FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Letrozol 2.5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ZOLSTRO® está indicado en el tratamiento de:

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano invasivo con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.

• Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama invasivo hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.

• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas.

• Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado endocrino postmenopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Farmacocinética:

Absorción: Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99.9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción (tmax mediana: 1 hora en ayunas versus 2 horas con la comida; y Cmax media: 129 ± 20,3 nmol/L en ayunas versus 98.7 ± 18.6 nmol/L con la comida), pero no altera la magnitud de la absorción (AUC). Este efecto menor en la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y por lo tanto Letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución: Letrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 60% aproximadamente, principalmente a albúmina (55%). La concentración de Letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Después de la administración de 2.5 mg de Letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82% de la radioactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida y extensamente hacia los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 1.87 ± 0.47 L/Kg.

Metabolismo o Biotransformación: El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la vía de eliminación principal de Letrozol (CLm = 2,1 L/h) pero es relativamente lento cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L/h). Se observó que las isoenzimas del citocromo P450, 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir Letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan sólo un papel menor en la eliminación global de Letrozol. Durante las 2 semanas siguientes a la administración de 2.5 mg de Letrozol marcado con 14C a voluntarias postmenopáusicas sanas, se recuperó en orina un 88.2 ± 7.6% de la radioactividad y en heces un 3.8 ± 0.9%. Por lo menos un 75% de la radioactividad recuperada en la orina en 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuía al glucurónido del metabolito carbinol, un 9% aproximadamente a dos metabolitos no identificados y un 6% a Letrozol inalterado.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de unos 2 a 4 días. Tras la administración diaria de 2.5 mg se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentraciones tras una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces mayores que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones tras una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de Letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Teniendo en cuenta que se mantienen niveles en estado estacionario con el tiempo, puede concluirse que no se produce acumulación continua de Letrozol.

Linealidad/No linealidad: La farmacocinética de Letrozol fue proporcional a la dosis después de administración de dosis únicas orales de hasta 10 mg (rango de dosis: 0.01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1.0 mg (rango de dosis: 0.1 a 5 mg). Después de una dosis única oral de 30 mg, hubo un ligero aumento proporcional a la dosis en el valor del AUC. Es probable que la sobre-proporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Se alcanzaron niveles estables después de 1 a 2 meses con todos los regímenes de dosificación analizados (0.1-5.0 mg diarios).

Farmacodinamia: En la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte los andrógenos -principalmente androstenediona y testosterona- en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede conseguirse, por lo tanto, mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción de la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.

En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de Letrozol suprimen la estrona y estradiol séricos en un 75%, 78% y 78% de los niveles basales, respectivamente. La supresión máxima se alcanzó en 48-78 horas.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de entre 0.1 a 5 mg de Letrozol. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de Letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstenediona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0.1 a 5 mg de Letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la función tiroidea evaluada por la captación de TSH, T4 y T3 no se vieron afectados por Letrozol.

CONTRAINDICACIONES:

ZOLSTRO® está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Estado endocrino premenopáusico.

• Embarazo.

• Lactancia.

• Insuficiencia renal o hepática.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La experiencia en humanos en la que han aparecido casos aislados de defectos al nacer (fusión labial, ambigüedad genital), sugiere que Letrozol puede causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

Letrozol está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si Letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Letrozol está contraindicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La frecuencia de reacciones adversas para Letrozol se basa principalmente en datos recogidos a partir de ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con Letrozol en la indicación metastásica y aproximadamente un 80% de las pacientes en la indicación adyuvante, así como en la indicación adyuvante de continuación presentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas aparecieron durante las primeras semanas del tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Otras reacciones adversas importantes que pueden aparecer con Letrozol son: eventos óseos como osteoporosis y/o fracturas óseas y eventos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia de estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Listado tabular de reacciones adversas: La frecuencia de reacciones adversas para Letrozol se basa principalmente en datos recogidos de los ensayos clínicos.

En los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de Letrozol se registraron las reacciones adversas que se listan a continuación en la Tabla 1:

Tabla 1. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, primero las más frecuentes, utilizando la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Reacciones adversas notificadas sólo en la indicación metastásica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mujeres en estado perimenopáusico o en edad fértil: Sólo deben utilizar Letrozol mujeres con un estado postmenopáusico claramente establecido. Puesto que existen informes de mujeres que recuperan la función ovárica durante el tratamiento con Letrozol a pesar de tener un estado postmenopáusico claro al inicio del tratamiento, el médico debe comentar la necesidad de una anticoncepción adecuada en caso necesario.

Fertilidad: La acción farmacológica de Letrozol es reducir la producción de estrógenos por inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos supone aumentos en los niveles de gonadotropina (LH, FSH). Los niveles aumentados de FSH a su vez estimulan el crecimiento folicular y pueden inducir la ovulación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de Letrozol está parcialmente mediado vía CYP2A6 y CYP3A4. Cimetidina, un inhibidor débil e inespecífico de las enzimas CYP450, no afectó las concentraciones plasmáticas de Letrozol. Se desconoce el efecto de los inhibidores potentes de CYP450.

No existe experiencia clínica hasta la fecha sobre el uso de Letrozol en combinación con estrógenos u otros agentes anticancerosos, aparte de tamoxifeno. El tamoxifeno, otros antiestrógenos o terapias que contienen estrógeno, pueden disminuir la acción farmacológica de letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno con Letrozol disminuye considerablemente las concentraciones plasmáticas de Letrozol. Debe evitarse la administración concomitante de Letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o con estrógenos.

In vitro, Letrozol inhibe los isoenzimas 2A6 del citrocromo P450 y, moderadamente, 2C19, pero se desconoce la relevancia clínica. Por tanto, se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante Letrozol con medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de estas isoenzimas y cuyo índice terapéutico sea estrecho (p. ej. fenitoína, clopidrogel).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se desconocen.

PRECAUCIONES GENERALES:

Estado menopáusico: En las pacientes en las que no esté claro el estado menopáusico, se deben evaluar los niveles de hormona luteneizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Letrozol. Sólo deben recibir tratamiento con Letrozol mujeres en estado endocrino postmenopáusico.

Insuficiencia renal: Letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 mL/min. Se debe considerar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo para estos pacientes antes de la administración de Letrozol.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la semivida terminal fueron aproximadamente el doble de la observada en voluntarios sanos. Estos pacientes se deben mantener bajo una estrecha supervisión.

Efectos óseos: Letrozol es un potente agente que disminuye los estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un riesgo aumentado de osteoporosis se deben someter a una evaluación formal de la densidad mineral ósea antes de iniciar el tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación, y ser controladas durante y después del tratamiento con Letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis se debe iniciar cuando sea apropiado y controlarse cuidadosamente. En el tratamiento adyuvante también se puede considerar una pauta de tratamiento secuencial (Letrozol 2 años seguido por tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad de la paciente.

Otras advertencias: Se debe evitar la administración concomitante de Letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o tratamientos que contienen estrógenos puesto que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica de Letrozol.

Letrozol en combinación con palbociclib puede causar riesgos, como recuentos bajos de glóbulos blancos, infecciones y coágulos de sangre en las arterias de los pulmones (embolia pulmonar). Los más comunes incluyen niveles bajos de glóbulos blancos que combaten las infecciones llamados neutrófilos (neutropenia), niveles bajos de glóbulos blancos (leucopenia), recuentos bajos de glóbulos rojos (anemia) e infecciones del tracto respiratorio superior.

Letrozol puede causar fatiga e infecciones en vías respiratorias altas.

Uso en deportistas: Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene Letrozol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Letrozol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Puesto que se han observado fatiga y mareo con el uso de Letrozol y se ha notificado somnolencia de forma poco frecuente, se recomienda precaución al conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Pacientes adultos y de edad avanzada: La dosis recomendada de Letrozol es de 2.5 mg una vez al día. No se precisa ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Letrozol debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

En el tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación, el tratamiento con Letrozol debe continuar durante 5 años o hasta recaída del tumor, lo que ocurra antes.

En el tratamiento adyuvante también se puede considerar una pauta de tratamiento secuencial (Letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).

Población pediátrica: No se recomienda el uso de Letrozol en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Letrozol en niños y adolescentes hasta 17 años de edad. Se dispone de datos limitados y no se puede hacer una recomendación posológica.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis de Letrozol en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina ≥10 mL/min. No se dispone de suficientes datos sobre casos de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 10 mL/min.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis de Letrozol en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B). No se dispone de suficientes datos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) necesitan una estrecha vigilancia.

Forma de administración: Letrozol se debe tomar por vía oral y se puede tomar con o sin comida.

Si la paciente olvida una dosis, debe tomarla tan pronto como se acuerde. Sin embargo, si es casi el momento de tomar la dosis siguiente (dentro de las 2 o 3 horas siguientes), se debe saltar la dosis olvidada, y la paciente debe retomar su régimen de dosificación regular. No se debe dar una dosis doble porque con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2.5 mg, se observó una sobre-proporcionalidad con la exposición sistémica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han notificado casos aislados de sobredosis con Letrozol.

No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 15 o 30 tabletas en envase burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en México por:

Farmabiot, S.A. de C.V.

Calle 2, Lote 11, Mz VI,

Col. Parque Industrial Toluca 2000,

C.P. 50200, Toluca, México.

Para:

Intas Pharmaceuticals Ltd.

Plot No. 457-458, Village Matoda,

Bavla Road, Dist. Ahmedabad, India.

Distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

Col. Aragón La Villa, C.P. 07000,

Alcaldía Gustavo A. Madero,

Ciudad de México, México.

Representante Legal:

Accord Farma, S.A. de C.V.

Jaime Balmes No. 11, Torre D, Int. 300,

Col. Los Morales, C.P. 11510,

Alcaldía Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 429M2008, SSA IV