COMPOSICIÓN: Cada VIAL de 10 mL contiene:

Aciclovir (sal sódica formada in situ). 250 mg

Excipientes: Hidróxido de sodio y agua para inyección c.s.p. 10 mL. (véase Lista de excipientes).

FORMA FARMACÉUTICA: Solución inyectable para infusión intravenosa.

LISTA DE EXCIPIENTES: Hidróxido de sodio, agua para inyección.

Cada 10 mL de solución contienen 26,7 mg de sodio.

INDICACIONES:

• Tratamiento profiláctico y curativo de infecciones causadas por el virus del Herpes simple en pacientes inmunodeprimidos.

• Tratamiento de herpes zóster (virus Varicela zoster) en pacientes inmunodeprimidos en los que es posible anticipar la evolución grave de la enfermedad.

• Tratamiento de infecciones iniciales y recurrentes ocasionadas por el virus Varicela zoster en pacientes inmunodeprimidos.

• Tratamiento de la encefalitis herpética.

• Tratamiento de infecciones causadas por el virus Herpes simplex en recién nacidos y lactantes hasta los 3 meses.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

ATC: J05AB01

Mecanismo de acción: El aciclovir es un análogo de nucleósido sintético de purina con actividad inhibidora in vitro e in vivo contra los virus del herpes humano, incluyendo virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1), tipo 2, virus de la varicela-zóster (VHS-2) (VVZ) Virus de Epstein Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV). En cultivos celulares, aciclovir muestra su máxima actividad antiviral contra HSV-1, seguido por (en orden decreciente de potencia) HSV-2, VZV, EBV, CMV.

La actividad inhibidora de aciclovir es altamente selectiva para el HSV-1, HSV-2, VZV y EBV. La enzima timidina quinasa (TK) de las células normales, no infectadas, no utilizan realmente aciclovir como sustrato, lo que explica su baja toxicidad en las células huésped de mamíferos, pero TK codificada por HSV, VZV y EBV convierte el aciclovir en monofosfato de aciclovir, un análogo de nucleósido, a su vez convertido a difosfato y finalmente a trifosfato por enzimas celulares. Para tener actividad contra el virus, aciclovir debe ser fosforilado a trifosfato de aciclovir activo. El aciclovir trifosfato sirve como un inhibidor o un sustrato para la síntesis de ADN a través de un mecanismo competitivo con la ADN polimerasa viral inactivándola.

Propiedades farmacocinéticas: En adultos, el tiempo de vida media en plasma después de la administración de aciclovir 250 mg/10 mL es de aproximadamente 3 horas. El aciclovir se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales. Cerca de 75-80% del fármaco se excreta sin cambios por los riñones.

En adultos, las concentraciones plasmáticas máximas promedio en estado estacionario (Cmáx) medidas una hora después de la infusión fueron:

El aclaramiento renal de aciclovir es sustancialmente mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que contribuye a la secreción tubular, además de la filtración glomerular, la 9-carboximetoximetilguanina constituye el principal metabolito significativo del aciclovir y representa el 10-15% de la dosis excretada en orina.

En niños mayores de 1 año, se observaron concentraciones máximas (Cmáx) y mínimas (Cmín) promedio equivalentes con dosis de 250 mg/m2 en lugar de 5 mg/kg y 500 mg/m2 en lugar de 10 mg/kg.

En lactantes (0-3 meses) tratados con dosis de 10 mg/kg, administrados por infusión durante una hora cada 8 horas, la Cmáx fue de 61.2 micromoles (13.8 microgramos /mL) y la Cmín de 10.1 micromoles (2.3 microgramos/mL). Otro grupo de lactantes tratados con 15 mg/kg cada 8 horas mostraron aumentos dependientes de la dosis aproximadamente proporcionales con una Cmáx de 83.5 micromoles (18.8 microgramos/mL) y la Cmín de 14.1 micromoles (3.2 microgramos/mL).

En lactantes el tiempo de vida media plasmática terminal fue de aproximadamente 4 horas.

En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento total disminuye con la edad y se asocia con la disminución del aclaramiento de creatinina, sin embargo, los cambios en la vida media plasmática terminales son pequeños.

En pacientes con enfermedad renal terminal, la semivida plasmática se incrementó a un promedio de tiempo de vida media terminal de aproximadamente 20 horas. La vida media de aciclovir en hemodiálisis fue de 5.7 horas. Los niveles plasmáticos de aciclovir se han reducido un 60% durante la diálisis.

Los niveles en líquido cefalorraquídeo son aproximadamente del 50% de las concentraciones plasmáticas.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (9-33%) y no se espera interacciones con otros medicamentos que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

CONTRAINDICACIONES: Antecedentes de hipersensibilidad o reacciones alérgicas con aciclovir y valaciclovir.

REACCIONES ADVERSAS: La siguiente convención se utiliza para la clasificación de reacciones adversas en términos de frecuencia: muy frecuentes ≥ 1/10, ≥ frecuente ≥ 1/100 y <1/10, poco frecuentes ≥ 1:1000 y <1/100, raras ≥ 1/10000 y <1/1000, muy raras <1/10000.

Sistemas de clase de órganos MedDRA

Afecciones hematológicos y sistema linfático:

• Poco frecuentes: Disminución de los índices hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia.

• Muy raro: Leucopenia/Neutropenia.

Afecciones respiratorias, torácica y mediastinal:

• Muy raro: Disnea

Afecciones gastrointestinales:

• Frecuentes: Naúseas y vómitos.

• Muy raro: Diarrea, dolor abdominal.

Trastornos urinarios:

• Frecuente: Uremia y aumento de creatinina.

• Muy raro: Insuficiencia renal aguda.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

• Frecuente: Prurito, urticaria, rash (incluyendo fotosensibilidad).

• Muy raro: Angioedema.

Afecciones vasculares:

• Frecuente: Flebitis.

Trastornos generales y anomalías en la zona de aplicación:

• Muy raras: fatiga, fiebre, reacciones inflamatorias locales.

Afecciones al sistema inmunitario:

• Muy raro: Anafilaxia.

Afecciones hepatobiliares:

• Frecuente: Aumento transitorio de enzimas hepáticas.

• Muy raras: Elevación transitoria de la bilirrubina, ictericia, hepatitis.

Afecciones psiquiátricas y del sistema nervioso:

• Muy raras: Cefalea, agitación, confusión, temblores, ataxia, disartria, alucinaciones, síntomas psicóticos, convulsiones, somnolencia, encefalopatías, coma. Los eventos descritos anteriormente son en general reversibles y han sido reportados en pacientes con insuficiencia renal o con otros factores predisponentes (Ver Advertencias y precauciones de uso).

*Se cree que el rápido incremento de la uremia y creatinina están relacionadas a las concentraciones plasmáticas máximas y el estado hídrico del paciente. Para evitar este efecto, el fármaco no debe administrarse como un bolo intravenoso, sino por infusión lenta durante el período de una hora.

+ Asegurar una hidratación adecuada. La insuficiencia renal por lo general responde con rapidez a la rehidratación del paciente y/o una disminución en la dosis o interrupción del fármaco. La progresión a la insuficiencia renal aguda, puede a veces ser observada en casos muy excepcionales.

Afecciones de la piel y del tejido subcutáneo: Se observó necrosis e inflamación local en la infusión accidental de aciclovir 250 mg/10 mL en los tejidos extravasculares. Se observaron reacciones inflamatorias agudas y flebitis en el sitio de inyección, que en ocasiones llevó a la ruptura de la piel.

Estos efectos locales son más frecuentes en el caso de la infusión accidental de aciclovir en tejidos extravasculares.

Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso: Letargo y efectos psiquiátricos reversibles.

Otros: Otras reacciones adversas poco frecuentes han sido reportadas, las que incluyen diaforesis, hematuria e hipotensión.

Casos de sed se han reportado durante la administración de altas dosis en pacientes que habían sido previamente tratados con aciclovir.

Hipotensión, hemólisis, vasculitis leucociclástica, ictericia, hiperbilirrubinemia, parestesias, eritema multiforme.

También se han reportado en pacientes inmunodeprimidos: síndrome urémico hemolítico o una púrpura trombótica trombocitopénica (a veces mortales).

En caso de observarse la aparición de reacciones adversas, debe suspenderse el tratamiento y acudir al médico.

Si nota la aparición de reacciones adversas no antes mencionadas, informe a su médico ó farmacéutico.

Las reacciones adversas deben ser notificadas a los sistemas de farmacovigilancia.

INCOMPATIBILIDADES: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con lo mencionado en la sección de Precauciones especiales de eliminación y manipulación.

Se ha reportado que el aciclovir sódico es incompatible con soluciones de amifostina, amsacrina, aztreonam, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de dobutamina, clorhidrato de dopamina, fosfato de fludarabina, foscarnet sódico, clorhidrato de ldarubicina, meropenem, sulfato de morfina, clorhidrato de ondansetrón, clorhidrato de petidina, piperacilina sódica y tazobactam sódico, sargramostim y tartrato de vinorelbina.

No utilizar agua para inyección bacteriostática que contenga parabenos o alcohol bencílico. Los fluidos biológicos o coloidales (p.e.: productos sanguíneos, soluciones proteícas) son incompatibles con aciclovir sódico.

INTERACCIONES: Se ha reportado que el probenecid, cimetidina, teofilina y micofenolato mofetilo están vinculados a los aumentos en valores promedio del tiempo de vida media y área bajo la curva. Dada la amplia ventana terapéutica del aciclovir, el ajuste de dosis no se consideró necesario.

Un reporte mencionó que la coadministración por vía intravenosa con litio causó una cuadruplicación de concentraciones séricas de litio. Los niveles de litio deben ser cuidadosamente monitorizados y una reducción de dosis de litio puede ser necesaria.

Cuando se administra con teofilina, se recomienda monitorear los niveles de teofilina así como una posible reducción de dosis de teofilina.

Debido al efecto de fármacos que influyen en otros aspectos de la fisiología renal (ciclosporina y tacrolimus) sobre la nefrotoxicidad renal del aciclovir, se requiere precaución (supervisión de cambios en los niveles de la función renal) cuando se administra en combinación con estos medicamentos.

El aciclovir se excreta en su forma no modificada, principalmente por el riñón, mediante secreción tubular. Los agentes administrados concomitantemente, que se eliminen por esta vía, pueden aumentar la concentración plasmática de aciclovir.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE USO: Las soluciones de aciclovir son alcalinas (pH alrededor de 11), diseñadas para ser administradas únicamente por infusión intravenosa. No deben ser administradas por otra vía de administración.

Evite el contacto con los ojos o con la piel sin protección.

En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis para evitar la acumulación de aciclovir en el organismo. La administración de aciclovir mediante infusión debe realizarse durante el periodo de al menos una hora para evitar daños en los túbulos renales (véase Dosis en insuficiencia renal).

Aunque la solubilidad del aciclovir es superior a 100 mg/mL en agua, la precipitación de cristales de aciclovir en túbulos renales y daño renal tubular resultante se puede observar en caso de exceder la solubilidad máxima de aciclovir libre (2.5 mg/mL a 37 ºC en agua). Las infusiones de aciclovir deben ser administradas con un aporte hídrico suficiente. Dado que las concentraciones urinarias máximas se alcanzan en las primeras horas después de la infusión, se debe asegurar mantener la diuresis adecuada durante este período. El uso concomitante con otros fármacos nefrotóxicos, enfermedad renal preexistente y deshidratación aumentan el riesgo de agravamiento de la insuficiencia renal, relacionado con la administración de aciclovir.

En pacientes que reciben dosis altas de aciclovir (por ejemplo, en el tratamiento de encefalitis herpética), se debe monitorear estrechamente la función renal, especialmente en pacientes que están deshidratados o con función renal alterada.

El aciclovir se debe utilizar con precaución en pacientes con problemas neurológicos subyacentes. También debe utilizarse con precaución en pacientes que hayan mostrado reacciones neurológicas con citotóxicos o que recibieron simultáneamente interferón o metotrexato por vía intratecal.

El aciclovir se debe utilizar con precaución en pacientes con hipoxia severa, con problemas hepáticos o complicaciones del equilibrio electrolítico.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Sólo hay datos limitados sobre el uso de aciclovir durante el embarazo. El aciclovir no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la paciente supere el riesgo potencial para el feto.

Datos limitados en humanos demuestran que el aciclovir pasa a la leche materna. Se debe administrar a las madres lactantes sólo si los beneficios para la madre superan a los riesgos potenciales para el bebé.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Por otra parte, es imposible predecir un efecto perjudicial sobre estas actividades, basándose en la farmacología del aciclovir.

De todos modos, debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de los eventos adversos ocasionados por aciclovir, solución inyectable para infusión.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU MANIPULACIÓN: ZODYLEX 250 mg/10 mL, solución inyectable para infusión no contiene preservantes. La dilución debe hacerse inmediatamente antes de su uso, en condiciones totalmente asépticas. Toda porción de solución no utilizada debe desecharse.

Dado el riesgo de precipitación, no se recomienda la refrigeración.

En adultos, se recomienda el uso de bolsas de infusión de 100 mL de líquido para infusión, incluso si esto da lugar a concentraciones mucho más bajas de aciclovir 0.5% P/V.

Después de añadido a la solución final para infusión, debe agitarse para asegurar una buena mezcla.

En niños y recién nacidos, en los que se recomienda reducir al mínimo el volumen de infusión de fluidos, se recomienda que la dilución se haga sobre la base de 4 mL de solución (100 mg aciclovir) ajustado a 20 mL de líquido de infusión.

Cuando la dilución para infusión se hace de acuerdo a la dosis recomendada, ZODYLEX es compatible con los fluidos de infusión enumerados a continuación:

• Cloruro de sodio 0.9% P/V para infusión intravenosa;

• Cloruro de sodio (0.18% P/V) y glucosa (4% P/V) para infusión intravenosa;

• Cloruro de sodio (0.9% P/V) y glucosa (5% P/V) para infusión intravenosa;

• Cloruro de sodio (0.45% P/V) y glucosa (2.5% P/V) para infusión intravenosa;

• Lactato de sodio para infusión intravenosa (solución de Hartmann).

En caso de alguna turbidez visible o cristalización antes o durante la preparación de la infusión ésta debe ser eliminada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: En caso de infección activa, el tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible. ZODYLEX 250 mg/10 mL solución inyectable debe administrarse por infusión intravenosa lenta durante el periodo de una hora.

La duración del tratamiento con ZODYLEX 250 mg/10 mL solución inyectable para infusión, por lo general es de 5 días, sin embargo, la duración puede ser ajustada de acuerdo al estado del paciente y su respuesta al tratamiento. En general, el tratamiento de encefalitis por herpes es de 10 días. El tratamiento regular en caso de herpes neonatal dura 14 días para infecciones mucocutáneas (piel, ojos y boca) y 21 días para neuropatías centrales o periféricas.

La duración del tratamiento profiláctico se determina de acuerdo a la duración del período de riesgo.

En adultos:

• Pacientes infectados por virus herpes simplex (salvo casos de encefalitis herpética) o varicela zoster (en presencia de respuesta inmune normal): 5 mg/kg de peso corporal, cada 8 horas siempre que no haya alteración de la función renal (véase Dosis en insuficiencia renal).

• Pacientes inmunodeprimidos infectados por virus varicela zoster o pacientes con encefalitis herpética: 10 mg/kg de peso corporal, cada 8 horas siempre que no exista un deterioro de la función renal (véase Dosis en insuficiencia renal).

En pacientes obesos que reciben aciclovir por vía intravenosa en base a su peso corporal, se pueden observar concentraciones plasmáticas elevadas (véase Propiedades farmacocinéticas). En pacientes obesos, debe considerarse una reducción de la dosis, especialmente en aquellos con insuficiencia renal o adultos mayores.

Población pediátrica: En recién nacidos y lactantes de hasta 3 meses la dosis se calcula en base al peso corporal.

• Recién nacidos y bebés hasta 3 meses con sospecha o confirmación de herpes neonatal: 20 mg/kg de peso corporal, cada 8 horas durante 21 días en caso de neuropatía central y periférica o durante 14 días en caso de acceso limitado a la piel o las membranas mucosas.

• En niños de 3 meses a 12 años, la dosis se calcula en base a la superficie corporal.

• Niños de 3 meses a 12 años, infectados por virus del herpes simple (salvo en casos de encefalitis herpética) o virus de la varicela zóster (en presencia de respuesta inmune normal): 250 mg/mL por m2 de superficie corporal cada 8 horas (si la función renal es normal).

• Niños inmunocomprometidos infectados con el virus de la varicela zoster o niños con encefalitis herpética: 25 mg/mL por m2 de superficie corporal cada 8 horas (si la función renal es normal).

En lactantes y niños con insuficiencia renal la dosis debe ser ajustada de acuerdo al grado de insuficiencia renal (ver Dosis en insuficiencia renal).

Adulto mayor: En pacientes adultos mayores, el aclaramiento corporal total de aciclovir disminuye junto con el aclaramiento de creatinina. Una particular atención debe darse a la reducción de la dosis en pacientes ancianos con aclaramiento de creatinina disminuido. Se recomienda evaluar el estado de hidratación y el aclaramiento de creatinina antes de administrar dosis altas de aciclovir, esto especialmente en aquellos que pueden tener una función renal disminuida incluso en presencia de creatinina sérica normal. Se debe mantener una hidratación adecuada.

Insuficiencia renal: Debido a que el fármaco se excreta por vía renal, se recomienda precaución cuando se administra en pacientes con insuficiencia renal. Es necesario garantizar el mantenimiento de una hidratación adecuada.

El ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal se basan en el aclaramiento de creatinina en unidades de mL/min para adultos y adolescentes y de mil/min/1.73 m2 para recién nacidos y niños menores de 13 años. Los ajustes de dosis sugeridos son los siguientes:

Ajustes de dosis en adultos y adolescentes:

Ajuste de dosis en lactantes y niños:

Forma de administración:

Vía de administración: Infusión intravenosa.

La dosis requerida de aciclovir (ZODYLEX 250 mg/10 mL) debe administrarse por infusión intravenosa lenta durante el período de una hora y debe asegurarse un aporte hídrico adecuado.

ZODYLEX 250 mg/10 mL Solución inyectable puede ser administrado usando una bomba de infusión a un caudal controlado.

Para las instrucciones de uso, preparación y manipulación véase las precauciones especiales de manipulación.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Se dispone de poca experiencia en cuanto a sobredosis, sin embargo, dosis únicas de aciclovir 80 mg/kg de peso corporal se administraron de forma inadvertida y sin efectos adversos. Se puede esperar que los efectos de la sobredosis sean similares a las reacciones adversas descritas. La hidratación adecuada es esencial para reducir el riesgo de formación de cristales en orina. El aciclovir puede ser eliminado de la circulación mediante hemodiálisis.

CONDICIÓN DE VENTA: Venta bajo receta médica.

Mantener fuera del alcance de los niños

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Importado y distribuido en Perú por:

Av. Producción Nacional N° 100 Urb. Industrial La Villa - Chorrillos - Lima Telfs.: 467-6117 / 467-6122/467-6253

TIEMPO DE VIGENCIA: 3 años.

No utilizar ZODYLEX 250 mg/10 mL, solución inyectable para infusión después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica.

ALMACENAMIENTO: Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. No refrigerar. No congelar.