INDICACIONES

Aceptado:

• Tratamiento del carcinoma de mama: El implante de goserelina 3,6 mg, está indicado para el tratamiento paliativo de carcinoma de mama avanzado en mujeres pre y perimenopáusicas. El implante de 10,8 mg no debe ser usado para esta indicación porque no ha sido demostrado la supresión del estradiol sérico en forma confiable.

• Tratamiento del carcinoma de próstata: La goserelina está indicada para el tratamiento paliativo de carcinoma de próstata. La goserelina está indicada para su uso en combinación con radioterapia yflutamida para el tratamiento de carcinoma prostático localizado. Etapa T2b-T4 (Etapa B2-C).

• Adelgazamiento endometrial: Está indicado el implante de ZOLADEX® de 3,6 mg, en el adelgazamiento endometrial antes de la ablación endometrial.

• Tratamiento de la endometriosis: Está indicado el implante de ZOLADEX® de 3,6 mg para el manejo de la endometriosis, incluyendo el tratamiento del dolor pélvico y la disminución en el tamaño y el número de lesiones. El implante de ZOLADEX® de 10,8 mg no debe ser usado para esta indicación porque no ha sido demostrado la supresión del estradiol sérico en forma confiable.

FARMACOCINÉTICA

Características fisicoquímicas:

• Descripción física: Acetato de goserelina, dispersado en una matriz de copolímeros de ácido D, L-láctico y ácido glicólico, está disponible en un cilindro estéril de color blanco a crema, biodegradable y biocompatible.

• Implante de 3,6 mg: Contiene de 13,3 a 14,3 mg de copolímero por dosis con menos de 2,5% de ácido acético y por encima de 12% de sustancias relacionadas a la goserelina.

• Implante de 10,8 mg: Contiene de 12,82 a 14,76 mg de copolímero por dosis con menos de 2 % de ácido acético y por encima de 10% de sustancias relacionadas a la goserelina.

• Peso molecular: Goserelina: 1296,44, acetato de goserelina: 1328, pKa: Goserelina: 6,2

Mecanismo de acción: La goserelina (ZOLADEX®) es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRHa). Como naturalmente ocurre la hormona liberadora de hormona luteínica (LHRH) que es producida por el hipotálamo, la administración inicial o intermitente de goserelina estimula la liberación de gonadotropinas, hormona luteínica (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH), de la glándula hipófisis anterior. A largo plazo, el uso sostenido de goserelina está asociado con una primera fase de aumento de los niveles de LH y FSH, seguido por su supresión.

• Carcinoma prostático: En mujeres, la liberación de LH y FSH da como resultado un incremento transitorio de las concentraciones de testosterona. Sin embargo, la administración diaria continua de goserelina en el tratamiento de carcinoma prostático suprime la secreción de LH y FSH, con el consiguiente descenso de las concentraciones de testosterona y una castración farmacológica dentro de las 2 a 4 semanas siguientes a la administración inicial.

• Endometriosis; carcinoma de mama; adelgazamiento endometrial: En mujeres, la liberación de LH y FSH dará como resultado un incremento transitorio en las concentraciones de estradiol. Sin embargo, la administración diaria continua de goserelina suprime la secreción de LH y FSH, con una resultante reducción en el tamaño y función de los ovarios, reducción en el tamaño del útero y las glándulas mamarias, y regresión de los tumores sensibles a hormonas sexuales. Las concentraciones de estradiol y progesterona son suprimidas a niveles posmenopáusicos dentro de las semanas 2 a 4 que siguen a la administración inicial. En consecuencia, de la supresión de la función ovárica; ambos tejidos endometriales, normal y ectópico llegan a ser inactivos y atróficos. Como resultado, la amenorrea usualmente ocurre dentro de las semanas 4 a 8 de iniciado el tratamiento.

Absorción: Es más lenta en los primeros 8 días después de la inyección del implante de 3,6 mg que durante el resto del periodo de 28 días de dosis.

Distribución: Administración subcutánea de 250 mcg en solución acuosa de goserelina, el aparente volumen de distribución fue 44,1 y 20,3 L para hombres y mujeres, respectivamente.

Unión a proteínas: Bajo (aproximadamente 27%).

Biotransformación: Vía hidrólisis de los aminoácidos C-terminal.

Vida media:

• Administración subcutánea de 250 mcg de una solución acuosa de goserelina.

• Hombres con función renal normal (clearance de creatinina >70 mL por minuto): 4,2 horas.

• Hombres con función renal deteriorada (clearance de creatinina <20 mL por minuto): 12,1 horas.

• Mujeres: 2,3 horas.

Aunque la vida media está incrementada en pacientes con función renal deteriorada, no se requiere ajuste de la dosis.

Inicio de acción: Incrementos transitorios de las concentraciones de testosterona y estradiol ocurren dentro de la primera semana de tratamiento. Una disminución de testosterona a niveles de castración y de estradiol a nivel posmenopáusico ocurre dentro de las semanas 2 a 4.

Tiempo de concentración pico:

• Implante de 3,6 mg:

– Hombres: 12 a 15 días.

– Mujeres: 8 a 22 días.

• Implante de 10,8 mg:

– Hombres: 2 horas.

Concentración pico en plasma:

• Implante de 3,6 mg:

– Hombres: 2,84 ± 1,81 nanogramos por mL.

– Mujeres: 1,46 ± 0,82 nanogramos por mL.

• Implante de 10,8 mg:

– Hombres: 8 nanogramos por mL.

Tiempo de acción: La supresión de las concentraciones de testosterona a niveles de castración y supresión de las concentraciones de estradiol a niveles posmenopáusicos persisten durante todo el tratamiento.

Eliminación: Posterior a la administración subcutánea de la solución acuosa

• Hepática: <10%.

• Renal: >90% (20 % sin cambio).

CONTRAINDICACIONES

Las contraindicaciones incluidas han sido seleccionadas en base a su potencial significancia clínica (» == mayor significancia clínica):

El riesgo-beneficio debe ser considerado cuando los siguientes problemas médicos existen: Sensibilidad a la gonadorelina (hormona liberadora de gonadotropina sintética) o los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina tales como, goserelina, histrelina, leuprolide y nafarelina.

Para adelgazamiento endometrial o tratamiento de endometriosis:

• Historia familiar de o historia de condiciones que causen disminución en la densidad ósea, o historia familiar de osteoporosis (disminución de la densidad mineral ósea inducida por hipoestrogenismo puede ocurrir en mujeres tratadas con goserelina y puede ser irreversible; factores de riesgo importantes incluyen abuso de alcohol crónico y/o abuso de tabaco, historia familiar de osteoporosis severa, uso crónico de medicamentos, tales como anticonvulsivantes o corticoesteroides, que disminuyen la densidad mineral ósea; la goserelina debería ser usada con precaución en estos pacientes).

• Hemorragia uterina, anormal, no diagnosticada: El uso de goserelina puede demorar el diagnóstico.

• Para el tratamiento de carcinoma prostático:

– Obstrucción del tracto urinario o historia de obstrucción del tracto urinario: Si existe obstrucción urinaria ésta debe ser tratada antes de empezar el tratamiento con goserelina; para pacientes con historia de obstrucción del tracto urinario, hay una incidencia incrementada de la exacerbación de la enfermedad durante el tratamiento inicial de goserelina por el incremento inicial en las concentraciones séricas de testosterona; monitoreo cuidadoso es recomendado durante el primer mes de tratamiento y la cateterización puede ser necesaria si ocurriera obstrucción.

– Metástasis vertebral: Riesgo de compresión del cordón espinal y problemas neurológicos, incluyendo parálisis, como resultado de la exacerbación de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamiento con goserelina; monitoreo cuidadoso es recomendado mediante el primer mes del tratamiento.

Monitoreo de pacientes: Lo siguiente puede ser especialmente importante en pacientes monitorizados (otras pruebas pueden estar justificadas en algunos pacientes, dependiendo de la condición » == mayor significancia clínica):

• Evaluación de la densidad ósea: Es recomendado como necesario monitorizar la respuesta en los pacientes durante el uso de goserelina a largo plazo, incluyendo el tratamiento de endometriosis por más de seis meses.

• Para adelgazamiento endometrial o tratamiento de endometriosis:

– Prueba de embarazo: Recomendado para mujeres en edad reproductiva si el tratamiento no es empezado durante la menstruación, si existe ciclo menstrual irregular o si la dosis horaria es demorada.

• Para el tratamiento del carcinoma prostático:

– Fosfatasa ácida sérica o de plasma prostático, o concentraciones de antígeno específico de próstata (PSA) sérico y concentraciones de testosterona sérica: Se recomienda a intervalos periódicos monitorizar la respuesta en pacientes con carcinoma prostático.

– Escaneo óseo: Es recomendado como necesario monitorizar la respuesta en los pacientes con riesgo de metástasis vertebral.

– Estudio de imágenes: Pielograma intravenoso, tomografía computarizada (TAC), y/o ultrasonografía debe ser usada para diagnosticar o evaluar la uropatía obstructiva en pacientes con riesgo de uropatía obstructiva.

EFECTOS ADVERSOS

Nota: Muchos de los efectos adversos de la goserelina están relacionados al hipoestrogenismo en mujeres e hipotestosteronismo en hombres.

La reversibilidad del hipogonadismo clínico producido por la goserelina no ha sido establecida para el uso a largo plazo.

Hay un riesgo de pérdida incrementada de densidad trabecular ósea vertebral durante el tratamiento para endometriosis o cáncer de mama; algo de esta pérdida puede ser irreversible. Sin embargo, la pérdida usualmente es pequeña cuando el tratamiento está limitado a seis meses para la endometriosis, excepto en pacientes con factores de riesgo existentes (p. ej., historia de osteoporosis). Disminución de la densidad ósea también ha sido reportada en hombres quienes han tenido una orquiectomía o en aquellos que han sido tratados con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa).

Los efectos adversos siguientes han sido seleccionados en base a su potencial significancia clínica:

Estos indican necesidad de atención médica:

• Incidencia menos frecuente: >5%

– En mujeres y hombres: Arritmias cardiacas o palpitaciones (latidos rápidos o irregulares).

• Incidencia rara: >5%

– En mujeres y hombres: Anafilaxia (cambios en el color de la piel del rostro; respiración rápida o irregular; inflamación de los párpados o alrededor de los ojos, falta de aire, dificultad para respirar, tiraje o hundimiento del pecho; y/o jadeo; rash cutáneo, urticaria y/o prurito; disminución severa repentina en la presión sanguínea y colapso); dolor continuo óseo muscular o de las articulaciones, parestesias (adormecimiento de las manos o de los pies); síncope (lipotimia).

– Sólo en mujeres: Efectos androgénicos (voz grave, incremento del crecimiento del pelo); cambios de la personalidad o la conducta (ansiedad, depresión mental, cambio de ánimo; nerviosismo).

– Sólo en hombres: Angina o infarto de miocardio (dolor en el pecho); embolismo pulmonar (respiración rápida y corta); tromboflebitis (dolor en la ingle o las piernas, especialmente las pantorrillas).

Estos indican necesidad de atención médica sólo si continúan o son molestos:

• Incidencia más frecuente: >50%

– En mujeres y hombres: Sofocos (sudor repentino y sensación de calor).

– Sólo en mujeres: Amenorrea (suspensión de los periodos menstruales); o manchas (hemorragia vaginal irregular leve).

• Incidencia menos frecuente: 5% a 13%

– En mujeres y hombres: Visión borrosa; disminución de la libido (disminución del interés sexual); mareo; edema (hinchazón de pies o de piernas); dolor de cabeza; reacción del sitio de inyección (quemazón, prurito, enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección); náuseas o vómitos; hinchazón o disminución de la sensibilidad de las mamas; problemas para dormir; incremento de peso.

– Sólo en mujeres: Exacerbación de la enfermedad endometrial, transitorio (dolor pélvico); vaginitis (quemazón, sequedad o prurito de vagina).

Nota: Una exacerbación de la enfermedad endometrial, con un incremento transitorio en los síntomas (dolor pélvico, dismenorrea, dispareunia, sensibilidad pélvica, induración), puede ocurrir prontamente después del inicio del tratamiento para endometriosis como un resultado del incremento temporal en el estradiol sérico.

– Sólo en hombres: Constipación; disminución del tamaño de los testículos; impotencia (inhabilidad para tener o mantener una erección); exacerbación del carcinoma prostático, transitorio (dolor óseo).

Nota: Una exacerbación del carcinoma prostático con un incremento transitorio o algunas veces severo en el dolor óseo o tumor, puede ocurrir prontamente después de la iniciación de la terapia para el carcinoma prostático, usualmente está asociado con el incremento en la testosterona sérica y usualmente disminuye con el tratamiento continuo de goserelina. Los analgésicos pueden ser requeridos en este momento. Otros signos y síntomas de cáncer de próstata, incluyendo dificultad para orinar y compresión vertebral, también pueden empeorar transitoriamente.

Además, empeoramiento de los signos y síntomas neurológicos en pacientes con metástasis vertebral pueden dar como resultado debilidad temporal y parestesias de las extremidades inferiores; parálisis, con o sin complicaciones fatales es posible.

ALTERACIONES EN LOS VALORES DE LABORATORIO

Los efectos adversos siguientes han sido seleccionados en base a su potencial significancia clínica (»== mayor significancia clínica):

Con resultados de pruebas diagnósticas:

• Pruebas de función gonadotrópica de la hipófisis y pruebas de función gonadal: Dosis terapéuticas de goserelina suprimen el sistema regulatorio de hormona gonadal de la hipófisis; los valores base regularmente son restaurados dentro de las 8 a 12 semanas después de que el tratamiento es suspendido.

Con valores de pruebas fisiológicas y de laboratorio:

• Fosfatasa ácida: Los valores pueden incrementarse tempranamente en el tratamiento del carcinoma prostático pero usualmente disminuye a o cerca de la línea de base por la cuarta semana; puede disminuir por debajo de los niveles de la línea de base si valores elevados estuvieran presentes antes del tratamiento.

• Alanina aminotransferasa (ALT [TGP]) y aspartato aminotransferasa (AST [TGO]): Valores séricos incrementados han sido reportados en mujeres.

• Densidad mineral ósea: La densidad mineral ósea usualmente disminuye más sustancialmente en mujeres que en hombres, con pérdidas que son mayores en mujeres con factores de riesgo de osteoporosis; puede ser irreversible.

• Calcio sérico: Las concentraciones pueden ser incrementadas, usualmente en pacientes con metástasis ósea.

• Estradiol sérico: Las concentraciones pueden incrementarse tempranamente en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama, llegan a ser suprimidas dentro de las tres semanas del tratamiento y permanecen suprimidas durante todo el tratamiento.

• Lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) , colesterol total y triglicéridos: Las concentraciones pueden ser incrementadas.

• Testosterona sérica: Las concentraciones usualmente son incrementadas en hombres durante la primera semana de tratamiento, llegan a ser suprimidas dentro de las tres semanas de tratamiento y permanecen suprimidas durante todo el tratamiento.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Pacientes con sensibilidad a la goderelina (hormona liberadora de gonadotropina sintética [GnRH]), LHRH, o análogos de la LHRH, tales como buserelina, histrelina, leuprolide y nafarelina, también pueden ser sensibles a la goserelina.

Carcinogenicidad: Amplia experiencia con GnRHa, incluyendo goserelina en humanos, no ha mostrado evidencia de tumores de hipófisis en humanos.

Un estudio de 1 año en ratas macho a quienes se les dio diariamente dosis subcutáneas de 80 y 150 mcg por kg de peso corporal (mcg/kg) y en ratas hembra a quienes se les dio diariamente dosis subcutáneas de 50 y 100 mcg por kg de peso corporal (mcg/kg) (3 a 9 veces la dosis humana recomendada sobre un mg por metro cuadrado de superficie corporal mg/m2) cada 4 semanas se halló una incidencia incrementada de adenomas de hipófisis. Dosis similares se les dio a ratas macho por más de 72 semanas y a ratas hembra por más de 101 semanas también produjo un incremento de la incidencia de adenomas hipofisiarios. La importancia de estos datos para los humanos no se ha establecido; datos en animales sugieren que los efectos sobre la hipófisis son una respuesta especie-específicos.

Un estudio de 2 años en ratones a quienes se les dio diariamente dosis subcutáneas de 2400 mcg/kg (aproximadamente 70 veces la recomendada en humanos sobre una base de mg/m2) cada 3 semanas se halló una incidencia incrementada de sarcoma histiocítico de fémur y columna vertebral.

Mutagenicidad: Pruebas de mutagenicidad usando sistemas bacterianos y mamíferos para detectar mutaciones y efectos citogénicos fueron negativas.

Embarazo y reproducción:

• Fertilidad: La supresión de las concentraciones de estrógeno y testosterona da como resultado deterioro de la fertilidad en hombres y mujeres y es coherente con la acción de goserelina esperada de supresión gonadal. La menstruación debe reanudarse dentro de las 8 semanas después del retiro del tratamiento. De 500 pacientes tratados por endometriosis por 6 meses y seguidos por 1 año, 100 pacientes (20%) llegaron a estar embarazadas. De 177 pacientes que pensaron que eran infértiles, 53 pacientes concibieron.

Estudios en ratas macho se halló que la goserelina produjo cambios consistentes con la supresión gonadal como resultado de su acción endocrina, incluyendo disminución en el peso y cambios histológicos atróficos en los testículos, epidídimo, vesícula seminal y glándula prostática con supresión completa de la espermatogénesis. En ratas hembra, la supresión de la función ovárica dio como resultado disminución en la talla y el peso de los ovarios y de los órganos sexuales secundarios. También, el desarrollo folicular fue suspendido en el estado antral y el cuerpo lúteo fue reducido en tamaño y número. A excepción de los testículos, casi completa inversión histológica de estos cambios se produjo varias semanas después del final de la administración. En perros hembras y machos, lasupresión de la fertilidad fue invertida totalmente cuando se concluyó el tratamiento después de la administración continuada de goserelina a 20 y 40 veces la dosis diaria recomendada en humanos (sobre una base de mg/ m2) por 1 año.

• Embarazo: La goserelina no está recomendada para su uso en el embarazo. La goserelina puede causar serios efectos adversos en el feto. La preexistencia de un embarazo debería desestimar su uso. Cuando se usa cada 28 días, la goserelina usualmente inhibe la ovulación y suspende la menstruación. Sin embargo, la contracepción no puede ser asegurada. Un método anticonceptivo no hormonal debe ser usado por toda mujer premenopáusica durante y por 12 semanas seguidas del tratamiento de goserelina.

La goserelina cruza la placenta de ratas y conejos obedeciendo dosis subcutáneas de 50 y 1000 mcg/kg, respectivamente. Incrementos en pérdidas de embarazo y embriotoxicidad relacionada a la dosis y fetotoxicidad fueron vistas en ratas y conejos a dosis equivalentes a una décima y dos veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, respectivamente, sobre una base de mg/ m2. Una disminución en la supervivencia del feto y cachorro también fue vista en un estudio de reproducción en ratas.

FDA: Categoría D (para el tratamiento de carcinoma avanzado de mama).

FDA: Categoría X (para el tratamiento de endometriosis o adelgazamiento endometrial).

Lactancia materna: La goserelina es distribuida dentro de la leche de ratas lactantes. No se conoce si la goserelina se distribuye dentro de la leche materna humana. Sin embargo, la goserelina no se recomienda para el uso en madres lactantes.

Pediatría: Estudios apropiados en relación a los efectos de la goserelina con respecto a la edad no han sido desarrollados en pacientes pediátricos hasta los 18 años de edad. La seguridad y la eficacia no han sido establecidas.

Geriatría: Estudios apropiados en relación a los efectos de la goserelina con respecto a la edad no han sido desarrollados en la población geriátrica. Sin embargo, ensayos clínicos fueron conducidos principalmente en pacientes ancianos y no se preveen problemas específicos en geriatría que pudieran limitar el uso de este medicamento en los ancianos.

DOSIFICACIÓN PARENTERAL

Nota: La forma de dosis disponible contiene acetato de goserelina, pero la dosis y la fuerza están expresados en términos de la base.

Implante de acetato de goserelina:

• Dosis usual en adultos:

– Carcinoma de mama: Subcutáneo (dentro de la pared abdominal anterior), 3,6 mg (base) cada 28 días.

– Carcinoma de próstata: Avanzado: Subcutáneo (dentro de la pared abdominal anterior), 3,6 mg (base) cada 28 días o 10,8 mg cada 12 semanas.

– Etapa B2-C: Subcutáneo (dentro de la pared abdominal anterior), 10,8 mg (base) cada 12 semanas dado en combinación con radioterapia y flutamida.

El tratamiento debe empezar 8 semanas antes de iniciar la radioterapia y debe continuar durante el tratamiento de radiación. Un régimen del tratamiento usando un implante de goserelina de 3,6 mg, seguido en 28 días por un implante de goserelina de 10,8 mg, debe ser administrado.

Alternativamente, un implante de goserelina de 3,6 mg debe ser inyectado cada 28 días por 2 dosis precediendo a la radioterapia y un implante de goserelina de 3,6 mg, debe ser inyectada cada 28 días por 2 dosis durante la radioterapia.

– Adelgazamiento endometrial: Subcutáneo (dentro de la pared abdominal anterior), 3,6 mg (base) cada 28 días por una o dos dosis. Si sólo una dosis es administrada, la ablación endometrial debe ser desarrollada a las cuatro semanas. Si dos dosis son administradas, la ablación endometrial debe ser desarrollada dentro de las 2 a 4 semanas después de la administración de la segunda dosis.

– Endometriosis: Subcutáneo (dentro de la pared abdominal anterior), 3,6 mg (base) cada 28 días por seis meses.

Nota: La seguridad de goserelina cuando es usada para esta indicación para el retratamiento o periodos mayores de seis meses no ha sido establecida.

Dosis pediátrica usual:

• Carcinoma de mama o carcinoma de próstata o adelgazamiento endometrial:

– Niños hasta los 18 años de edad: La seguridad y la eficacia no han sido establecidas.

– Endometriosis: Niños hasta los 18 años de edad: La seguridad y la eficacia no han sido establecidas.

PRESENTACIÓN

ZOLADEX® se presenta en forma de un implante cilíndrico estéril, de color blanco a crema, en el cual el acetato de goserelina (equivalente a 3,6 mg de goserelina) está disperso en una matriz biodegradable de copolímero de láctido y glicólido. Se suministra en una jeringa aplicadora monodosis SafeSystem con una funda protectora, envasada con un desecante en una bolsa cerrada.

ALMACENAMIENTO

No se conserve a una temperatura superior a 25 °C.

Proteger de la luz y la humedad.

Astrazeneca UK Limited, Reino Unido

ZOLADEX® 3,6 MG es una
marca registrada del grupo AstraZeneca