiedades farmacodinámicas). No se dispone de datos.

Forma de administración: VICTOZA® no se debe administrar por vía intravenosa o intramuscular.

VICTOZA® se administra una vez al día en cualquier momento, con independencia de las comidas, y se puede inyectar de forma subcutánea en el abdomen, en el muslo o en la parte superior del brazo.

Tanto el lugar de inyección como el momento de la administración pueden modificarse sin necesidad de ajustar la dosis. No obstante, es preferible que VICTOZA® se inyecte en torno a la misma hora del día, una vez que se haya elegido la hora del día más conveniente. Para más instrucciones sobre la administración, ver Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

SOBREDOSIS:

Durante los ensayos clínicos y la comercialización, se han notificado casos de sobredosis de hasta 40 veces (72 mg) la dosis de mantenimiento recomendada. Los casos notificados incluyeron náuseas y vómitos intensos. Ninguna de las notificaciones incluyó hipoglucemia grave. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones.

En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Cartucho de vidrio tipo 1 incoloro con émbolo de bromobutil y un tapa de bromobutil/caucho de isopreno en un dispositivo tipo lapicero prellenado multidosis×3 ml.

Cada dispositivo prellenado contiene 3 ml de solución, pudiendo suministrar 30 dosis de 0,6 mg, 15 dosis de 1,2 mg o 10 dosis de 1,8 mg.

Envase con 1 dispositivo prellenado.

PERIODO DE VALIDEZ: 30 meses.

Después de la primera utilización: 1 mes.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: No usar VICTOZA® después de la fecha de caducidad señalada en la etiqueta del dispositivo y en el estuche. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar lejos del congelador.

Después del primer uso:Cconservar por debajo de 30 °C o en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar el dispositivo tipo lapicero prellenado con el capuchón puesto para protegerlo de la luz.