COMPOSICIÓN: Cada vial contiene: 120 mg de denosumab en una solución de 1,7 mL (70 mg/mL). Ácido acético glacial, hidróxido sódico, sorbitol (E420) y agua para inyecciones.

LISTA DE EXCIPIENTES:

• Sorbitol.

• Ácido acético glacial.

• Hidróxido de sodio.

• Agua para inyección.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Metástasis óseas de tumores sólidos:

• XGEVATM está indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos.

• Limitación de uso: XGEVATM no está indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con mieloma múltiple [ver Ensayos Clínicos].

Tumor de células gigantes del hueso:

• XGEVATM está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes con esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso irresecable o cuando la resección quirúrgica es probable que resulte en la morbilidad severa.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue del 62%. Denosumab presentó una farmacocinética no lineal con dosis de menos de 60 mg, y aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones de dosis mayores. Con dosis múltiples de 120 mg administradas una vez cada 4 semanas por vía subcutánea, se observó una acumulación hasta 2,8 veces superior en las concentraciones séricas de denosumab y el estado de equilibrio se alcanzó en un lapso de 6 meses. Se alcanzó una concentración sérica mínima media en estado de estacionario (± desviación estándar) de 20,5 (±13,5) mcg/ml en un lapso de 6 meses. Con la administración subcutánea de dosis de 120 mg una vez cada 4 semanas con dosis adicionales de 120 mg los días 8 y 15 del primer mes de tratamiento, la concentración sérica mínima media (± desviación estándar) en los días 8 y 15, y un mes después de la primera dosis fue de 19,0 (±24,1), 31,6 (±27,3), 36,4 (±20,6) mcg/ml, respectivamente. Se alcanzó el estado de equilibrio a los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento con una concentración sérica mínima media de 23,4 (±12,1) mcg/ml. La semivida media de eliminación fue de 28 días.

• Poblaciones especiales:

— Peso corporal: Se llevó a cabo un análisis farmacocinético de la población para evaluar los efectos de sus características demográficas. La depuración y volumen de distribución de denosumab fueron proporcionales al peso corporal. La exposición en estado de equilibrio tras la administración subcutánea repetida de 120 mg cada 4 semanas a sujetos de 45 y 120 kg fueron un 48% superior y 46% inferior a la exposición de sujetos de 66 kg, respectivamente.

— Edad, Sexo y Raza: La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la edad, sexo y raza.

— Pacientes pediátricos: No se ha evaluado la farmacocinética de denosumab en pacientes pediátricos.

— Insuficiencia hepática: No se ha llevado a cabo ningún estudio clínico para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de denosumab.

— Insuficiencia renal: En un estudio en el que participaron 55 sujetos con grados variados de función renal, en el que se incluyó a sujetos que recibieron diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética y farmacodinámica de denosumab (ver Uso en poblaciones específicas).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: En pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea, la reducción promedio en uNTx/Cr fue del 82% dentro de 1 semana después de la iniciación de XGEVATM de 120 mg administrada subcutáneamente. En los Ensayos 1, 2 y 3, la reducción promedio en uNTx/Cr de la línea basal hasta el mes 3 fue de aproximadamente el 80% en 2075 pacientes tratados con XGEVATM.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Descripción: XGEVATM (denosumab) es un anticuerpo monoclonal humano IgG2 que se une al RANKL humano. Denosumab posee un peso molecular aproximado de 147 kDa y es producido en células de mamíferos (ovario de hámster chino) genéticamente diseñadas.

Mecanismo de acción: XGEVATM se une al RANKL, una proteína transmembranal o proteína soluble esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, las células responsables de la resorción ósea. La actividad osteoclástica aumentada, estimulada por el RANKL, es un mediador de la patología ósea en los tumores sólidos con metástasis ósea. De manera similar, los Tumores Óseos de Células Gigantes consisten de células estromales que expresan RANKL y de células gigantes tipo osteoclasto que expresan receptor RANK, y la señalización a través del receptor RANK contribuye a la osteolisis y al crecimiento del tumor. XGEVATM previene que el RANKL active su receptor, RANK, en la superficie de los osteoclastos, sus precursores, y las células gigantes de tipo osteoclasto.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad clínicamente significativa a denosumab o cualquiera de los componentes de XGEVATM.

Hipocalcemia: La hipocalcemia puede ser exacerbada por el uso de denosumab. La pre-existencia de hipocalcemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con denosumab. En pacientes predispuestos a hipocalcemia y alteraciones del metabolismo mineral (por ejemplo, historia de hipoparatiroidismo, cirugía de tiroides, cirugía paratiroidea, síndrome de mala absorción, escisión del intestino delgado, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 mL/min) o que reciben diálisis), es altamente recomendable realizar seguimiento clínico de los niveles de calcio y minerales (fósforo y magnesio).

En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 mL/min), o que reciben diálisis, la administración de denosumab conlleva a riesgo significativo de hipocalcemia. Se debe instruir a todos los pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos que reciben diálisis, alrededor de los síntomas de la hipocalcemia y la importancia de mantener los niveles adecuados de calcio y vitamina D.

Complementar adecuadamente a todos los pacientes con calcio y vitamina D.

PRECAUCIONES PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO NO UTILIZADO O LOS RESTOS DERIVADOS DEL MISMO: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben tratamiento con denosumab.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas se exponen a continuación y también en la etiqueta:

• Hipocalcemia (ver Advertencias y precauciones).

• Osteonecrosis mandíbular (ver Advertencias y precauciones).

Las reacciones adversas más comunes en pacientes (incidencia por paciente mayor o igual al 25%) fueron fatiga/astenia, hipofosfatemia, y náuseas (véase la Tabla 1). La reacción adversa seria más común fue disnea. Las reacciones adversas más comunes como resultado de la suspensión de XGEVATM fueron osteonecrosis e hipocalcemia.

Experiencia de ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos son conducidos bajo condiciones muy diversas, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente a los índices en otros ensayos clínicos y no pueden reflejar los índices observados en la práctica.

• Metástasis ósea de tumores sólidos: Se calculó la seguridad de XGEVATM en tres ensayos aleatorizados, doble-ciego, con dobles simulación (ver Ensayos clínicos) en donde un total de 2841 pacientes con metástasis ósea de cáncer a la próstata, cáncer de mamas, u otros tumores sólido, o lesiones líticas óseas de mieloma múltiple recibieron al menos una dosis de XGEVATM. En los ensayos 1, 2 y 3, se aleatorizaron a los pacientes para recibir 120 mg de XGEVATM cada 4 semanas como una inyección subcutánea o 4 mg (dosis ajustada para funciones renales disminuidas) de ácido zoledrónico cada 4 semanas vía infusión intravenosa (IV). Los criterios de ingreso incluyen calcio sérico (corregido) de 8 a 11,5 mg/dL (2 a 2,9 mmol/L) y depuración de creatinina de 30 mL/min o mayor. Los pacientes que hayan recibido bifosfonatos vía IV fueron excluidos, como también los pacientes con una historia previa de ONJ u osteomielitis de la mandíbula, una condición dental o mandibular activa que requiere cirugía oral, cirugía dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo previsto. Durante el estudio, las químicas séricas que incluían calcio y fósforo fueron monitoreadas cada 4 semanas. Se recomendaron suplementos de calcio y vitamina D, pero no fueron obligatorios.

La duración promedio de exposición a XGEVATM fue de 12 meses (rango: 0,1-41) y la duración promedio en el estudio fue de 13 meses (rango: 0,1-41). De los pacientes que recibieron XGEVATM, el 46% fueron mujeres. El ochenta y cinco por ciento fueron Blancos, el 5% Hispano/Latinos, el 6% Asiáticos, y el 3% Negros. La edad promedio fue de 63 años (rango: 18-93). El setenta y cinco por ciento de los pacientes que recibieron XGEVATM recibieron una quimioterapia concomitante.

• Anormalidades electrolíticas/minerales severas:

— Hipocalcemia severa (calcio sérico corregido menor que 7 mg/dL o menor que 1,75 mmol/L) ocurrido en el 3,1% de pacientes tratados con XGEVATM y el 1,3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. De los pacientes que experimentaron una hipocalcemia severa, el 33% experimentaron 2 o más episodios de hipocalcemia severa, y el 16% experimentaron 3 o más episodios (ver Advertencias y precauciones y Uso en poblaciones específicas).

— Hipofosfatemia severa (fósforo sérico menor que 2 mg/dL o menor que 0,6 mmol/L) ocurrido en el 15,4% de pacientes tratados con XGEVATM y el 7,4% de pacientes tratados con ácido zoledrónico.

• Osteonecrosis Mandibular (ONJ): En las fases primarias del tratamiento de los Ensayos 1, 2 y 3, se confirmó ONJ en el 1,8% de los pacientes en el grupo de XGEVATM y el 1,3% de los pacientes en el grupo de ácido zoledrónico (ver Advertencias y precauciones). Cuando se incluyen eventos que ocurren durante una fase extendida del tratamiento de aproximadamente 4 meses en cada ensayo, la incidencia de la ONJ confirmada fue de 2,2% en pacientes que recibieron XGEVATM. El tiempo promedio de ONJ fue de 14 meses (rango: 4-25).

Fractura femoral atípica ha sido reportada con XGEVATM (ver Advertencias y precauciones):

• Tumor Óseo de Células Gigantes: Se calculó la seguridad de XGEVATM en dos ensayos de brazo único (Ensayos 4 y 5) (ver Ensayos clínicos) en donde un total de 304 pacientes adultos o adolescentes esqueléticamente maduros con un Tumor Óseo de Células Gigantes recibieron por lo menos una dosis de XGEVATM. Los pacientes recibieron 120 mg de XGEVATM subcutáneamente cada 4 semanas con dosis adicionales de 120 mg en los Días 8 y 15 del primer mes de la terapia. Los pacientes que recibieron una terapia de bifosfonatos concurrente fueron excluidos del enrolamiento en ambos estudios. Los pacientes con una historia previa de ONJ u osteomielitis de la mandíbula, una condición dental o mandibular activa que requiere cirugía oral, cirugía dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo previsto fueron excluidos del enrolamiento en el Ensayo 5. Durante el ensayo, las pruebas químicas séricas que incluían calcio y fósforo fueron monitoreadas cada 4 semanas. Se recomendaron suplementos de calcio y vitamina D, pero no fueron obligatorios.

De los 304 pacientes que recibieron XGEVATM, 145 pacientes fueron tratados con XGEVATM por ≥1 año, 44 pacientes por ≥2 años, y 15 pacientes por ≥3 años. El número promedio de dosis recibidas fue 14 (rango: 1 a 60 dosis) y el número promedio de meses en estudio fue 11 (rango: 0 a 54 meses). El cincuenta y ocho por ciento de los pacientes enrolados fueron mujeres y el 80% fueron blancas. La edad promedio fue 33 años (rango: 13 a 83 años); un total de 10 pacientes fueron adolescentes esqueléticamente maduros (13 a 17 años de edad).

El perfil de reacciones adversas de XGEVATM en pacientes con un Tumor Óseo de Células Gigantes fue similar a lo reportado en los Ensayos 1, 2 y 3. Las reacciones adversas más comunes en pacientes (incidencia por paciente ≥10%) fueron artralgia, dolor de cabeza, náuseas, dolor de espalda, fatiga y dolor en las extremidades. Las reacciones adversas serias más comunes fueron osteonecrosis de la mandíbula y osteomielitis (incidencia por paciente del 0,7%). Las reacciones adversas más comunes como resultado de la suspensión de XGEVATM fueron osteonecrosis de la mandíbula (incidencia por paciente del 0,7%), y absceso dental o infección dental (incidencia por paciente del 0,7%). El perfil de reacción adversa parecía similar en adolescentes esqueléticamente maduros y adultos.

• Hipocalcemia e Hipofosfatemia:

— Hipocalcemia moderada (calcio sérico corregido menor que 8 a 7 mg/dL o menor que 2 a 1,75 mmol/L) ocurrido en el 2,6% de los pacientes tratados con XGEVATM.

— Hipofosfatemia severa (fósforo sérico menor que 2 a 1 mg/dL o menor que 0,6 a 0,3 mmol/L) ocurrido en 29 pacientes (9,5%).

• Osteonecrosis mandibular (ONJ): En los ensayos 4 y 5, se confirmó ONJ en 4 de 304 (1.3%) pacientes que recibieron XGEVATM. El tiempo promedio para ONJ fue de 16 meses (rango: 13 a 20 meses) (ver Advertencias y precauciones).

Experiencia posterior a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas fueron identificadas durante el uso post aprobación de XGEVATM. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Hipocalcemia: Hipocalcemia sintomática severa, incluyendo casos fatales.

Reacciones de hipersensibilidad

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial para la inmunogenecidad. Utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia, menos del 1% (7/2758) de los pacientes con metástasis óseas tratados con dosis de denosumab en un rango de 30-180 mg cada 4 semanas o cada 12 semanas hasta por 3 años y ninguno de los 304 pacientes con Tumor Óseo de Células Gigantes en los Ensayos 4 y 5 que dieron positivo para anticuerpos de unión. Ningún paciente con anticuerpos de unión positivo dio positivo para anticuerpos neutralizantes según se evaluó utilizando un ensayo biológico in vitro por quimioluminiscencias basada en células. No existió evidencia de perfil farmacocinético alterado, perfil de toxicidad, o respuesta clínica asociada con el desarrollo de anticuerpos de unión.

La incidencia de formación de anticuerpo es muy dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de un resultado de prueba positivo a anticuerpo (incluyendo el anticuerpo neutralizante) puede ser influenciado por muchos factores, incluyendo la metodología del ensayo, administración de muestras, tiempo de recolección de pruebas, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de anticuerpos a denosumab con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

INCOMPATIBILIDADES: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

• Estudios formales de interacciones farmacológicas no se han realizado con XGEVATM.

• No hubo evidencia de que varios tratamientos contra el cáncer afectaron la exposición sistémica y al efecto farmacodinámico a denosumab. Concentraciones séricas denosumab a 1 y 3 meses y las reducciones en el recambio óseo marcador uNTx/Cr (urinaria telopéptido N-terminal corregido para la creatinina) a los 3 meses fueron similares en pacientes con y sin tratamiento previo con bifosfonatos por vía intravenosa y no fue alterado por la quimioterapia concomitante y/o terapia hormonal.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD:

Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad: No se ha evaluado el potencial carcinogénico de denosumab en estudios a largo plazo con animales. No se ha estudiado el potencial genotóxico de denosumab.

Denosumab no tuvo efecto alguno sobre la fertilidad femenina u órganos reproductivos masculinos en monos con dosis que eran 6,5 a 25 veces superiores a la dosis recomendada en humanos de 120 mg administrada por vía subcutánea una vez cada 4 semanas, en base al peso corporal (mg/kg).

Toxicología y/o Farmacología Animal: Denosumab es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica por medio de la inhibición del ligando de RANK (RANKL).

Debido a que la actividad biológica de denosumab en animales es específica de primates no humanos, la evaluación de ratones manipulados genéticamente (inactivación genética) o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc, brindaron información de seguridad adicional sobre la inhibición de la vía RANK/RANKL en modelos con roedores. Se observó una reducción del crecimiento óseo, placas de crecimiento alteradas y deterioro de la dentición en un estudio con ratas de 2 semanas que recibieron el inhibidor de RANKL OPG-Fc. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo cuando se suspendió la dosis con inhibidores de RANKL. Ratones neonatos con inactivación genética del RANK/RANKL también presentaron una disminución del crecimiento óseo y ausencia de dentición. Asimismo, ratones con inactivación genética para RANK/RANKL presentaron ausencia de formación de los ganglios linfáticos, así como ausencia de lactación debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lóbulo alveolar durante el embarazo) (ver Uso en poblaciones específicas).

ENSAYOS CLÍNICOS:

Metástasis ósea derivada de tumores sólidos: Tres estudios internacionales, randomizados (1:1), doble ciego, comparativos de tratamiento activo y no inferioridad demostraron la seguridad y eficacia de XGEVATM, en comparación con el ácido zoledrónico, para la prevención de eventos óseos en pacientes con metástasis ósea derivada de tumores sólidos. En los tres estudios, los pacientes fueron randomizados para recibir 120 mg de XGEVATM administrados por vía SC cada 4 semanas o 4 mg de ácido zoledrónico administrados por vía intravenosa (I.V.) cada 4 semanas (dosis ajustada según la función renal reducida). Se excluyeron a pacientes con una depuración de creatinina menor de 30 ml/min. En cada estudio, el criterio principal de valoración fue la demostración de no inferioridad del tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto (ERE) en comparación con el ácido zoledrónico. Criterios adicionales de valoración fueron la superioridad en el tiempo hasta el primer ERE y la superioridad en el tiempo hasta el primer y posterior ERE; se evaluaban estos criterios de valoración si el criterio principal de valoración era estadísticamente significativo. Un ERE se definía como cualquiera de los siguientes: fractura patológica, radioterapia ósea, cirugía ósea, o compresión de la médula espinal.

En el estudio 1 se enrolaron 2046 pacientes con cáncer de mama avanzado y metástasis ósea. La randomización se estratificó según antecedentes de ERE anteriores (sí o no), recepción de quimioterapia a las 6 semanas anteriores a la randomización (sí o no), uso previo de bisfosfonatos orales (sí o no), y región (Japón u otros países). Cuarenta por ciento de pacientes presentó ERE previos, 40% recibió quimioterapia a las 6 semanas anteriores a la randomización, 5% había recibido anteriormente bisfosfonatos orales, y 7% fue enrolado en Japón. La mediana de edad fue de 57 años, 80% de los pacientes eran caucásicos, y 99% de los pacientes eran mujeres. La mediana del número de dosis administradas fue de 18 para denosumab y 17 para ácido zoledrónico.

En el estudio 2 se enrolaron 1776 adultos con tumores sólidos distintos al cáncer de mama y de próstata resistente a la castración, con metástasis ósea y mieloma múltiple. La randomización se estratificó según antecedentes de ERE anteriores (sí o no), tratamiento antineoplásico sistémico al momento de la randomización (sí o no), y tipo de tumor (cáncer pulmonar no microcítico, mieloma, etc.). Ochenta y siete por ciento recibían tratamiento antineoplásico sistémico al momento de la randomización, 52% presentó ERE anteriores, 64% de los pacientes eran hombres, 87% eran caucásicos, y la mediana de edad fue de 60 años. Un total de 40% de pacientes presentó cáncer pulmonar microcítico, 10% presentó mieloma múltiple, 9% presentó carcinoma de células renales, y 6% presentó cáncer pulmonar microcítico. Otros tipos de tumor incluyeron, cada uno, menos del 5% de la población enrolada. La mediana del número de dosis administradas fue de 7 tanto para denosumab como para ácido zoledrónico.

En el estudio 3 se enrolaron 1901 hombres con cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis ósea. La randomización se estratificó según ERE anteriores, nivel de PSA (menos de 10 ng/ml o 10 ng/ml o más) y recepción de quimioterapia a las 6 semanas anteriores a la randomización (sí o no). Veintiséis por ciento de los pacientes presentó ERE previos, 15% de los pacientes presentó un nivel de PSA menor de 10 ng/ml, y 14% recibió quimioterapia a las 6 semanas anteriores a la randomización. La mediana de edad fue de 71 años y 86% de los pacientes era caucásico. La mediana del número de dosis administradas fue de 13 para denosumab y 11 para ácido zoledrónico.

En comparación con el ácido zoledrónico, XGEVATM retrasó el tiempo hasta el primer ERE tras la randomización en pacientes que padecían de cáncer de mama o cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) con metástasis ósea (Tabla 2). En pacientes con metástasis ósea debido a otros tumores sólidos o lesiones líticas debido a mieloma múltiple, XGEVATM fue no inferior al ácido zoledrónico en el retraso del tiempo hasta el primer ERE tras la randomización.

La supervivencia global y la supervivencia sin progresión fueron similares entre los grupos de los tres estudios. La tasa de mortalidad fue superior con XGEVATM en un análisis de un subgrupo de pacientes con mieloma múltiple (índice de riesgo [IC del 95%] de 2,26 [1,13, 4,50]; n=180).

Tumor Óseo de Células Gigantes: Se demostró la seguridad y eficacia de XGEVATM para el tratamiento de tumores óseos de células gigantes en adultos y adolescentes con maduración esquelética en dos estudios de etiqueta abierta (Estudio 4 y 5) en el que se enrolaron a pacientes con Tumor Óseo de Células Gigantes medible confirmado histológicamente que fuese ya sea recurrente, inoperable, o para el que una cirugía programada podría conducir a morbididad severa. Los pacientes recibieron 120 mg de XGEVATM por vía subcutánea cada 4 semanas con dosis adicionales el día 8 y 15 del primer ciclo de tratamiento.

El estudio 4 consistió en un ensayo farmacodinámico, demostrativo preliminar de un solo grupo que se llevó a cabo en 37 pacientes adultos con Tumor Óseo de Células Gigantes recurrente o inoperable. Fue necesario que los pacientes presentaran tumor de células gigantes confirmado histológicamente y pruebas radiológicas de enfermedad medible a partir de una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) obtenida a los 28 días anteriores al enrolamiento al estudio. Los pacientes enrolados en el estudio 4 se sometieron a una evaluación de tumor óseo de células gigantes por TC o RM al inicio y cada tres meses durante el tratamiento con XGEVATM.

El estudio 5 consistió en un ensayo demostrativo preliminar, de seguridad, de cohortes paralelas llevado a cabo en 282 pacientes adultos o adolescentes con madurez esquelética que presentaron tumor óseo de células gigantes confirmado histológicamente e indicios de enfermedad activa medible. El estudio 5 enroló a 10 pacientes de 13-17 años de edad (ver Uso en poblaciones específicas). Los pacientes se enrolaron en una de tres cohortes: En la cohorte 1 se enrolaron 170 pacientes con enfermedad neoplásica sin resolución quirúrgica (por ejemplo, lugares en el sacro o la columna vertebral donde se localizó la enfermedad, o metástasis pulmonar); en la cohorte 2 se enrolaron 101 pacientes con enfermedad neoplásica sin resolución quirúrgica en la que el investigador determinó que una cirugía programada podría conducir a morbididad severa (por ejemplo, resección articular, amputación de extremidad o hemipelvectomía); en la cohorte 3 se enrolaron 11 pacientes que participaron anteriormente en el estudio 4.

Los pacientes se sometieron a un examen radiográfico del estado de la enfermedad en intervalos determinados por su médico tratante.

Un comité de revisión independiente evaluó la respuesta objetiva en 187 pacientes enrolados y tratados en los estudios 4 y 5 para los que se dispuso de un examen radiográfico posterior a la línea base (27 de 37 pacientes se enrolaron en el Estudio 4 y 160 de 270 pacientes se enrolaron en las Cohortes 1 y 2 del Estudio 5). El criterio principal de valoración de la eficacia fue la tasa de respuesta objetiva mediante el uso de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificados (RECIST 1,1 por sus siglas en inglés).

La tasa de respuesta objetiva global (RECIST 1,1) fue de 25% (IC del 95%: 19, 32). Todas las respuestas fueron parciales. La mediana de tiempo calculada hasta la respuesta fue de 3 meses. En los 47 pacientes con una respuesta objetiva, la mediana de la duración del seguimiento fue de 20 meses (rango: 2 a 44 meses), y 51% (24/47) presentó una duración de respuesta de al menos 8 meses. Tres pacientes presentaron progresión de la enfermedad tras obtener una respuesta objetiva.

RECOMENDACIONES: No emplear este producto una vez que haya sobrepasado la fecha de expiración señalada en el empaque.

Cualquier aclaración sobre la utilización del producto consultar a su médico o al farmacéutico.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Hipocalcemia: XGEVATM puede causar hipocalcemia sintomática severa, y casos fatales han sido reportados. Correcta hipocalcemia pre-existente antes del tratamiento con XGEVATM. Monitorear los niveles de calcio y administrar calcio, magnesio, y vitamina D según sea necesario. Monitorear los niveles con mayor frecuencia cuando XGEVATM se administra con otros medicamentos que también pueden disminuir los niveles de calcio. Aconsejar a los pacientes contactar con un profesional de la salud por los síntomas de hipocalcemia (ver Reacciones adversas e Información para asesorar al paciente).

Sobre la base de ensayos clínicos con una dosis menor de denosumab, los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o recibiendo diálisis están en mayor riesgo de hipocalcemia severa en comparación con pacientes con función renal normal. En un estudio de 55 pacientes sin cáncer y con diferentes grados de insuficiencia renal, que recibieron una dosis única de 60 mg de denosumab, 8 de 17 pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o recibiendo diálisis experimentaron niveles de calcio sérico corregidos inferiores a 8,0 mg/dl, en comparación con 0 de 12 pacientes con función renal normal. El riesgo de hipocalcemia en el horario de dosificación recomendada de 120 mg cada 4 semanas, no ha sido evaluada en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o recibiendo diálisis.

La hipocalcemia debe corregirse mediante el aporte adecuado de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento.

Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o en diálisis presentan un riesgo más alto de desarrollar hipocalcemia. Se recomienda la monitorización clínica de los niveles de calcio en pacientes con predisposición a la hipocalcemia.

Los pacientes que reciban denosumab pueden presentar infecciones cutáneas (principalmente celulitis) que requieran hospitalización. Debe recomendarse a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata, si presentan signos o síntomas de celulitis.

La cubierta de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural (un derivado del latex), que puede causar reacciones alérgicas.

Osteonecrosis mandibular (ONJ), por sus siglas en inglés: La osteonecrosis mandibular (ONJ) puede ocurrir en pacientes que reciben XGEVATM, manifestándose como dolor en la mandíbula, osteomielitis, osteítis, erosión del hueso, diente o infección periodontal, dolor de muelas, ulceración gingival, o erosión gingival. El dolor persistente o cicatrización lenta de la boca o la mandíbula después de la cirugía dental también pueden ser manifestaciones de ONJ. En los ensayos clínicos en pacientes con metástasis óseas, el 2,2% de los pacientes que recibieron XGEVATM desarrollaron ONJ tras una exposición media de 13 dosis, de estos pacientes, el 79% tenía una historia de la extracción del diente, pobre higiene bucal, o uso de un aparato dental (ver Reacciones adversas). En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de próstata en alto riesgo de metástasis ósea, una condición para la que no está aprobada denosumab, 5,4% de los pacientes desarrollaron ONJ después de una mediana exposición de 20 dosis.

Realizar un examen oral y adecuada odontología preventiva antes del inicio de XGEVATM y periódicamente durante el tratamiento con XGEVATM. Aconsejar a los pacientes respecto a las buenas prácticas de higiene oral. Evitar los procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con XGEVATM.

Los pacientes sospechosos de tener o que desarrollen ONJ debido a XGEVATM, deben recibir atención de un dentista o un cirujano bucal. En estos pacientes, la extensa cirugía dental para el tratamiento de la ONJ puede agravar la condición.

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular (ONJ) en pacientes tratados con denosumab o con bisfosfonatos, otra clase de fármacos antirresortivos. La mayoría de casos se han producidos en pacientes con cáncer; sin embargo, algunos se han observado en pacientes con osteoporosis. Se han notificado casos de ONJ en ensayos clínicos realizados en pacientes con cáncer avanzado tratados con denosumab a una dosis mensual de 120 mg. Los factores de riesgo conocidos de la ONM incluyen el diagnostico de cáncer con lesiones óseas, los tratamientos concomitantes (por ejemplo, quimioterapia, medicamentos biológicos antiangiogénicos, corticosteroides, radioterapia de cabeza y cuello), una higiene bucal deficiente, extracciones dentales y comorbilidades (por ejemplo, enfermedad dental preexistente, anemia, coagulopatía, infección) y tratamiento previo con bisfosfonatos.

En raras ocasiones, se han notificado casos de ONJ en ensayos clínicos en pacientes que recibían una dosis de 60 mg de denosumab cada 6 meses para la osteoporosis.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes se debe considerar la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo apropiado antes de iniciar el tratamiento con denosumab. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procedimiento dentales invasivos.

Durante el tratamiento con denosumab debe mantenerse una buena práctica de higiene bucal. En los pacientes que desarrollen ONJ durante el tratamiento con Denosumab, la cirugía dental puede empeorar su estado. Si se produce ONM durante el tratamiento con denosumab, siga el criterio clínico y elabore una pauta de tratamiento para cada paciente basada en la evaluación del beneficio/riesgo a nivel individual.

Fractura Femoral Atípica: Se ha reportado fractura femoral atípica con XGEVATM. Con traumatismo leve o sin él, puede ocurrir fractura femoral atípica en la región sub-trocanterea y diáfisis del fémur y puede ser bilateral. Los hallazgos radiográficos caracterizan estos eventos. También se ha reportado fractura femoral atípica en pacientes con ciertas condiciones co-mórbidas (p.ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos agentes farmacéuticos (p.ej. bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). También han ocurrido estos eventos sin terapia anti-resorción. Durante el tratamiento con XGEVATM, debe aconsejarse a los pacientes que reporte cualquier dolor inusual en muslos, cadera, o ingle. Los pacientes que presenten dichos síntomas deben ser evaluados para buscar alguna fractura femoral incompleta, y también debe examinarse el fémur contralateral.

Toxicidad Embriofetal: XGEVATM puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Con base en los hallazgos en animales, se espera que XGEVATM resulte con efectos adversos en la reproducción. En el útero la exposición con denosumab en monos cynomolgus resultó en aumento de la pérdida fetal, mortinatos y mortalidad postnatal, junto con la evidencia de ausencia de los ganglios linfáticos periféricos, crecimiento anormal de los huesos, y disminución del crecimiento neonatal (ver Uso en poblaciones específicas).

Asesorar a las mujeres del potencial de reproducción a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de XGEVATM. Poner en conocimiento del paciente sobre el riesgo potencial para el feto si XGEVATM se utiliza durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras los pacientes están expuestos a XGEVATM. Asesorar a los pacientes para contactar con su profesional médico si se encuentran embarazadas o que se sospeche un embarazo durante este tiempo (ver Uso en poblaciones específicas).

INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE:

Aconseje a sus pacientes que contacten a un profesional de la salud en caso de:

• Síntomas de hipocalcemia, incluyendo parestesias o rigidez muscular, fasciculaciones musculares, espasmos o calambres (ver Precauciones y advertencias y Reacciones adversas).

• Síntomas de ONJ, incluyendo dolor, entumecimiento, hinchazón o drenaje de la mandíbula, boca o dientes (ver Precauciones y advertencias y Reacciones adversas).

• Dolor persistente o curación lenta de la boca o mandíbula, posterior a una cirugía dental (ver Precauciones y advertencias).

• Embarazo o lactancia (ver Precauciones y advertencias y Uso en poblaciones específicas).

Aconseje a sus pacientes sobre la necesidad de:

• Una apropiada higiene oral y rutina de cuidado dental.

• Informar a su dentista si están recibiendo XGEVATM.

• Evitar procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con XGEVATM.

• El uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante y por un mínimo de 5 meses luego del tratamiento con XGEVATM en mujeres con potencial reproductivo.

Informe a sus pacientes que denosumab también es comercializado como Prolia®. Los pacientes deben informar a su proveedor de salud si están usando Prolia®.

Basado en: FDA (Junio 2013) / CDS07/IPI05

XGEVA™ es una marca comercial del grupo de compañías GlaxoSmithKline

GLAXOSMITHKLINE PERÚ S.A.

Av. Javier Prado Oeste 995, San Isidro Telf.: 211-9700 Fax: 211-9717 Lima 27-Perú

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada:

• Metástasis ósea de tumores sólidos: La dosis recomendada de XGEVATM es de 120 mg, se administra como una inyección subcutánea cada 4 semanas en el brazo, el muslo o el abdomen.

Administrar calcio y vitamina D es necesario para tratar o prevenir la hipocalcemia (ver Advertencias y Precauciones).

• Tumor de Células Gigantes del Hueso: La dosis recomendada de XGEVATM es de 120 mg administrados cada 4 semanas con dosis adicionales de 120 mg en los días 8 y 15 del primer mes de tratamiento.

Administrar por vía subcutánea en el brazo, el muslo o el abdomen.

Administrar calcio y vitamina D es necesario para tratar o prevenir la hipocalcemia (ver Advertencias y Precauciones).

• Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

• Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de Denosumab en pacientes con insuficiencia hepática.

• Pacientes de edad avanzada (edad ≥65): No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.

• Población pediátrica: Denosumab no está recomendado en pacientes pediátricos (edad <18) ya que no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Denosumab en estos pacientes. La inhibición del RANK/ligando del RANK (RANKL) en estudios con animales se ha asociado con la inhibición del crecimiento óseo y con la falta de aparición de la dentición.

Preparación y administración:

Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de XGEVATM en cuanto a presencia de partículas y decoloración.

XGEVATM, solución para inyección subcutánea es incolora a amarilla pálida, prácticamente libre de partículas. No utilizar si la solución está decolorada o turbia o si la solución contiene muchas partículas o partículas extrañas.

Antes de la administración, XGEVATM puede ser retirado del refrigerador y llevado a temperatura ambiente (hasta 25 ° C/77 ° F) manteniéndose en el envase original. Esto generalmente requiere de 15 a 30 minutos. No calentar XGEVATM de ninguna manera )(ver Precauciones especiales de conservación).

Se recomienda utilizar una aguja de calibre 27 para la administración de XGEVATM No recargar el vial. Deseche el envase después de un solo uso.

La administración debe realizarla una persona que haya recibido la formación adecuada en técnicas de inyección. Vía subcutánea.

Formas posológicas y concentraciones: 120 mg/1,7 mL (70 mg/mL) vial monodosis.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo: Embarazo categoría D (ver Advertencias y precauciones)

• Resumen del riesgo: XGEVATM puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada en base a los hallazgos en animales. En el útero la exposición a denosumab en monos cynomolgus resultó en una mayor pérdida fetal, mortinatos y mortalidad postnatal, junto con la de evidencia de ausencia de ganglios linfáticos, crecimiento anormal de los huesos, y disminución del crecimiento neonatal.

No existen estudios adecuados y bien controlados con XGEVATM en mujeres embarazadas. Las mujeres deben ser advertidas de no quedarse embarazadas al tomar XGEVATM. Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

• Consideraciones clínicas: Los efectos de XGEVATM son probablemente mayores durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. Los anticuerpos monoclonales se transportan a través de la placenta de una forma lineal a medida que progresa el embarazo, con la cantidad más grande transferida durante el tercer trimestre.

Si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con XGEVATM, considerar los riesgos y beneficios de continuar o interrumpir el tratamiento con XGEVATM.

Denosumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En el útero de monos la exposición a denosumab resultó en aumento de la pérdida fetal, natimuertos y mortalidad post-natal, asimismo se evidenció ausencia de ganglios linfáticos, el crecimiento anormal de los huesos y disminución del crecimiento neonatal. Denosumab está contraindicado en mujeres que están embarazadas. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, ésta debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

No hay estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres deben ser advertidas de no quedar embarazadas cuando tomen denosumab.

• Datos en animales: Los efectos de denosumab en el desarrollo prenatal han sido estudiado en ambos monos cynomolgus y ratones modificados genéticamente, en los que la expresión de ligando de RANK (RANKL), estaba desactivada por el gen supresor (a “knockout mouse”).

En monos cynomolgus que recibieron dosis por vía subcutánea con denosumab durante el embarazo en una dosis farmacológicamente activa, hubo un aumento de la pérdida del feto durante la gestación, mortinatos y mortalidad postnatal. Otros hallazgos en la descendencia incluyeron la ausencia de los ganglios linfáticos axilares, inguinales, mandibulares y mesentéricos, crecimiento anormal de los huesos, la reducción de la resistencia ósea, la reducción de la hematopoyesis, displasia dental y mala alineación dental, y disminución en el crecimiento neonatal. Al nacer, a un mes de edad, los bebés tenían niveles en sangre medibles de denosumab (22 a 621% de los niveles maternos).

Después de un período de recuperación desde el nacimiento a los 6 meses de edad, los efectos sobre la calidad y la fuerza volvió a la normalidad del hueso, no se observaron efectos adversos sobre la erupción de los dientes, aunque la displasia dental seguía siendo evidente, los ganglios linfáticos axilares e inguinales se mantuvieron ausentes, mientras los ganglios linfáticos mandibular y mesentéricos estuvieron presentes, aunque pequeña, y mínima a moderada mineralización en múltiples tejidos fueron observados en un animal de recuperación. No hubo evidencia de daño materna antes del parto, los efectos maternos adversos fueron poco frecuentes durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal. No hubo NOAEL fetal (ningún nivel observable de efecto adverso) establecido para este estudio porque sólo se evaluó una dosis de 50 mg/kg.

En ratones knockout RANKL, la ausencia de RANKL (la diana de denosumab) también causó fetal agenesia de los ganglios linfáticos y la llevó a un deterioro postnatal de la dentición y el crecimiento óseo. Ratones knockout RANKL embarazadas mostraron maduración alterada de la glándula mamaria de la madre, lo que lleva a problemas de lactancia (ver Uso en poblaciones específicas y Datos preclínicos de seguridad).

Madres lactantes: No se sabe si XGEVATM es secretado en la leche humana. Concentraciones medibles de denosumab estuvieron presentes en la leche materna de monos cynomolgus hasta 1 mes después de la última dosis de denosumab (≤0,5 de leche: Relación de suero). Debido a que muchos fármacos son excretyados en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de XGEVATM, una decisión debe decidir si se suspende la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre

La exposición materna a XGEVATM durante el embarazo puede perjudicar desarrollo de la glándula mamaria y la lactancia basado en estudios con animales en ratones embarazadas que carecen de la vía de señalización RANK/RANKL que han mostrado la maduración alterada de la glándula mamaria materna, lo que lleva a la alteración de la lactancia postparto. Sin embargo, en los monos cynomolgus tratados con denosumab durante todo el embarazo, el desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal, sin alteración de la lactancia. Glándula mamaria histopatología a los 6 meses de edad fue normal en las crías hembras expuestas a denosumab en el útero, sin embargo, el desarrollo y la lactancia no se han evaluado completamente (ver Datos preclínicos de seguridad).

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de XGEVATM no se han establecido en pacientes pediátricos excepto en los adolescentes esqueleto maduro con Tumor de Células Gigantes del Hueso. XGEVATM sólo se recomienda para el tratamiento de adolescentes con esqueleto maduro con Tumor de Células Gigantes del Hueso (ver Indicaciones terapéuticas).

XGEVATM fue estudiado en un ensayo abierto que enroló a un subgrupo de 10 pacientes adolescentes (con edades de 13 a 17 años) con Tumor de Células Gigantes del Hueso que habían alcanzado la madurez esquelética, definido por lo menos 1 hueso largo maduro (por ejemplo, placa de crecimiento epifisaria del húmero cerrada), y tuvo un peso corporal ≥45 kg (ver Indicaciones y uso (1,2) y Ensayos clínicos (14,2)]. Un total de dos de los seis (33%) pacientes adolescentes evaluables tuvieron una respuesta objetiva mediante una evaluación independiente retrospectiva de respuesta radiográfica de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta modificados en Tumores Sólidos (RECIST 1,1) criterios. El perfil de reacción adversa y los resultados de eficacia parecen ser similares en los adolescentes y adultos con esqueleto maduro (ver Reacciones adversas y Ensayos clínicos).

El tratamiento con XGEVATM puede afectar el crecimiento óseo en niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción de la dentición. En ratas recién nacidas, la inhibición de RANKL (la diana de la terapia con XGEVATM) con un constructo de osteoprotegerina unido a Fc (OPG-Fc) a dosis ≤10 mg/kg fue asociada con la inhibición de crecimiento de los huesos y la erupción de los dientes. Primates adolescentes tratados con denosumab en dosis de 5 y 25 veces (10 y 50 mg/kg dosis) superiores a la dosis recomendada en humanos de 120 mg administrados una vez cada 4 semanas, basado en el peso corporal (mg/kg), tuvieron placas de crecimiento anormales, considerados a ser consistentes con la actividad farmacológica de denosumab.

Monos cynomolgus expuestos en el útero a denosumab presentaron anormalidades en los huesos, hematopoyesis reducida, mala alineación dental, disminución del crecimiento neonatal, y ausencia de los ganglios linfáticos axilares, inguinales, mandibulares y mesentéricos. Algunas anormalidades en los huesos se recuperaron una vez que la exposición fue cesada después del nacimiento, sin embargo, los ganglios linfáticos axilares e inguinales se mantuvieron ausentes 6 meses después del nacimiento (ver Uso en poblaciones específicas).

Uso geriátrico: De los pacientes que recibieron XGEVATM en los ensayos 1, 2 y 3, 1260 (44%) tuvieron 65 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal: En un estudio de 55 pacientes sin cáncer y con diversos grados de función renal quienes recibieron una dosis única de 60 mg de denosumab, los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min o recibiendo diálisis estuvieron en mayor riesgo de hipocalcemia severa con denosumab en comparación a los pacientes con función renal normal. El riesgo de hipocalcemia en el horario de dosificación recomendada de 120 mg cada 4 semanas no ha sido evaluada en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o recibiendo diálisis (ver Advertencias y precauciones, Reacciones adversas y Propiedades farmacológicas).

Mujeres y hombres, del potencial reproductivo:

• Anticoncepción:

— Mujeres: Asesorar a los pacientes sobre la planificación del embarazo y la prevención. Asesorar a las mujeres del potencial de reproducción al utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de XGEVATM.

Asesorar a los pacientes contactar con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas, o un embarazo es sospechado, durante el tratamiento o dentro de los 5 meses después de la última dosis de XGEVATM (ver Uso en poblaciones específicas e Información para asesorar al paciente).

— Hombres: La medida en que el denosumab está presente en el líquido seminal es desconocido. Existe la posibilidad de exposición fetal a denosumab cuando un hombre tratado con XGEVATM tiene relaciones sexuales sin protección con una pareja embarazada. Asesorar a los hombres de este riesgo potencial.

SOBREDOSIS: No existe ninguna experiencia de sobredosis de XGEVATM.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Caja con vial de vidrio Tipo I por una unidad.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: XGEVATM es suministrado en un vial monodosis.

Almacenar en un refrigerador (2 °C - 8 °C) en la caja original. No congelar.

Si se retira del refrigerador, XGEVATM no debe ser expuesto a temperaturas encima de 25 °C/77 °F o luz directa y debe ser usado dentro de los 14 días. Desechar XGEVATM si no es usado dentro de los 14 días.

Proteger XGEVATM de la luz directa y calor.

Evitar vigorosa agitación de XGEVATM.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: 36 meses.