COMPOSICIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Tramadol clorhidrato 37.5 mg

Paracetamol 325.0 mg

Excipientes c.s.p 1 comprimido recubierto

Para la lista completa de excipientes, ver la sección Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

INDICACIONES:

ZALDIAR® está indicado para el tratamiento sintomático del dolor moderado a severo.

El uso de ZALDIAR® debe restringirse a pacientes cuyo dolor moderado a severo se considere que requiera una combinación de tramadol y paracetamol (véase la sección Propiedades farmacodinámicas).

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Lista de excipientes:

• Núcleo del comprimido:

– Celulosa en polvo

– Almidón de maíz

– Almidón de maiz pregelatinizado 1500

– Sodio carboximetil almidon (Tipo A)

– estearato de magnesio

• Recubrimiento:

– OPADRY YS-1-6382G amarillo palido (hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido de hierro amarillo (E172), polisorbato 80)

– Cera de carnauba

Incompatibilidades: No procede.

Vida útil: 3 años

Condiciones de almacenamiento: Conservar a temperatura no mayor de 30 °C.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros opioides, tramadol, combinaciones

Código ATC: N02A X 52

Analgésicos: Tramadol es un analgésico opioide que actúa en el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides µ, δ y κ con una mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no tiene efecto depresor respiratorio. De forma similar, no se modifica la motilidad gastrointestinal. Los efectos cardiovasculares son generalmente leves. Se considera que la potencia del tramadol es de un décimo a un sexto la de la morfina.

Se desconoce el mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol y es posible que involucre efectos centrales y periféricos.

ZALDIAR® se posiciona como un analgésico de peldaño II en la escalera del tratamiento del dolor de la OMS y se debe utilizar como corresponde por parte del médico.

Propiedades farmacocinéticas: Tramadol es administrado en forma racémica y las formas [-] y [+] del tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente después de su administración, su absorción es más lenta (y su vida media mayor) que la del paracetamol.

Después de una única administración vía oral de un comprimido recubierto de tramadol/paracetamol (37.5 mg/325 mg), las concentraciones plasmáticas pico de 64.3/55.5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4.2 µg/ml (paracetamol) se alcanzan después de 1.8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0.9 h (paracetamol) respectivamente. Las vidas medias de eliminación promedio t1/2 son 5.1/4.7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 2.5 h (paracetamol).

Durante estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos no se observó ningún cambio clínico significativo en los parámetros cinéticos de cada ingrediente activo después de la administración única y repetida vía oral de ZALDIAR®, en comparación con los parámetros de los ingredientes activos empleados solos.

Absorción: El tramadol racémico se absorbe rápida y casi completamente después de su administración vía oral. La biodisponibilidad media absoluta de una dosis única de 100 mg es aproximadamente 75%. Después de la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza alrededor del 90%.

Después de la administración de ZALDIAR® la absorción vía oral de paracetamol es rápida y casi completa y ocurre principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas pico de paracetamol se alcanzan en una hora y no son modificadas por la administración concomitante de tramadol.

La administración vía oral de ZALDIAR® con alimentos no tiene un efecto significativo en la concentración plasmática pico o en el grado de absorción ya sea de tramadol o de paracetamol de manera que ZALDIAR® puede tomarse independientemente de las horas de comida.

Distribución: Tramadol tiene una elevada afinidad tisular (Vd,ß=203 ± 40 l). El enlace a proteínas plasmáticas es de alrededor del 20%.

Paracetamol parece que se distribuye ampliamente a lo largo de la mayoría de los tejidos del cuerpo excepto el graso. Su volumen de distribución aparente es aproximadamente 0.9 l/kg. Una relativa pequeña porción (~20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: Tramadol es ampliamente metabolizado después de su administración vía oral. Cerca del 30% de la dosis es excretado en la orina como medicamento no modificado, mientras que el 60% de la dosis es excretado como metabolitos.

Tramadol es metabolizado a través de la O-desmetilación (catalizado por la enzima CYP2D6) al metabolito M1, y mediante la N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. Posteriormente M1 es metabolizado a través de N-desmetilación y mediante conjugación con ácido glucurónico. La vida media de eliminación en plasma de M1 es 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces menores que las de tramadol y es poco probable que la contribución al efecto clínico cambie con la dosificación múltiple.

Paracetamol es metabolizado principalmente en el hígado a través de dos rutas hepáticas principales: glucuronidación y sulfación. La segunda es una ruta que puede saturarse rápidamente con dosis mayores a las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos del 4%) es metabolizada por el citocromo P 450 en un intermedio activo (el N-acetil benzoquinoneimina) al que bajo condiciones normales de uso, se le elimina su toxicidad mediante glutatión reducido y se excreta en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, durante una fuerte sobredosis, se eleva la cantidad de este metabolito.

Eliminación: Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. La vida media de paracetamol es aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más breve en los niños y ligeramente mayor en los recién nacidos y en pacientes cirróticos. Paracetamol es eliminado principalmente por la formación dosis dependiente de derivados glucuro y sulfo conjugados. Menos del 9% de paracetamol es excretado sin modificar en la orina. En insuficiencia renal, la vida media de ambos compuestos se prolonga.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al tramadol, paracetamol o a cualquiera de los excipientes (véase la sección Propiedades farmacodinámicas) del medicamento.

• Intoxicación aguda con alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o medicamentos psicotrópicos.

• ZALDIAR® no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoamino oxidasa o dentro del periodo de dos semanas después de su suspensión (véase la sección Interacciones con otros productos farmacéuticos y otras formas de interacción),

• Insuficiencia hepática severa

• Epilepsia no controlada con tratamiento (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).

• Embarazo: Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo (ver la sección Embarazo y lactancia).

• Lactancia: Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna, por lo que no debe ser administrado durante la lactancia (ver la sección Embarazo y lactancia).

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Este medicamento no debe ser utilizado durante el embarazo, debido a que ZALDIAR® es una combinación fija de principios activos que incluye tramadol.

Datos respecto al paracetamol: Los resultados de los estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas no han demostrado que paracetamol tenga efectos perjudiciales a dosis recomendadas.

Datos respecto al tramadol: Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol en mujeres embarazadas. Tramadol administrado antes o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación.

Lactancia: Debido a que ZALDIAR® es una combinación de dosis fija de ingredientes activos incluyendo tramadol, no se debe usar durante la lactancia.

Datos respecto al paracetamol: Paracetamol se excreta en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa. En los datos disponibles publicados, la lactancia no está contraindicada en mujeres que toman medicamentos que contienen paracetamol como único principio activo.

Datos respecto al tramadol: Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un bebé podría ingerir aproximadamente 0.1% de la dosis administrada a la madre. Tramadol no debe utilizarse durante la lactancia.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y USAR MÁQUINAS:

Tramadol puede ocasionar somnolencia o mareos, que pueden ser acentuados por alcohol u otros depresores del SNC. Si se ve afectado, el paciente no debe manejar ni operar ningún tipo de maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas reportadas más comúnmente durante los ensayos clínicos llevados a cabo con la combinación paracetamol/ tramadol fueron nausea, mareos y somnolencia, observados en más de 10 % de los pacientes.

Trastornos cardiovasculares:

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): hipertensión, arritmia, taquicardia, palpitaciones.

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

• Muy comunes (≥ 1/10): somnolencia, mareos

• Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): cefalea, temblores

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): contracciones musculares involuntarias, parestesia, tinnitus

• Raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): convulsiones, ataxia

Trastornos psiquiátricos:

• Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): confusión, cambios de humor (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia

• Raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): farmacodependencia.

Vigilancia posterior a la comercialización:

• Muy raro (< 1/10000): abuso

Trastornos de la visión:

• Raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): visión borrosa

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): disnea

Trastornos gastrointestinales:

• Muy comunes (≥ 1/10): nausea

• Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): vómito, estreñimiento, boca seca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencias

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): disfagia, melena.

Trastornos hepatobiliares:

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): elevación de las transaminasas hepáticas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Comunes (≥ 1/100 a < 1/10): sudoración, prurito

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): reacciones dérmicas (e.g. exantema, urticaria).

Trastornos del sistema renal y urinario:

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): trastornos de la micción (disuria y retención urinaria), albuminuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• No comunes (≥ 1/1000 a < 1/100): escalofríos, dolor torácico, sofocos.

Aunque no se observaron durante los ensayos clínicos, no se puede excluir la ocurrencia de los siguientes efectos adversos que se sabe que están relacionados con la administración de tramadol o paracetamol:

Tramadol:

• Hipotensión postural, bradicardia, colapso.

• La vigilancia posterior a la comercialización de tramadol ha revelado alteraciones poco comunes de efecto tipo warfarina, incluyendo la elevación de los tiempos de protrombina.

• Casos raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (e.g. disnea, broncoespasmos, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.

• Casos raros (≥ 1/10000 a < 1/1000): cambios en el apetito, debilidad motora y depresión respiratoria.

• Se pueden presentar efectos secundarios psíquicos después de la administración de tramadol que varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios en el estado de ánimo (generalmente elación, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (e.g. trastornos en la toma de decisiones, percepción).

• Se ha reportado empeoramiento del asma aunque no se ha establecido una relación causal.

• Pueden presentarse síntomas de reacciones de abstinencia, similares a los que ocurren durante el retiro de opioides como los siguientes: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblores y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se han observado muy raramente si se discontinúa abruptamente el tramadol incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesia, tinnitus y síntomas inusuales del SNC.

Paracetamol:

• Los efectos adversos al paracetamol son raros pero puede presentarse hipersensibilidad incluyendo exantema cutáneo. Ha habido reportes de discrasias sanguíneas incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero no necesariamente estuvieron relacionados causalmente con el paracetamol.

• Ha habido varios reportes que sugieren que el paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con anticoagulantes cumarínicos (por ejemplo warfarina). En otros estudios, el tiempo de protrombina no cambió.

• Riesgo de reacciones adversas serias en la piel como dermatitis alérgica, erupción, prurito, urticaria, edema, Stevens-Johnson, Necrólisis Epidérmica Tóxica y Pustulosis Exantémica Generalizada Aguda.

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

El uso concomitante está contraindicado con:

• Inhibidores no selectivos de la MAO: Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

• Inhibidores selectivos de la MAO-A: Extrapolación de los inhibidores no selectivos de la MAO.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

• Inhibidores selectivos de la MAO-B:

Síntomas de excitación central que evocan el síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de la MAO, debe haber un periodo de dos semanas antes de iniciar el tratamiento con tramadol.

No se recomienda el uso concomitante con:

• Alcohol: El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

El efecto en el estado de alerta puede hacer riesgoso conducir vehículos y el uso de máquinas.

Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.

• Carbamazepina y otros inductores enzimáticos

Riesgo de reducción en la eficacia y menor duración debido a la disminución en las concentraciones plasmáticas de tramadol.

• Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)

Disminución del efecto analgésico por el efecto de bloqueo competitivo en los receptores, con el riesgo de ocurrencia del síndrome de abstinencia.

Uso concomitante que debe tomarse en consideración:

• El tratamiento concomitante de tramadol y agentes serotoninérgicos tales como, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), inhibidores de la MAO (véase la sección Contraindicaciones), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser:

– Clonus espontáneo

– Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis

– Temblor e hiperreflexia

– Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38 ºC y clonus ocular inducible

• La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

• En pocos casos se han reportado síndrome de serotonina asociado temporalmente con el uso de tramadol con otros medicamentos serotoninérgicos como triptanos.

• Otros derivados opioides (incluyendo fármacos antitusivos y tratamientos sustitutivos), benzodiazepinas y barbitúricos.

Incremento en el riesgo de depresión respiratoria que puede ser fatal en casos de sobredosis.

• Otros depresores del sistema nervioso central, como otros derivados opioides (incluyendo fármacos antitusivos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiazepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos sedantes, neurolépticos, medicamentos antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno. Estos medicamentos pueden ocasionar un aumento en la depresión central. El efecto en el estado de alerta puede hacer riesgoso conducir vehículos y el uso de máquinas.

• Como sea médicamente apropiado, se deberán realizar evaluaciones periódicas del tiempo de protrombina cuando se administren concurrentemente ZALDIAR® y derivados cumarínicos del tipo warfarina debido a que ha habido reportes de aumento en el INR (razón normalizada internacional).

• Otros fármacos que se sabe que inhiben el CYP3A4, como por ejemplo el ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación), probablemente también el metabolismo del metabolito O-desmetilado activo. No se ha estudiado la importancia clínica de dicha interacción.

• Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina(ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

• La velocidad de absorción del paracetamol puede ser aumentado por la metoclopramida o domperidona y la absorción se reduce por la colestiramina.

• En un limitado número de estudios la aplicación pre y postoperatoria del antiemético antagonista 5-HT3 ondansetrón incrementó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD:

No se ha realizado ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos en la fertilidad.

No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en la descendencia de las ratas tratadas oralmente con la combinación tramadol/paracetamol.

La combinación tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata en dosis tóxicas para la madre (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico alguno con esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto se manifiesta por una disminución del peso fetal y un aumento de costillas supernumerarias. Dosis más bajas, causantes de efectos menos intensos de toxicidad materna (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos ni el embrión ni en el feto

Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.

Los resultados de pruebas de carcinogenicidad no sugieren un riesgo potencial del tramadol para los humanos.

Estudios de tramadol en animales revelaron, a dosis muy elevadas, efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociado con toxicidad en la madre. La fertilidad, el rendimiento reproductivo y el desarrollo de las crías no se vieron afectados. Tramadol atraviesa la placenta. No se observó ningún efecto en la fertilidad después de la administración vía oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra.

Investigaciones más extensas no mostraron evidencia de algún riesgo genotóxico relevante de paracetamol en dosis terapéuticas (i.e. no tóxicas).

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no produjeron ninguna evidencia de efectos tumorigénicos relevantes en dosificaciones no hepatotóxicas de paracetamol.

Estudios con animales y una amplia experiencia con humanos a la fecha no arrojan ninguna evidencia de toxicidad reproductiva

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Advertencias: En adultos y adolescentes mayores de 12 años la dosis diaria máxima permitida es de 8 comprimidos recubiertos de ZALDIAR®. Para evitar la sobredosis involuntaria, se deberá recomendar a los pacientes que no excedan la dosis recomendada y que no usen concomitantemente ningún otro producto que contenga paracetamol (incluyendo los medicamentos que no requieren receta médica) o tramadol sin la supervisión de un médico.

No se recomienda el uso de ZALDIAR® en casos de insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min).

En pacientes con insuficiencia hepática severa no se deberá usar ZALDIAR® (véase la sección Contraindicaciones). Los riesgos de la sobredosis con paracetamol son mayores en pacientes con enfermedad hepática alcohólica no cirrótica. En casos moderados, se deberá considerar cuidadosamente la prolongación del intervalo de dosificación.

En casos de insuficiencia respiratoria severa no se recomienda el uso de ZALDIAR®.

Tramadol no se recomienda como un sustituto en pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista de opioide, tramadol no puede suprimir los síntomas de privación de la morfina.

Se han reportado convulsiones en pacientes tratados con tramadol susceptibles a ataques o que toman otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo, especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestesia local. Los pacientes epilépticos que son controlados con un tratamiento o los pacientes susceptibles a las convulsiones deben ser tratados con ZALDIAR® sólo si hay razones de peso. Se han reportado convulsiones en pacientes a quienes se administra tramadol en los niveles recomendados de dosis. El riesgo puede incrementarse cuando las dosis de tramadol exceden al límite superior de la dosis recomendada. (véase la sección Interacciones con otros productos farmacéuticos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) (véase la sección Interacciones con otros productos farmacéuticos y otras formas de interacción).

Riesgo de síndrome serotoninérgico: se puede producir desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con el uso de los productos que contienen tramadol, en particular con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos como los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN), Antidepresivos tricíclicos (ATC), Inhibidores de la Monoamino oxidasa (IMAO), y triptanos, con fármacos que alteren el metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la MAO) y con fármacos que alteren el metabolismo de tramadol (inhibidores de la CYP2D6 y CYP3A4). Esto puede ocurrir dentro de la dosis recomendada. El síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo: nauseas, vómitos, diarrea).

Precauciones para su uso: ZALDIAR® debe utilizarse con precaución en pacientes dependientes de opioides, o en pacientes con traumatismo craneal, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos de los conductos biliares, en estado de shock, en un estado alterado de consciencia por razones desconocidas, con problemas que afecten el centro respiratorio o la función respiratoria, o con una elevada presión intracraneal.

La sobredosis de paracetamol puede ocasionar toxicidad hepática en algunos pacientes.

En dosis terapéuticas, el tramadol tiene el potencial de ocasionar síntomas de abstinencia. En raras ocasiones, se han reportado casos de dependencia y abuso (véase la sección Embarazo y lactancia).

Pueden presentarse síntomas de reacciones de abstinencia, similares a los que se presentan con el retiro de un opiáceo (véase la sección Embarazo y lactancia).

Puede haber abuso de tramadol, caracterizado por el uso indebido con fines no médicos, a menudo en combinación con otras sustancias psicoactivas; por lo cual los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso.

Se recomienda a los profesionales de salud: No prescribir tramadol a pacientes con tendencia suicida o propensa a la adicción. Así también, advertir a los pacientes de no exceder la dosis recomendada debido a que hacerlo puede llevar a depresión del sistema nervioso central, depresión respiratoria y muerte.

En la post-comercialización se han recibido reportes de muertes relacionadas con tramadol en pacientes con historia de comportamiento suicida, trastornos emocionales o abuso de sustancias.

Tramadol debe ser prescrito con precaución en pacientes que sufren de trastornos emocionales o depresión, que utilizan tranquilizantes o antidepresivos, en aquellos que consumen alcohol en exceso, ya que estos potencian el efecto depresor del SNC, depresión respiratoria y muerte. Así también estas consecuencias se presentan debido a la sobredosis.

En un estudio, se reportó que el uso de tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso mejoraba el recuerdo intraoperatorio. Hasta que esté disponible más información, se debe evitar el uso de tramadol en niveles superficiales de anestesia.

POSOLOGÍA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología:

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años): El uso de ZALDIAR® debe restringirse a pacientes cuyo dolor moderado a severo se considere que requiera una combinación de tramadol y paracetamol.

La dosis debe ajustarse individualmente de acuerdo a la severidad del dolor y la sensibilidad del paciente. Se debe seleccionar la dosis efectiva más baja para la analgesia.

Se recomienda una dosis inicial de dos comprimidos recubiertos de ZALDIAR® (equivalente a 75 mg de clorhidrato de tramadol y 650 mg de paracetamol). Se pueden tomar dosis adicionales, tantas como sea necesario, sin que se exceda la cantidad de 8 comprimidos recubiertos (equivalente a 300 mg de clorhidrato de tramadol y 2600 mg de paracetamol) por día. El intervalo de dosificación no debe ser menor a seis horas.

Bajo ninguna circunstancia deberá administrarse ZALDIAR por más tiempo de lo estrictamente necesario (véase también la sección Advertencias y precauciones especiales de uso). Si se requiere el uso repetido o el tratamiento a largo plazo con ZALDIAR® como resultado de la naturaleza y severidad de la enfermedad, entonces deberá llevarse a cabo un monitoreo regular y cuidadoso (con pausas en el tratamiento, cuando sea posible), para evaluar si es necesaria o no la continuación del tratamiento.

Niños: No se ha establecido el uso efectivo y seguro de ZALDIAR® en niños menores de 12 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

Pacientes de edad avanzada: En general no es necesario adaptar la dosis en pacientes de hasta 75 años sin insuficiencia renal o hepática sintomática. En pacientes de edad más avanzada, mayores de 75 años, puede producirse una prolongación de la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de dosificación según las necesidades individuales del paciente.

Insuficiencia hepática y renal/Diálisis: En pacientes con insuficiencia hepática y/o renal la eliminación de tramadol es lenta. En estos pacientes la prolongación del intervalo de dosificación, se debe considerar cuidadosamente; según las necesidades del paciente.

No se recomienda el uso de ZALDIAR® en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min). (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso) y no debe ser utilizado por pacientes con insuficiencia hepática grave. (ver secciones Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de uso)

Debido a que el tramadol se elimina muy lentamente por hemodiálisis o hemofiltración, generalmente no es necesaria la administración postdiálisis con objeto de mantener la analgesia.

Vía de administración: Uso vía oral.

Los comprimidos recubiertos deberán deglutirse enteros, con una cantidad suficiente de líquido. No deberán romperse ni masticarse.

SOBREDOSIS:

ZALDIAR® es una combinación fija de ingredientes activos. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad de tramadol o paracetamol o de estos dos ingredientes activos.

Síntomas de sobredosis con tramadol: En principio, en caso de intoxicación con tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen en particular, miosis, vómito, colapso cardiovascular, trastornos de la consciencia hasta el coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta el paro respiratorio.

Síntomas de sobredosis con paracetamol: Un caso de sobredosis es de particular preocupación en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol durante las primeras 24 horas son palidez, nauseas, vómito, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede volverse visible 12 a 48 horas después de la ingesta. Pueden ocurrir anormalidades del metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En casos de envenenamiento severo, la insuficiencia hepática puede progresar a encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda incluso en ausencia de daño hepático severo. Se han reportado arritmias cardiacas y pancreatitis.

Es posible el daño hepático en adultos que han tomado 7.5-10 g o más de paracetamol. Se considera que cantidades excesivas de un metabolito tóxico (al que generalmente se le elimina su toxicidad mediante glutatión cuando se ingieren dosis normales de paracetamol), se unen de forma irreversible al tejido hepático.

Tratamiento de emergencia:

• Transferir inmediatamente a una unidad especializada.

• Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.

• Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo más rápido posible después de una sobredosis con el objetivo de medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y también para realizar pruebas hepáticas.

• Realizar pruebas hepáticas al inicio (de la sobredosis) y repetir cada 24 horas. Generalmente se observa un aumento en las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que se normaliza después de una o dos semanas.

• Vaciar el estómago del paciente provocándole el vómito (cuando éste se encuentre consciente) o lavado gástrico.

• Se deben instituir medidas de apoyo como mantener la permeabilidad de las vías aéreas y mantener la función cardiovascular; se deberá usar naloxona para la reversión de la depresión respiratoria; las convulsiones se pueden controlar con diazepam.

• Tramadol se elimina del suero de forma mínima por medio de hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, el tratamiento de intoxicación aguda con ZALDIAR® no es adecuado realizarlo solamente con hemodiálisis o hemofiltración.

Es esencial el tratamiento inmediato en el manejo de sobredosis con paracetamol. A pesar de la ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deberán ser referidos urgentemente a un hospital para su atención médica inmediata y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido cerca de 7.5 g o más de paracetamol en las 4 horas previas o cualquier niño que haya ingerido ≥150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas previas deben ser sometidos a un lavado gástrico. Se deberán determinar las concentraciones en sangre de paracetamol 4 horas después de la sobredosis para poder evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (vía el nomograma de sobredosis con paracetamol). Tal vez sea necesaria la administración de metionina vía oral o N-acetilcisteína (NAC) vía intravenosa que podrían tener un efecto benéfico hasta por lo menos 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC vía intravenosa es de mayor beneficio cuando se inicia dentro de las primeras 8 horas después de la sobredosis. Sin embargo, deberá administrarse NAC aún si el tiempo de presentación es mayor a 8 horas después de la sobredosis y continuar con una terapia completa. El tratamiento con NAC deberá iniciarse inmediatamente cuando se sospeche de una fuerte sobredosis. Debe haber disponibles medidas de apoyo.

Independientemente de la cantidad reportada de paracetamol ingerido, el antídoto para el paracetamol, NAC, debe administrase vía oral o intravenosa, tan pronto como sea posible. Si se puede, dentro de las primeras 8 horas después de la sobredosis.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN:

Cualquier producto o material de desecho que no se utilice debe eliminarse de conformidad con las normativas locales.

GRÜNENTHAL PERUANA S.A.

Calle De Las Letras 261, San Borja, Lima-Perú.

NOMBRE DEL PRODUCTO:

ZALDIAR® 37,5 mg/325 mg Comprimidos recubiertos.

PRESENTACIONES:

Caja de cartulina por 2, 10, 20 y 60 comprimidos recubiertos en blister de aluminio-PVC/LDPE/PVDC blanco.