COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada WELLBUTRINTM XL TABLETAS DE LIBERACIÓN EXTENDIDA contiene: Bupropión clorhidrato 150 mg o Burpropión clorhidrato 300 mg; como excipientes contiene: Alcohol polivinílico, gliceril behenato, etilcelulosa 100, povidona, polietilen glicol 1450, alcohol etílico 95%, alcohol isopropílico 99%, dispersión de copolímeros del ácido metacrílico (Eudragit L30 D-55), dióxido de silicio, trietil citrato, agua purificada, tinta negra para impresión.

LISTA DE EXCIPIENTES

• Alcohol Polivinílico.

• Gliceril behenato.

• Etilcelulosa 100.

• Povidona.

• Polietilen Glicol 1450.

• Alcohol Etílico 95%.

• Alcohol Isopropílico 99%.

• Dispersión de copolímeros del ácido metacrílico (Eudragit L30 D-55).

• Dióxido de silicio.

• Trietil citrato.

• Agua purificada.

• Tinta negra para impresión (Opacode S-1-17823 Black)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

WELLBUTRINTM XL está indicado para el tratamiento de episodios depresivos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Después de la administración oral de 300 mg de bupropión clorhidrato en forma de tabletas de liberación extendida una vez al día a voluntarios sanos, concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de aproximadamente 160 ng/ml se observaron después de aproximadamente 5 horas. En el estado estacionario, los valores de Cmax y del AUC de hidroxibupropión son respectivamente, 3 y 14 veces superiores aproximadamente a los de bupropión. La Cmax de treohidrobupropión en estado estacionario es comparable a la de bupropión, mientras que el AUC de treohidrobupropión es aproximadamente 5 veces mayor que el AUC de bupropión. Los niveles plasmáticos de eritrohidrobupropión son comparables a los niveles plasmáticos de bupropión. Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroxibupropión se alcanzan en 7 horas, mientras que las de treohidrobupropión y de eritrohidrobupropión se alcanzan en 8 horas.

Los valores del AUC y de la Cmax de bupropión y de sus metabolitos activos hidroxibupropión y treohidrobupropión, aumentan proporcionalmente con la dosis, para dosis comprendidas entre 50 y 200 mg después de administraciones únicas y entre 300 y 450 mg/día en administración crónica.

La biodisponibilidad absoluta de bupropión no se conoce. Sin embargo, los datos sobre la excreción renal muestran que al menos el 87% de una dosis de bupropión se absorbe.

La dosis concomitante con alimentos no tiene efectos significativos sobre la absorción de las tabletas de liberación extendida de bupropión.

Distribución: El bupropión se distribuye ampliamente en los tejidos, con un volumen de distribución aparente de aproximadamente 2000 L.

El bupropión, el hidroxibupropión y el treohidrobupropión se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas (84%, 77% y 42%). La unión a las proteínas plasmáticas del metabolito treohidrobupropión es equivalente a la mitad del valor para el bupropión.

El bupropión y sus metabolitos activos se excretan en la leche materna. Los ensayos en animales indican que el bupropión y sus metabolitos activos atraviesan la barrera hematoencefálica la barrera placentaria. Por medio de imágenes usando tomografía por emisión de positrones (PET) en voluntarios sanos, se ha demostrado que el bupropión pasa al sistema nervioso central y se une al transportador de la recaptación de la dopamina en el cuerpo estriado (aproximadamente 25% para una dosis de 150 mg dos veces al día).

Metabolismo: El bupropión se metaboliza ampliamente en humanos. Los tres metabolitos farmacológicamente activos han sido identificados en el plasma: el hidroxibupropión y los isómeros de amino-alcohol, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Estos pueden tener importancia clínica, ya que están presentes en el plasma a concentraciones tan altas o más altas que las de bupropión solo. Los metabolitos activos posteriormente se metabolizan a metabolitos inactivos (algunos de ellos no han sido completamente identificados y pueden ser entre otros derivados conjugados) y se excretan en la orina.

Los estudios in vitro indican que el bupropión se metaboliza a su principal metabolito activo, hidroxibupropión, principalmente por la isoenzima CYP2B6 y en menor medida por CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4, y 2E1. Por el contrario, la formación de treohidrobupropión implica una reducción del grupo carbonilo, pero no intervienen las isoenzimas del citocromo P450 (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de presentación).

No se ha estudiado hasta el momento la capacidad de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión para inhibir la acción del citocromo P450.

El bupropión y el hidroxibupropión son ambos inhibidores de la isoenzima CYP2D6, con valores respectivos de Ki: 21 y 13,3 µM (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Estudios en animales han demostrado que el bupropión induce su propio metabolismo después de la administración subcrónica. No obstante, en humanos, no hay evidencia que sugiera una inducción enzimática de bupropión o hidroxibupropión después de administrar las dosis de hidrocloruro de bupropión recomendadas a voluntarios sanos y a pacientes durante 10 a 45 días.

Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroxibupropión en estado estacionario son aproximadamente 10 veces mayores que la concentración máxima de la sustancia madre. La duración hasta alcanzar concentraciones máximas de los metabolitos eritrohidrobupropión y treohidrobupropión corresponde aproximadamente al valor del metabolito hidroxibupropión.

En un estudio en voluntarios sanos, el ritonavir administrado en una dosis de 100 mg dos veces al día dio como resultado una disminución del AUC y de la Cmax de bupropión en un 22% y un 21% respectivamente. Los valores del AUC y de la Cmax de los metabolitos de bupropión disminuyeron de 0 a 44%. En un segundo estudio en voluntarios sanos, el ritonavir administrado a una dosis de 600 mg dos veces al día dio como resultado una disminución del AUC y de la Cmax de bupropión, de 66% y 62%, respectivamente. El AUC y la Cmax de los metabolitos de bupropión disminuyeron de 42 a 78%.

En otro estudio en voluntarios sanos, la asociación de 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir dos veces al día disminuyó el AUC y la Cmax de bupropión en un 57%. Los valores del AUC y de la Cmax de hidroxibupropión se redujeron respectivamente en un 50% y un 31%.

Eliminación: Después de la administración oral de 200 mg de 14C-Bupropión en humanos, se recuperó el 87% y el 10% de la dosis administrada en la orina y las heces respectivamente. Sólo el 0,5% de la dosis se excretó sin cambios significativos, lo que refleja el importante metabolismo de bupropión. En la orina, los metabolitos activos representaban menos del 10% de la dosis de 14C.

La depuración media aparente, tras la administración oral de bupropión clorhidrato es de aproximadamente 200 L/h y el promedio de la vida media de eliminación de bupropión es de aproximadamente 20 horas.

La vida media de hidroxibupropión es de aproximadamente 20 horas. El treohidrobupropión y el eritrohidrobupropión tienen vidas medias de eliminación más largas que el bupropión, respectivamente 37 y 33 horas, y los valores del AUC en estado estacionario son respectivamente 8 y 1,6 veces mayores que los de bupropión. El estado estacionario para el bupropión y sus metabolitos se alcanza en ocho días.

El revestimiento insoluble de la tableta de liberación extendida puede permanecer intacto durante el transporte en el tracto gastrointestinal y ser evaluado en las heces.

Cinética para ciertos grupos de pacientes:

• Pacientes con insuficiencia renal: La eliminación de bupropión y de sus principales metabolitos podría reducirse en pacientes con insuficiencia renal (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso). La exposición al bupropión y/o a sus metabolitos se incrementó en pacientes con enfermedad renal terminal o insuficiencia renal moderada o severa.

• Pacientes con insuficiencia hepática: No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de bupropión y de sus metabolitos activos entre los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada y los voluntarios sanos. Sin embargo, se observó una mayor variabilidad entre los pacientes (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso). En los pacientes con insuficiencia hepática grave, la Cmax y el AUC (área bajo la curva) de bupropión aumentaron significativamente (la Cmax aumentó en un 70% y el AUC aumentó 3 veces en promedio), y tuvieron una mayor variabilidad, al compararse con los valores observados en voluntarios sanos; la vida media promedio fue también más prolongada (aproximadamente 40%). En el caso de hidroxibupropión, el valor promedio de la Cmax fue más bajo (aproximadamente 70%) y el AUC promedio tendió a ser más alta (aproximadamente 30%), el Tmax medio fue tardío (de aproximadamente 20 horas) y las vidas medias promedio fueron más prolongadas (aproximadamente 4 veces) en comparación con voluntarios sanos. En el caso de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión, la Cmax promedio tendió a ser más baja (aproximadamente 30%), el AUC promedio tendió a ser más elevada (aproximadamente 50%), el Tmax medio fue más tardío (alrededor de 20 horas) y la vida media promedio más larga (aproximadamente 2 veces) en comparación con voluntarios sanos (ver Contraindicaciones).

• Pacientes ancianos: Los estudios farmacocinéticos en ancianos han mostrado resultados variables. En un estudio de dosis única, no hay diferencias en la farmacocinética de bupropión y sus metabolitos en los ancianos, en comparación con adultos más jóvenes. Otro estudio farmacocinético de dosis única y de dosis repetidas indica una mayor acumulación de bupropión y de sus metabolitos en los pacientes ancianos. En cuanto a la tolerancia, la experiencia clínica no ha identificado diferencias entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en los pacientes ancianos (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Código ATC: N06 AX12

Mecanismo de acción: El bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (norepinefrina y dopamina), con un mínimo efecto en la recaptación de indolaminas (serotonina) y sin efecto inhibidor de las monoaminoxidasas. Sin embargo, se supone que la acción del fármaco se basa en mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

Farmacodinamia: En un estudio realizado en voluntarios sanos, no se observó ningún efecto clínicamente significativo en el intervalo QTcF al administrar las tabletas de liberación extendida de bupropión (450 mg/día), en comparación con la administración de placebo, después de 14 días de administración hasta alcanzar el estado estacionario.

CONTRAINDICACIONES

WELLBUTRINTM XL está contraindicado:

• En pacientes con hipersensibilidad al bupropión o a cualquiera de los excipientes.

• En pacientes que toman otros medicamentos que contengan bupropión, debido a que la incidencia de convulsiones depende de la dosis.

• En pacientes con un trastorno convulsivo o cualquier antecedente convulsivo.

• En pacientes con un tumor del sistema nervioso central.

• En pacientes que, en cualquier momento durante el tratamiento, se sometan a una suspensión abrupta de alcohol o a una suspensión abrupta de medicamentos conocidos por estar asociados con un riesgo de convulsiones al suspenderse (especialmente, benzodiacepinas y sustancias semejantes).

• En pacientes con cirrosis hepática grave.

• En pacientes con un diagnóstico previo o actual de bulimia o anorexia nerviosa.

Se contraindica el uso concomitante de WELLBUTRINTM XL e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Un intervalo de por lo menos 14 días debe transcurrir entre la interrupción de una terapia con IMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con WELLBUTRINTM XL. Para los IMAO reversibles, debe transcurrir un intervalo de por lo menos 24 horas.

ADMINISTRACIÓN DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

En algunos estudios epidemiológicos que examinaron los resultados de embarazos en mujeres expuestas al bupropión durante el primer trimestre del embarazo, se reportó una correlación con un mayor riesgo de malformaciones cardiacas congénitas. Estos resultados no son homogéneos en los diferentes estudios. En las mujeres embarazadas o que planean un embarazo, el médico tratante debe considerar otras opciones de tratamiento y prescribir bupropión solamente si los beneficios esperados predominan sobre los riesgos potenciales en cada caso individual.

En el registro internacional de embarazos, el número de cardiopatías congénitas observadas de forma prospectiva durante el embarazo con exposición prenatal al bupropión durante el primer trimestre del embarazo fue de 9 de 675 (1,3%).

En un estudio retrospectivo de una base de datos “Managed Care” (n=7 005 lactantes), no se ha detectado una mayor proporción de malformaciones congénitas (2,3%) o de malformaciones cardiovasculares (1,1%) después de la exposición al bupropión en el primer trimestre (n=1213 lactantes), en comparación con el uso de otros antidepresivos durante el primer trimestre (n=4743 lactantes: 2,3% y 1,1%, respectivamente, para malformaciones congénitas y cardiovasculares) o con el uso de bupropión fuera del primer trimestre (n=1049 lactantes: 2,2% y 1,0%, respectivamente).

Un análisis retrospectivo de control de casos a partir de los datos del National Birth Defects Prevention Study (Estudio Nacional de Prevención de Defectos Congénitos) examinó los datos de 12 383 lactantes como casos y los datos de 5869 lactantes como grupo de control. Este análisis reveló una relación estadísticamente significativa entre la aparición de malformaciones del tracto de salida del ventrículo izquierdo en lactantes y la administración autorreportada de bupropión en la madre durante la fase temprana del embarazo (n=10; OR corregido=2,6; IC de 95%: 1,2; 5,7).

Por el contrario, no se observó ninguna relación entre la administración de bupropión en la madre y la aparición de otro tipo de cardiopatía o de todas las categorías de cardiopatías juntas.

Otro análisis de control de casos, realizado a partir de datos del Slone Epidemiology Center Birth Defectus Study (Estudio de Defectos Congénitos del Centro de Epidemiología Slone), incluyó 7913 lactantes con cardiopatía y 8 611 lactantes del grupo de control. Este análisis no reveló ningún aumento estadísticamente significativo de malformaciones del tracto de salida del ventrículo izquierdo después de la exposición materna al bupropión (n=2; OR corregido= 0,4; IC de 95%: 0,1; 1,6). Sin embargo, mostró una relación estadísticamente entre los casos de comunicación interventricular y la exposición al bupropión durante el primer trimestre del embarazo (n=17; OR corregido=2,5; IC de 95%: 1,3; 5,0).

Lactancia: Como el bupropión y sus metabolitos se excretan en la leche materna se debe aconsejar a las madres que no den de lactar mientras estén tomando WELLBUTRINTM XL.

Fertilidad: No existen datos acerca de los efectos de bupropión sobre la fertilidad humana. Un estudio de reproducción en ratas no proporcionó ninguna evidencia de alteración de la fertilidad (ver Datos preclínicos).

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, el bupropión puede afectar también la capacidad de realizar actividades que requieren facultad de juicio, y capacidades motoras y cognitivas. Por lo tanto se requiere precaución para la conducción de vehículos así como para el uso de maquinaria hasta que el paciente se haya asegurado de que su rendimiento no se ve afectado por tomar WELLBUTRINTM XL.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y USAR MAQUINARIA:

Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, el bupropión puede afectar también la capacidad de realizar actividades que requieren facultad de juicio, y capacidades motoras y cognitivas. Por lo tanto se requiere precaución para la conducción de vehículos así como para el uso de maquinaria hasta que el paciente se haya asegurado de que su rendimiento no se ve afectado por tomar WELLBUTRINTM XL.

REACCIONES ADVERSAS:

La siguiente lista proporciona información sobre los efectos adversos identificados en la experiencia clínica, clasificados de acuerdo a la frecuencia y clase de órganos.

La clasificación de los efectos adversos por frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000).

Trastornos del sistema inmunológico*:

• Frecuentes: Reacciones de hipersensibilidad como urticaria.

• Muy raras: Reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo angioedema, disnea/broncoespasmos y shock anafiláctico.

También se han reportado la aparición de artralgia, mialgia y fiebre en asociación con erupción cutánea y otros síntomas sugestivos de una hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a los de la enfermedad del suero.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

• Frecuentes: Anorexia.

• Poco frecuentes: Pérdida de peso.

• Muy raras: Trastornos de la glucemia.

Trastornos psiquiátricos:

• Muy frecuentes: Insomnio (10%) (ver Dosis y vía de administración).

• Frecuentes: Agitación, estados de ansiedad.

• Poco frecuentes: Depresión (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso), confusión.

• Muy raras: Agresividad, hostilidad, irritabilidad, ansiedad, alucinaciones, sueños anormales, incluyendo pesadillas, despersonalización, delirios, ideación paranoide.

Trastornos del Sistema Nervioso:

• Muy frecuentes: Cefaleas (20%).

• Frecuentes: Temblores, vértigos, trastornos del gusto.

• Poco frecuentes: Trastornos de la concentración.

• Raras: Convulsiones.

• Muy raras: Distonía, ataxia, parkinsonismo, pérdida de la coordinación, pérdida de memoria, parestesia, síncope.

Trastornos oculares:

• Frecuentes: Trastornos visuales.

Trastornos del oído y del conducto auditivo:

• Frecuentes: Tinnitus.

Trastornos cardíacos:

• Poco frecuentes: Taquicardia.

• Muy raras: Palpitaciones.

Trastornos vasculares:

• Frecuentes: Presión arterial elevada (a veces grave), enrojecimiento.

• Muy raras: Vasodilatación, hipotensión ortostática.

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuentes: Sequedad de boca (16%), trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas (13%) y vómitos (2%).

• Frecuentes: Dolores abdominales, estreñimiento.

Trastornos hepatobiliares:

• Muy raras: Aumento de las enzimas hepáticas, ictericia, hepatitis.

Trastornos de la piel*:

• Frecuentes: Erupción cutánea, prurito, crisis de sudoración.

• Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, exacerbación de la psoriasis.

Trastornos musculoesqueléticos:

• Muy raras: Contracciones musculares.

Trastornos renales y urinarios:

• Muy raras: Polaquiuria y/o retención urinaria.

Trastornos generales:

• Frecuentes: Fiebre, dolores torácicos, astenia.

* La hipersensibilidad puede manifestarse a través de reacciones cutáneas (ver “Trastornos del sistema inmunológico” y “Trastornos de la piel”).

** La incidencia de convulsiones es aproximadamente de 0,1% (1/1000). Estas crisis se producen más a menudo en forma de crisis generalizadas tónico-clónicas que pueden, en algunos casos, dar a lugar a confusión postictal o deterioro de la memoria (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso).

INCOMPATIBILIDADES: No se han descrito.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Como los inhibidores de la monoaminooxidasa A y B fortalecen también las vías catecolaminérgicas, aunque por un mecanismo diferente al de bupropión, el uso concomitante de WELLBUTRINTM XL y de IMAO está contraindicado debido a una mayor probabilidad de efectos adversos asociados con su administración concomitante (ver Contraindicaciones). Un intervalo de por lo menos 14 días debe transcurrir entre la interrupción de una terapia con IMAO irreversibles y el inicio de tratamiento con WELLBUTRINTM XL. Para los IMAO reversibles, debe transcurrir un intervalo de por lo menos 24 horas.

Efectos de bupropión sobre otros medicamentos: El bupropión y su principal metabolito, hidroxibupropión, no son metabolizados por la isoenzima CYP2D6, pero aun así inhiben el metabolismo a través de la CYP2D6. En voluntarios sanos que se sabe que son metabolizadores rápidos de la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de bupropión y de desipramina ha dado como resultado un incremento significativo (2 a 5 veces su valor) de la Cmax y del AUC de desipramina. La inhibición de CYP2D6 aún persistió al menos 7 días después de la administración de la última dosis de bupropión.

La asociación de medicamentos con un índice terapéutico estrecho y metabolizados principalmente por la CYP2D6, debe iniciarse con la dosis más baja posible del medicamento asociado. Tales medicamentos incluyen, entre otros, ciertos antidepresivos (por ejemplo desipramina, imipramina), antipsicóticos (por ejemplo risperidona, tioridazina), beta-bloqueadores (por ejemplo metoprolol), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y antiarrítmicos de tipo 1C (por ejemplo propafenona, flecainida). Cuando WELLBUTRINTM XL se añade al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe un medicamento de este tipo, se debe considerar la necesidad de una reducción de la dosis del medicamento que ya se estaba administrando. En estas situaciones, el beneficio del tratamiento con WELLBUTRINTM XL debe sopesarse cuidadosamente frente a los posibles riesgos.

Los medicamentos que para actuar requieren una activación metabólica por la vía de la CYP2D6 (por ejemplo tamoxifeno) pueden presentar una eficacia reducida cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de CYP2D6, tales como el bupropión.

Aunque el citalopram (un ISRS) no es metabolizado principalmente a través de la CYP2D6, en un estudio, el bupropión produjo un aumento de la Cmax y el AUC de citalopram en un 30% y 40%, respectivamente.

Efectos de otros medicamentos sobre bupropión: El bupropión se metaboliza a su principal metabolito, hidroxibupropión, principalmente por la isoenzima CYP2B6 del citocromo P450 (ver Propiedades farmacocinéticas). La administración concomitante de WELLBUTRINTM XL y de otros medicamentos que puedan afectar a la isoenzima CYP2B6 requiere especial precaución (por ejemplo sustratos de CYP2B6, ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel).

Debido a que el bupropión se metaboliza ampliamente, la administración concomitante de bupropión y de medicamentos conocidos por inducir (por ejemplo valproato) debe hacerse con especial precaución, ya que estos medicamentos pueden influir en la eficacia y la toleranica clínica de bupropión.

En una serie de estudios en voluntarios sanos, ritonavir (100 mg dos veces al día o 600 mg dos veces al día) o la combinación de ritonavir (100 mg) y de lopinavir (400 mg) dos veces al día resultó en una disminución dependiente de la dosis de la exposición a bupropión y a sus metabolitos de aproximadamente 20 a 80%. Efavirenz (600 mg una vez al día durante dos semanas) también dio lugar a una disminución en la exposición al bupropión de aproximadamente un 55%. Este efecto de ritonavir/lopinavir y de efavirenz podría deberse a una inducción del metabolismo de bupropión. Los pacientes que reciben uno de estos medicamentos al mismo tiempo que bupropión pueden necesitar dosis más altas de bupropión, pero no se debe exceder la dosis máxima recomendada de bupropión.

Otras indicaciones sobre las interacciones: Se requiere especial precaución cuando se administre WELLBUTRINTM XL a pacientes que reciben al mismo tiempo levodopa o amantadina. Datos clínicos aislados indican un aumento de la incidencia de efectos adversos (por ejemplo náuseas, vómitos y trastornos neuropsiquiátricos –ver Reacciones adversas) en los pacientes tratados de forma concomitante con bupropión y levodopa o amantadina.

En 12 voluntarios, la administración de dosis orales múltiples de bupropión no mostró influencia estadísticamente significativa sobre la farmacocinética conocida de una dosis única de lamotrigina y sólo dio lugar a un ligero aumento de los valores del AUC (área bajo la curva) del glucurónido de lamotrigina. No se ha estudiado el efecto de la lamotrigina sobre la cinética de bupropión.

Aunque los datos clínicos no revelaron ninguna interacción farmacocinética entre el bupropión y el alcohol, casos raros de efectos secundarios neuropsiquiátricos o de disminución de la tolerancia al alcohol se reportaron en pacientes que ingirieron alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRINTM XL. El consumo de alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRINTM XL debe minimizarse o evitarse.

No hay estudios farmacocinéticos sobre la administración concomitante de bupropión y de benzodiacepinas. Las vías metabólicas en condiciones in vitro no indican nada a favor de una interacción de este tipo.

Después de la administración concomitante de bupropión y de diazepam en voluntarios sanos, se observó una sedación menor que la observada con diazepam administrado solo.

No existen evaluaciones sistemáticas sobre la combinación de bupropión con antidepresivos (con excepción de desipramina y citalopram), benzodiacepinas (excepto diazepam) o neurolépticos. Las experiencias clínicas también son insuficientes con la hierba de San Juan.

El uso simultáneo de WELLBUTRINTM XL y de un sistema transdérmico de nicotina puede causar un aumento de la presión arterial.

RECOMENDACIONES:

No emplear este producto una vez que haya sobrepasado la fecha de expiración señalada en el empaque.

Cualquier aclaración sobre la utilización del producto consultar a su médico o al farmacéutico.

Basado en: Swissmedic (Diciembre 2012) / GDS22 (18 de Setiembre 2012)

WELLBUTRINTM XL es una marca comercial del grupo de compañías GlaxoSmithKline

GLAXOSMITHKLINE PERÚ S.A.

Av. Javier Prado Oeste 995, San Isidro
Telf.: 211-9700 Fax: 211-9717
Lima 27-Perú

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO

Convulsiones: No se debe exceder la dosis recomendada de tabletas de liberación extendida de bupropión debido al riesgo dependiente de la dosis de convulsiones asociadas con el bupropión. En los estudios clínicos con las tabletas de liberación extendida de bupropión, la incidencia global de convulsiones era de aproximadamente 0,1% a dosis de hasta 450 mg/día.

Existe un mayor riesgo de convulsiones asociado con la administración de WELLBUTRINTM XL en presencia de factores de riesgo de predisposición que disminuyen el umbral convulsivo. Los factores de riesgo de predisposición deben buscarse en todos los pacientes.

Estos incluyen:

• La administración concomitante de otros medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo (por ejemplo antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos sedantes).

• El abuso de alcohol (ver Contraindicaciones).

• Un historial de traumatismos en la cabeza.

• Diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina.

• El uso de estimulantes o productos anoréxicos.

Los pacientes con convulsiones durante el tratamiento deben dejar de tomar WELLBUTRINTM XL y no deben reanudar el tratamiento.

Interacciones (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción): Debido a interacciones farmacocinéticas, los niveles plasmáticos de bupropión o de sus metabolitos pueden alterarse, lo que puede aumentar la aparición de efectos adversos (por ejemplo boca seca, insomnio, convulsiones). Por consiguiente, se aconseja especial precaución cuando se administra el bupropión junto con fármacos que pueden inducir o inhibir el metabolismo de bupropión.

El bupropión inhibe el metabolismo a través del citocromo P450 2D6. Se aconseja especial precaución cuando se administre de forma concomitante medicamentos metabolizados por esta enzima.

Neuropsiquiatría:

• Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos: Las depresiones están asociadas con un mayor riesgo científicamente probado de pensamientos suicidas, de autolesiones y de suicidio. El riesgo persiste hasta que se presente una remisión completa. Debido a que es posible que no haya mejoría durante las primeras semanas o más de tratamiento, debe monitorearse estrechamente a los pacientes hasta que se produzca dicha mejoría. Esto es particularmente cierto al inicio del tratamiento y al momento de realizar cambios en la dosis, tanto en el caso de aumento de la dosis como en el de reducción de la dosis. Este riesgo persiste hasta que se presente una remisión significativa. La experiencia clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio puede aumentar aún más en la etapa inicial del periodo de recuperación.

El riesgo de pensamientos o intentos de suicidio es especialmente más alto en los pacientes con antecedentes de comportamiento suicida o de pensamientos suicidas, en los adultos jóvenes y en los pacientes con alto riesgo de suicidio antes del comienzo del tratamiento.

Otros factores tales como síntomas de tipo agitación también pueden representar factores de riesgo. Se deben monitorear a estos pacientes con un cuidado especial durante el tratamiento.

Además, un meta-análisis de estudios clínicos sobre antidepresivos controlados con placebo y realizados en adultos con depresión y otras enfermedades psiquiátricas, reveló un aumento del riesgo de ideas y de comportamientos suicidas en pacientes menores de 25 años tratados con antidepresivos, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Se debe advertir a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que es necesario realizar un monitoreo para descubrir cualquier empeoramiento de la enfermedad (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o la aparición de ideas/comportamientos suicidas o de intenciones de autolesión así como buscar asesoría médica inmediatamente, en caso de que se presenten estos síntomas. Aquí debemos tener en cuenta el hecho de que la aparición de ciertos síntomas, como, por ejemplo agitación, puede deberse tanto a la enfermedad subyacente como al tratamiento farmacológico (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso: Síntomas neuropsiquiátricos incluyendo manía y trastorno bipolar y Reacciones adversas).

Se debe considerar realizar un cambio en el tratamiento, entre otros la posible suspensión de la medicación, en pacientes con empeoramiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o pensamientos/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son severos, se producen de repente o no eran parte de los síntomas iniciales del paciente. Para minimizar tanto como sea posible el riesgo de sobredosis intencional, se deberá prescribir el envase más pequeño al principio del tratamiento.

• Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar: Se reportaron síntomas neuropsiquiátricos (ver Reacciones adversas). Se observó en particular una sintomatología psicótica y maniaca, especialmente en pacientes con antecedentes psiquiátricos. Además, un episodio depresivo también puede constituir el primer signo de trastorno bipolar. En general, se considera (aunque esto no se ha demostrado en estudios controlados) que, al tratar un episodio de este tipo con un antidepresivo solo, es posible que aumente la probabilidad de episodios mixtos/maniacos en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Datos clínicos limitados sobre el uso de bupropión en combinación con estabilizadores del estado de ánimo en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar sugieren una tasa reducida de cambio a estado maniaco (“switch”) en el grupo global. Antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes deben ser adecuadamente examinados para determinar si hay riesgo de desarrollar un trastorno bipolar. Esta revisión incluirá un historial psiquiátrico detallado, incluyendo un historial familiar, para descubrir casos de suicidio, trastorno bipolar y depresión.

Los datos de experimentos en animales indican un potencial de abuso. Sin embargo, los estudios sobre el potencial de abuso llevados a cabo en humanos y la amplia experiencia clínica muestran que el bupropión tiene bajo potencial de abuso.

Existe poca experiencia clínica sobre el uso de bupropión en pacientes tratados con terapia electroconvulsiva (TEC). Se recomienda precaución al tratar a pacientes que toman bupropión y que son tratados simultáneamente con TEC.

Hipersensibilidad: WELLBUTRINTM XL se debe interrumpir inmediatamente si los pacientes desarrollan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. El médico tratante debe tener en cuenta que los síntomas pueden persistir o repetirse después de dejar de tomar WELLBUTRINTM XL. Debe proporcionarse un tratamiento sintomático durante un tiempo suficiente (por lo menos una semana). Generalmente, los síntomas incluyen erupción cutánea, prurito, urticaria o dolores en el pecho. Reacciones más graves pueden también ocurrir e incluyen angioedema, disnea/broncoespasmo, shock anafiláctico, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson. También se han reportado artralgia, mialgia y fiebre, asociadas con erupción cutánea y con otros síntomas sugestivos de hipersensibilidad retardada (ver Reacciones adversas). En la mayoría de pacientes, los síntomas mejoraron tras interrumpir el tratamiento con bupropión e iniciar un tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides, y luego desaparecieron por completo después de algún tiempo.

Enfermedades cardiovasculares: Existen pocos datos clínicos sobre el uso de bupropión en el tratamiento de la depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular. Se recomienda precaución al tratar a estos pacientes. Sin embargo, en estudios sobre antitabaquismo, en pacientes con enfermedades cardiovasculares isquémicas, se demostró que el bupropión fue en general bien tolerado (ver Propiedades farmacológicas).

Presión arterial: Durante el uso clínico se reportó un aumento de la presión arterial en pacientes tratados con bupropión. En algunos casos, este aumento puede ser grave (ver Reacciones adversas) y puede requerir tratamiento urgente. Esto se ha observado en pacientes con o sin hipertensión preexistente.

La presión arterial debe medirse al comienzo del tratamiento y ser objeto de un monitoreo adicional, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. La interrupción de WELLBUTRINTM XL se debe considerar en caso de haber aumento clínicamente significativo de la presión arterial.

El uso simultáneo de bupropión y de un sistema transdérmico de nicotina puede ocasionar una elevación de la presión arterial.

Poblaciones especiales:

• Niños y adolescentes (menores de 18 años): En niños y adolescentes que padecen trastornos depresivos y otros trastornos psiquiátricos, el tratamiento con antidepresivos se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas.

• Pacientes con insuficiencia hepática: El bupropión se metaboliza extensamente en el hígado a metabolitos activos, que a su vez se metabolizan posteriormente. En comparación con voluntarios sanos, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de bupropión en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, pero las concentraciones plasmáticas de bupropión tuvieron una mayor variabilidad interindividual. Por lo tanto, WELLBUTRINTM XL se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y la dosis recomendada en estos pacientes es de 150 mg una vez al día.

Se debe monitorear estrechamente a todos los pacientes con insuficiencia hepática con el fin de detectar posibles efectos adversos (por ejemplo insomnio, boca seca, convulsiones), ya que estos efectos secundarios pueden indicar concentraciones elevadas del medicamento o de sus metabolitos.

• Pacientes con insuficiencia renal: El bupropión se degrada ampliamente en el hígado a metabolitos activos que, después de degradarse nuevamente, se excretan por los riñones. Por lo tanto, la dosis recomendada es de 150 mg al día en pacientes con insuficiencia renal, ya que el bupropión y sus metabolitos se pueden acumular en estos pacientes en un grado mayor de lo habitual (ver Propiedades farmacocinéticas y Dosis y vía de administración). Se debe monitorear estrechamente al paciente con el fin de detectar posibles efectos adversos (por ejemplo insomnio, boca seca, convulsiones), ya que estos efectos secundarios pueden indicar concentraciones elevadas del medicamento o de sus metabolitos.

• Pacientes ancianos: No se puede descartar una mayor sensibilidad al bupropión en algunas personas de edad avanzada, por lo cual se podría requerir una reducción en la frecuencia de administración y/o de la dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Influencia en los métodos de diagnóstico: Existen reportes que señalan interferencias entre bupropión y ciertas pruebas rápidas de orina de detección de drogas, que condujeron a resultados falsos positivos, en particular para las anfetaminas. Por lo tanto, los resultados positivos deben verificarse utilizando métodos químicos más específicos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La introducción y el monitoreo del tratamiento deben ser realizados por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos depresivos, teniendo muy en cuenta las advertencias y las contraindicaciones. El diagnóstico y el tratamiento deben llevarse a cabo de acuerdo con las directrices actuales sobre los trastornos depresivos.

Las tabletas de liberación extendida de WELLBUTRINTM XL deben tragarse enteros. No deben partirse, ni triturarse, ni masticarse, ya que esto puede aumentar el riesgo de efectos adversos, incluyendo convulsiones.

Las tabletas de liberación extendida de WELLBUTRINTM XL pueden tomarse con o sin alimentos.

Uso en adultos:

• Inicio del tratamiento: La dosis diaria recomendada es de 150 mg una vez al día. Si no hay mejoría después de un intervalo de tiempo adecuado (en los ensayos clínicos, hubo un periodo de 4 semanas), la dosis se puede incrementar a 300 mg una vez al día. El aumento de la dosis debe monitorearse cuidadosamente.

Un intervalo de tiempo de al menos 24 horas debe transcurrir entre dos dosis consecutivas.

El insomnio es un efecto secundario de las tabletas de liberación extendida de WELLBUTRINTM XL muy común que, por lo general, es transitorio. La incidencia de insomnio, posiblemente, puede reducirse evitando tomar el medicamento por la noche (siempre y cuando haya un intervalo de al menos 24 horas entre las dosis) o, si se indica clínicamente, reduciendo la dosis.

Según las experiencias realizadas hasta la fecha, el efecto de bupropión puede ya manifestarse 14 días después del inicio del tratamiento. Al igual que con todos los antidepresivos, es posible que WELLBUTRINTM XL no alcance su efecto antidepresivo total sino hasta después de varias semanas de tratamiento.

• Terapia de mantenimiento: En general, se considera que es necesario un tratamiento con antidepresivos de una duración de 6 meses o más en los episodios depresivos agudos.

Uso en niños y adolescentes: El uso de WELLBUTRINTM XL no está indicado en niños y adolescentes menores de 18 años (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso). No se han establecido la seguridad ni la eficacia de WELLBUTRINTM XL en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes ancianos: No se ha demostrado la eficacia de forma explícita en pacientes ancianos. En un estudio clínico, pacientes ancianos fueron tratados con el mismo régimen psicológico que se describe en la sección “Uso en adultos”. No se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos de edad avanzada (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: WELLBUTRINTM XL se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso). Teniendo en cuenta una mayor variabilidad en la farmacocinética de los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada la dosis recomendada en estos pacientes es de 150 mg una vez al día.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal es de 150 mg una vez al día, ya que el bupropión y sus metabolitos pueden acumularse en estos pacientes en un grado mayor de lo habitual (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Discontinuación del tratamiento: Aunque en los estudios clínicos con WELLBUTRINTM XL, no se observaron síntomas de abstinencia, que se recogieron de forma espontánea en lugar de forma sistemática, se puede considerar una disminución progresiva de la dosis. El bupropión inhibe selectivamente la recaptación neuronal de catecolaminas. No se pueden descartar totalmente un efecto rebote ni síntomas de abstinencia.

SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO:

Se ha reportado la ingesta de dosis 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima. Además de los eventos mencionados en la sección Reacciones adversas, las sobredosis han dado lugar a síntomas tales como obnubilación, pérdida de conciencia y/o cambios en el EKG tales como alteraciones de la conducción (incluyendo prolongación del intervalo QRS), arritmias y taquicardia.

También se ha reportado la prolongación del intervalo QTc. Sin embargo, en general, esta estaba en relación con una prolongación del intervalo QRS y un aumento del ritmo cardíaco. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, rara vez se han reportado muertes en relación con la administración de sobredosis altas de bupropión.

Tratamiento: En caso de sobredosis, se recomienda la hospitalización. Se debe monitorear el EKG y los signos vitales.

Se debe garantizar la liberación de las vías respiratorias, una oxigenación y una ventilación. Se recomienda la administración de carbón activado. No existe un antídoto específico para bupropión. El tratamiento posterior debe realizarse de acuerdo a la indicación clínica o en su caso, debe cumplir con las recomendaciones del Centro Nacional de Información de Medicamentos (CENADIM).

DATOS PRECLÍNICOS

Carcinogenicidad, mutagenicidad: No se han realizado hallazgos significativos biológicos in vitro o in vivo en los estudios de genotoxicidad.

Estudios en ratones y en ratas confirman que el bupropión no es cancerígeno en estas especies.

Toxicología reproductiva:

• Fertilidad: No se encontraron indicios de una alteración de la fertilidad en ratas a dosis (mg/m2) hasta aproximadamente 7 veces la dosis máxima recomendada en humanos (dosis máxima recomendada en humanos, MRHD).

• Embarazo: No hay evidencia de teratogenicidad en ratas y conejos a dosis (mg/m2) hasta alrededor de 11 y 7 veces la MRHD (la exposición a dosis altas en uno de los estudios en ratas, con 300 mg/kg/día correspondió a 1,7 veces la dosis en humanos basada en el AUC en estado estacionario). En conejos, se observó un ligero aumento en las anomalías esqueléticas (aumento de la incidencia de las variantes anatómicas frecuentes con costilla adicional y retraso en la osificación de las falanges) a dosis que corresponden aproximadamente a la dosis máxima en humanos o la exceden. La reducción del peso fetal se observó a dosis tóxicas para la madre. Cuando hubo exposición a dosis (mg/m2) de hasta aproximadamente 7 veces la MRHD, no se observaron efectos adversos en las crías de ratas que recibieron bupropión antes del apareamiento, durante toda la fase de gestación y durante la lactancia.

• Estudios toxicológicos y/o farmacológicos en animales: En los ensayos con animales, el bupropión administrado a dosis correspondientes a varias veces la dosis terapéutica en humanos, provocó, entre otros, los siguientes síntomas dependientes de la dosis: ataxia y convulsiones en ratas, debilidad generalizada, temblores y vómitos en perros, así como un aumento de la mortalidad en ambas especies.

Debido a la inducción enzimática observada en animales pero no en humanos, los valores de exposición sistémica en animales correspondieron más o menos a los niveles de exposición sistémica en humanos a la dosis máxima recomendada.

En estudios con animales, se produjeron cambios hepáticos, lo que refleja el efecto de la inducción de enzimas hepáticas. A las dosis recomendadas, el bupropión no induce su propio metabolismo en humanos. Esto indica que los resultados observados a nivel del hígado en animales de laboratorio sólo tienen una importancia limitada en la valoración y la evaluación del riesgo de bupropión.

Se examinaron los efectos del clorhidrato de bupropión y de sus metabolitos principales en la corriente hERG en células renales de embriones humanos aislados, así como en los parámetros del potencial de acción de las fibras cardíacas de Purkinje de perro. El bupropión y sus tres metabolitos principales en humanos disminuyeron la amplitud máxima de la corriente hERG de una manera dependiente de la concentración. Un resultado común a las cuatro sustancias fue principalmente un acortamiento dependiente de la concentración de la duración del potencial de acción, especialmente con las dos concentraciones más altas (10 y 100 µM). También se observó una cierta reducción de la tasa máxima de despolarización (MRD) y de la duración del potencial de acción, especialmente con las dos concentraciones más altas (10 y 100 µM). También se observó una cierta reducción de la tasa máxima de despolarización (MRD) y de amplitud del segmento ascendente (upstroke amplitude, UA). La inhibición del canal hERG habría dejado presagiar un alargamiento del potencial de acción cardíaco. Sin embargo, el acortamiento de este parámetro observado en la realidad y la reducción adicional de la MRD y de la UA sugieren que el bupropión y sus metabolitos también actúan sobre otros canales iónicos cardíacos. Estos últimos efectos, no obstante, se observaron a concentraciones mucho mayores que las obtenidas durante el uso clínico de bupropión (ver Sobredosis y tratamiento).

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO NO UTILIZADO O LOS RESTOS DERIVADOS DEL MISMO:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE

• WELLBUTRINTM XL 150 mg: Tabletas de liberación extendida se suministran en caja tipo estuche plegable de cartón conteniendo frasco de polietileno de alta densidad blanco por 2, 7, 30, 90 tabletas de liberación extendida.

• WELLBUTRINTM XL 300 mg: Tabletas de liberación extendida se suministran en caja de cartón con un frasco de polietileno de alta densidad blanco por 2, 7, 30 y 90 tabletas de liberación extendida.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Consérvese a temperatura no mayor a 25 °C.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 18 meses.